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Retina

Macula humana normal. (a)


Ilustración esquemática en sección
transversal del segmento externo
macular y, en particular, las células
del epitelio pigmentario de la retina
((1) núcleo, (2) mitocondrias, (3)
ribosomas, (4) lisosomas, (5) Golgi
aparato, (6) melanosomas, (7)
gránulos de lipofuscina, (8) zonula
occludens, (9) fotorreceptor (cono),
(10) segmento externo de conos, (11)
fagocitosis de discos
fotoreceptoriales, (12) fagosoma, (13
) Membrana de Bruch, y (14)
choriocapillaris). (b) Angiografía con
fluoresceína de la mácula con su
zona avascular foveal (extraída y
modificada de [ 4 ]).
Epidemiología de DMAE

 Más frecuente en personas > 65 años.


 Enfermedad que produce ceguera progresiva, no tiene cura.
 Disminuye la capacidad visual del individuo (leer, reconocer caras y
conducir)
 Población afectada: 11 millones de casos en EE UU
 Prevalencia: 170 millones de casos  causa principal de
discapacidad visual en el mundo industrializado y la 3º causa
mundial.
1. Sources for Macular Degeneration: Facts & Figures [http://www.brightfocus. org/sources-macular-degeneration-facts-figures]. Accessed 28 Oct 2015.
2. Wong WL, Su X, Li X, Cheung CMG, Klein R, Cheng CY, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and
2040: a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014;2:e106–16.
3. Pascolini D, Mariotti SP. Global estimates of visual impairment: 2010. Br J Ophthalmol. 2012;96:614–8.
Prevalencia de DMRE temprana ( personas > 65 años)

 El envejecimiento es la principal causa de DMAE  se prevee 22


millones de DMAE en el 2050 en EE UU.
 Alta prevalencia  costo de atención médica directa de DMAE:
4.6 mil millones,
 Esperanza de vida aumentada y mayor envejecimiento 
aumenta DMAE

Cost of Vision Problems — Medical Costs by Disorder [http://costofvision. preventblindness.org/costs/direct-costs/medical-costs-by-disorder]. Accessed 9 Nov 2015.
Prevalencia de DMRE temprana ( personas > 65 años)

 Es una enfermedad neurodegenerativa que afecta principalmente


a la región macular (central) de la retina
 Se clasifica en estadios iniciales, intermedios o avanzados según la
gravedad de los síntomas, incluido el número y el tamaño de las
drusas acompañadas de cambios hiper o hipopigmentarios y la
presencia o ausencia de neovascularización coroidea.

Sources for Macular Degeneration: Facts & Figures [http://www.brightfocus. org/sources-macular-degeneration-facts-figures]. Accessed 28 Oct 2015.
Wong WL, Su X, Li X, Cheung CMG, Klein R, Cheng CY, et al. Global prevalence of age-related macular degeneration and disease burden projection for 2020 and 2040:
a systematic review and meta-analysis. Lancet Glob Health. 2014;2:e106–16.
Pascolini D, Mariotti SP. Global estimates of visual impairment: 2010. Br J Ophthalmol. 2012;96:614–8.
Fisiopatología
 Aun no se comprende completamente
 Tiene interacción multifactorial compleja: metabólicos, funcionales, genéticos y
ambientales.
 Con el envejecimiento, los cuerpos residuales intracelulares que contienen lipofuscina
se acumulan en EPR.
 Falta o disminución de eliminación de residuos celulares –> disfución del EPR,
alteraciones de la membrana de Bruch (MB) lo que conduce a una acumulación de
drusas entre las dos capas.
 La aparición de drusas se puede encontrar como un engrosamiento de las capas de
colágeno de la MB degeneracion de elastina y colageno en la MB  calcificación.
 Adelgazamiento de la coriocapilar lo que contribuye eliminación del material
extracelular  formacion de drusas.

Ferris FL, Davis MD, Clemons TE, et al; Age-Related Eye Disease Study (AREDS) Research Group. A simplified severity scale for age-related macular degeneration: AREDS
Report No. 18. Arch Ophthalmol. 2005; 123(11):1570–1574.
Kijlstra A, Berendschot TT. Age-related macular degeneration: a comple- mentopathy? Ophthalmic Res. 2015;54(2):64–73.
Okubo A, Rosa RH Jr, Bunce CV, et al. The relationships of age changes in retinal pigment epithelium and Bruch’s membrane. Invest Ophthalmol Vis Sci. 1999;40(2):443–449.
Fisiopatología
 Estudios en gemelos han demostrado que la historia familiar  FR de DMAE 
formación de drusas cascada inflamatoria que tiene papel importante en la progresión
de DMAE.
 Polimorfismo en los genes que codifican FC que tienen un papel importante en el SC 
pueden afectar el riesgo de DMAE  aumentando el riesgo o protegiendo contra el
desarrollo de DMAE.

 CFH (factor complemento H) suprime la ruta del complemento; por lo tanto, en presencia
de una actividad de CFH anormal, la cascada del complemento se activa con una
respuesta inflamatoria posterior a los tejidos subretinianos.
 Los componentes inflamatorios de la vía de la cascada se han identificado dentro de las
drusas, y además, los factores ambientales como el fumar pueden disminuir los niveles
de CFH, lo que puede explicar que los fumadores tengan un riesgo significativamente
mayor de desarrollar AMD en comparación con los no fumadores.
Fisiopatología

 La formación de drusas indica la disfunción del EPR y promueve la pérdida de RPE con
una progresión adicional que resulta en la muerte del fotorreceptor. Como se dijo,
anteriormente, la degeneración de RPE conduce a la disfunción de la membrana de
Bruch. El daño progresivo a la membrana de Bruch con la regulación positiva del factor
de crecimiento endotelial vascular (VEGF) promueve el crecimiento de vasos coroideos
anormales debajo del RPE y, posteriormente, debajo de la retina. Inicialmente, estos
vasos anormales se presentan con extravasaciones subretinianas que pueden sangrar. Por
lo tanto, el resultado visual de la DMAE húmeda en etapa terminal es la pérdida
permanente de la visión central.

2.Biesemeier A, Taubitz T, Julien S, Yoeruek E, Schraermeyer U. Cho- riocapillaris breakdown precedes retinal degeneration in age-related macular degeneration. Neurobiol
Aging. 2014;35(11):2562–2573.
3.Bressler NM, Silva JC, Bressler SB, Fine SL, Green WR. Clinico- pathologic correlation of drusen and retinal pigment epithelial abnor- malities in age-related macular
degeneration. Retina. 1994;14(2): 130–142.
El modelo de inflamación de la biogénesis de
las drusas

 Daño oxidativo
 Acúmulo de lipofuscina
 Inflamación crónica
 Activación vías del
complemento
 Proteínas de fase aguda
 Acúmulo de B amiloide

Hageman GS, Luthert PJ, Victor Chong NH, Johnson LV, Anderson DH,
Mullins RF. An integrated hypothesis that considers drusen as biomarkers of
immune-mediated processes at the RPE-Bruch’s membrane interface in
aging and age-related macular degeneration. Prog Retin Eye Res
2001;20:705–732.
Factores de riesgo
 Edad,

La edad es el predictor más fuerte de AMD. Aunque es poco frecuente en


personas menores de 50 años, el riesgo de adquirir AMD aumenta más de tres
veces en pacientes mayores de 75 años en comparación con pacientes de entre
65 y 74 años de edad. En los EE. UU., La DMAE se encuentra en el 30% de las
personas mayores de 85 años.

Chakravarthy U, Wong TY, Fletcher A, et al. Clinical risk factors for age-related macular degeneration: a
systematic review and meta- analysis. BMC Ophthalmol. 2010;10:31.
Factores de riesgo
 Historia familiar y genética – involucra en el aumento de la
susceptibilidad de desarrollar el DMAE y resistencia al Tto anti-VEGF
 > fr en caucásicos, en hispanos y lo sasiáticos, con tasa muy bajo en afroamericanos.
 > riesgo en personas con AF de DMAE; los hermanos de un individuo afectado  OR = 3
a 6 veces que los de la poblacion general.
 Hasta ahora se encontraron 34 loci geneticos que incluyen 52 variantes geneticos
involucrados a DMAE. Los genes juegan rol en el control de respuesta inmune,
inflamatorio y la homeostasis de la retina. Otros estan involucrados en el metabolismo de
colesterol de HDL. El polimorfismo de un solo nucleótido rs3775291 esta involucrado en
el recepto TLR3 y el inhibidor de la metaloproteinasa.
Fritsche LG, Igl W, Bailey JN, et al. A large genome-wide association study of age-related macular degeneration highlights contributions of rare and common variants. Nat Genet.
2016;48(2):134–143.
28.Klein ML, Schultz DW, Edwards A, et al. Age-related macular degen- eration. Clinical features in a large family and linkage to chromosome 1q. Arch Ophthalmol.
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29.Majewski J, Schultz DW, Weleber RG, et al. Age-related macular degeneration – a genome scan in extended families. Am J Hum Genet. 2003;73(3):540–550.
30.Hughes AE, Orr N, Esfandiary H, Diaz-Torres M, Goodship T, Chakravarthy U. A common CFH haplotype, with deletion of CFHR1 and CFHR3, is associated with lower risk of age
Factores de riesgo
 Estilo de vida, dieta y nutrición
 Fumar, principal FR modificable e influyente  evitar. Fumadores de mas de 40 años OR
=2 a 4 veces > que los fumadores de la misma edad.
 Estudio ALIENOR de Francia demostró: > PP > DMAE tardía. >PAS/PAD y anti-HTA
no se asoción con DMAE.
 Consumo de grasas saturadas, trasn, AG omega-6 > prevalencia de DMAE. Grasas
insaturadas  potencialemnte protectores.
 Exposición a la luz solar: evidencia contradictoria. Luz visible de alta aenrgía > DMAE.
 Mujeres > incidencia de DMAR que los varones
 Antioxidantes (C y E) carotenoides (luteína y zeaxantina) y el zinc, datos de los estudios
observacionales revelaron evidencia insuficiente para respaldar como FR.
Chong EW, Wong TY, Kreis AJ, Simpson JA, Guymer RH. Dietary anti- oxidants and primary prevention of age related macular degeneration: systematic review and meta-
analysis. BMJ. 2007;335(7623):755.
Moriarty-Craige SE, Adkison J, Lynn M, et al. Antioxidant supple- ments prevent oxidation of cysteine/cystine redox in patients with age-related macular degeneration. Am J
Ophthalmol. 2005;140(6): 1020–1026.
Factores de riesgo
 Aspirina
Existe evidencia inconsistente que vincula el uso de aspirina y DMAE. El Beaver
Dam Eye Study demostró que la incidencia de DMAE en etapa tardía en pacientes
que usaron aspirina al menos dos veces por semana durante 10 años fue mayor en
comparación con aquellos que no la usaron, mientras que un estudio diferente
informó que la aspirina confirió un efecto protector contra el desarrollo DMAE. Un
metanálisis de 10 estudios, incluidos> 171,000 pacientes, concluyó que el uso de
aspirina no era un factor de riesgo para la DMAE.

Klein BE, Howard KP, Gangnon RE, Dreyer JO, Lee KE, Klein R. Long-term use of aspirin and age-related macular
degeneration. JAMA. 2012;308(23):2469–2478.
Zhu W, Wu Y, Xu D, et al. Aspirin use and risk of age-related macular degeneration: a meta-analysis. PLoS One.
2013;8(3):e58821.
Otros factores de riesgo

Analisis longitudinales de dos grandes cohortes poblacionales sugieren un mayor riesgo de


desarrollar DMAE en etapa tardía, particularmente DMAE neovascular en personas
mayores que se someten a cirugía de cataratas.
Obesidad abdominal, especialmente entre los hombres; hiperlipidemia, hipermetropía; iris
de color claro; enfermedades cardiovasculares; estado hormonal; consumo de
alcohol; Estado de vitamina B y D y elevación de la proteína C reactiva, son factores de
riesgo moderados para DMAE.

Adams MK, Simpson JA, Aung KZ, et al. Abdominal obesity and age-related macular degeneration. Am J Epidemiol. 2011;173(11): 1246–1255.
Feskanich D, Cho E, Schaumberg DA, Colditz GA, Hankinson SE. Menopausal and reproductive factors and risk of age-related macular degeneration. Arch Ophthalmol. 2008;126(4):519–524
Gopinath B, Flood VM, Rochtchina E, Wang JJ, Mitchell P. Homo- cysteine, folate, vitamin B-12, and 10-y incidence of age-related macular degeneration. Am J Clin Nutr. 2013;98(1):129–
135.
waseem M Al-Zamil Sanaa A Yassin. Recent developments in age-related macular degeneration: a review. Clinical
Interventions in Aging 2017:12 1313–1330.
Genética
 Vía del complemento
 CFH – 1q31 ( HTRA1)
 10q26 (Tyr402His) aumenta 5
veces el riesgo
 LOC387715 (Ala69Ser) en 10q
aumenta 7 veces riesgo
 Cuando estos dos son homocigotos el
riesgo aumenta 50 veces
 Explican 75% de riesgo genético de
DMAE

Genetics in medicine | Volume 18 | Number 4 | April 2016


CFH, CFB, ARMS2
Clínica
Drusas

Lesiones amarillentas
Eedondeadas a nivel
del EPR
Retina pos ecuatorial
Características clínicas y diagnóstico
A

Figura 3. Drusas. Depósitos amarillos de


forma redondeada, algunas de tamaño
grande, rodeadas de otras de tamaño
pequeño. Figura 4. Drusas.
A) En el TCO las drusas se aprecian como solevantamientos
localizados de la banda del epitelio pigmentario (EPR). B) Drusa.
Corte histológico muestra acumulación de material amorfo bajo el
EP. Tinción de PAS.
Drusas
Ácidos grasos
Fosfolípidos
Material residual glico
conjugados
ApoE
Inmunoglobulinas
Factor X
Amiloide P
Vitreonectina, CFH
C5b9
Pseudodrusen reticular
 Depósitos drusenoides subretinales ( SDD)
 Pseudodrusen reticular
 Drusen reticular
 Colesterol, ApoE, vitronectina, colesterol,
CFH
 Asociado a formas avanzadas
Pseudodrusen reticular
Neovascularización coroidea Clasificación tomográfica de la neovascularización coroid
 Fluido sub retinal A B C A B C A B C

 Hemorragia sub retinal o sub EPR


 Elevación irregular del EPR
 Desprendimiento del EPR
 Edema macular cistoideo
 Lesión gris blanquecina sub
retinal
 Anillo de pigmento sub retinal
 Lípidos sub o intra retinales
Figura 1 – Columna izquierda: neovascularización tipo 1 (NVC1). A) se evidencia un desprendimiento del neuroepitelio en la retinografía. B, C) la angiografía fluoresceínica
(AFG) muestra una neovascularización coroidea oculta yuxtafoveal. Los cortes tomográficos de alta resolución horizontal y vertical centrados en la fóvea, tanto en escala de
grises (D1-D2) como en color (E1-E2), muestran el fluido subretiniano y la irregularidad de la superficie correspondiente al epitelio pigmentario de la retina. La reconstrucción
tridimensional del volumen de la retina neurosensorial (F1) muestra la alteración producida por el desprendimiento neurosensorial (color amarillo). Por otra parte el mapa de
desplazamiento del epitelio pigmentario de la retinarespectoasuposiciónnaturalevidenciaelpequen o ̃ volumendelaneovascularizaciónsub-epiteliopigmentariodela retina (F2).
Columna central: neovascularización tipo 2 (NVC2). A) se evidencia una lesión viteliforme macular en la retinografía con drusas alrededor. B, C) la angiografía fluoresceínica
muestra una neovascularización coroidea predominantemente clásica. Los cortes tomográficos de alta resolución horizontal y vertical centrados en la fóvea, tanto en escala de
grises (D1-D2) como en color (E1-E2), muestran la hiperreflectividad subretiniana y el defecto del epitelio pigmentario de la retina donde esta se halla. La reconstrucción
tridimensional del volumen de la retina neurosensorial (F1) muestra la notable alteración producida por la neovascularización. Por otra parte el mapa de desplazamiento del
epitelio pigmentario de la retina respecto a su posición natural evidencia el volumen de la neovascularización subretiniana (F2).
Columna derecha: neovascularización tipo 3 (NVC3). A) se evidencia un engrosamiento macular en la retinografía con exudación lipídica centrífuga a este. B, C) la angiografía
fluoresceínica muestra una proliferación angiomatosa retiniana. Los cortes tomográficos de alta resolución horizontal y vertical centrados en la fóvea, tanto en escala de grises
(D1-D2) como en color (E1-E2), un desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina con quistes intrarretinianos, y fluido subretiniano en forma de desprendimiento del
neuroepitelio en los cortes verticales (D2-E2). La reconstrucción tridimensional del volumen de la retina neurosensorial (F1) muestra la notable alteración producida por la
neovascularización. Por otra parte el mapa de desplazamiento del epitelio pigmentario de la retina respecto a su posición natural evidencia el discreto volumen correspondiente
Clasificación AREDS

Categorías de AMD según las características de presentación de drusas, atrofia y


neovascularización. Las drusas se clasifican como pequeñas (<63 μm de diámetro), intermedias
(63–124 μm) o grandes (> 125 μm). Las categorías ARED de AMD se definieron como: 1) no
AMD si había menos de cinco drusas pequeñas; 2) DMA leve basada en la identificación de
drusas múltiples o al menos una drusa de tamaño intermedio; 3) AMD intermedia clasificada
por drusas extensas de tamaño intermedio, más de una drusa grande o GA no central; y 4) AMD
avanzada determinada por GA o CNV central que causa pérdida de la visión 62

AREDS-Study-Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and
vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol. 2001;119(10):1417–1436.
CLASIFICACIÓN AREDS
• 0–5drusen pequeños
ESTADIO 1: no DMAE • < 65 um

• Múltiples drusen pequeños


• Algunos intermedios
ESTADIO 2: DMAE temprano • 63–124um
• Cambios pigmentarios

• Drusas intermedias extensas


• Al menos una drusa grande
ESTADIO 3: DMAE intermedio • > 125 um
• Atrofia geográfica que no involucra el centro de la
fovea

ESTADIO 4: DMAE avanzado • Neo vascularización coroidea


• Atrofia geográfica que involucra el centro de la fóvea

AREDS-Study-Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E, beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and
vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol. 2001;119(10):1417–1436.
Clasificación

 DMAE seca o forma no oxidativa es el mas común, aproximadamente 90% de todos los
casos.
 La AG es la forma avanzada de DMAE seca
 La DMAE húmeda o exudativa, es menos común que la seca, pero es más catastrófica 
prograsión rápida de la perdida de la vision.
 Las principales manifestaciones de la DMAE húmeda son la NVC y el desprendimiento
del EPR. Aproximadamente del 10% al 20% de los pacientes con AMD no expresiva
pueden desarrollar la forma húmeda.

Chou R, Dana T, Bougatsos C, Grusing S, Blazina I. Screening for impaired visual acuity in older adults: updated evidence report and systematic review for the US Preventive Services Task
Force. JAMA. 2016;315(9):915–933.
Tielsch JM, Javitt JC, Coleman A, Katz J, Sommer A. The prevalence of blindness and visual impairment among nursing home residents in Baltimore. N Engl J Med. 1995;332(18):1205–1209
Características
DMAE SECA
Las drusa dentro y bajo del EPR y las alteraciones de la MB, alteran significativamente el
aporte de nutrientes desde la coriocapilar. A lo largo de los años, aparecen fenómenos
atróficos en el epitelio pigmentario y en los fotoreceptores, con alteración de la visión central.
Al examen de fondo de ojo, se observan áreas de hipopigmentación, por pérdida de pigmento
por el EPR. Inicialmente se observan placas redondeadas de color más amarillento, de bordes
bien definidos, asociado con algunos gránulos de pigmento dispersos, que han salido de las
células enfermas. El resultado final de este proceso es la atrofia geográfica, con placas
redondeadas u ovaladas de depigmentación, de bordes bien definidos y que pueden ocupar
toda el área macular, con pérdida de la visión central (Figura 5). Habitualmente, la progresión
es asimétrica, con un ojo más afectado que el otro. En la angiografía retinal con fluoreceina
 hiperfluorescencia de el área atrófica, pero sin filtración (extravasación).

Verdaguert J. DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA A LA EDAD. REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(6) 949-955 .
Figura 5. Desprendimiento drusenoide del epitelio pigmentario (OCT). Enormes drusas
elevan el EP. La retina tiene morfología normal, pero el riesgo a neovascu- larización
coroidea y pérdida de visión central es alto.

Verdaguert J. DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA A LA EDAD. REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(6) 949-955 .
Características
Forma atrófica o seca. La DMAE de forma atrófica es lentamente progresiva; inicialmente
las placas atróficas pueden ser paracentrales, dando lugar a escotomas paracentrales que
pueden pasar inadvertidos. La Extensión de la placa atrófica hacia el centro de la mácula dará
lugar a un escotoma central y pérdida de la visión central.

Figura 6. DMAE: forma atrófica: zona circular


central, de bordes nítidos, depig-mentada, a
través de la cual pueden verse grandes
vasos coroideos. Múltiples drusas (puntos
amarillos).

Verdaguert J. DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA A LA EDAD. REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(6) 949-955 .
Características clínicas
Forma neovascular o húmeda (Neovascularización coroidea) de DMAE (aprox. 10%)

La más grave, comienzo catastrófico pérdida de visión.


Presenta membrana neovascular coroidea que crece bajo el EPR y luego bajo la retina. Éstos vasos se originan
en la coriocapilar, proliferan y penetran al espacio subepitelial a través de una ruptura de la membrana de Bruch.
Se requiere por lo tanto: a) una ruptura de la membrana de Bruch, b) angiogénesis (estructura endotelial
preexistente). Drusas subEP y en la membrana de Bruch, la activación del complemento en un proceso
inflamatorio con reclutamiento de macrófagos, son factores que contribuyen a la formación de fisuras en la
membrana de Bruch que permiten la entrada de neovasos y tejido fibroso.
La angiogénesis es un proceso complejo no bien concoido, que implica factores pro-angiogénicos como el
VEGF y metaloproteasas que degradan la membrana basal y permiten la proliferación de las células endoteliales.
En algunos casos, el epitelio pigmentario se separa de la membrana de Bruch (desprendimiento del EPR) y se
eleva en forma de cúpula. El desprendimiento del EPR puede preceder a la neovascularización coroidea y, en ese
caso, su contenido es seroso (Figura 7). Cuando asocia a neovascularización coroidea (“desprendimiento del
epitelio pigmentario vascularizado”) su contenido es fibrovascular. La presencia de desprendimientos de epitelio
pigmentario grandes o gigantes ensombrece el pronóstico de la DMRE.

Verdaguert J. DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA A LA EDAD. REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(6) 949-955 .
igura 7. Desprendimiento seroso del epitelio
pigmentario (EP) al OCT. Elevación del epitelio
pigmentario que se ha desprendido de la
membrana de Bruch. Su contenido no es
reflectante.

Verdaguert J. DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA A LA EDAD. REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(6) 949-955 .
Neovascularización coroidea Clasificación tomográfica de la neovascularización coroid
 Fluido sub retinal A B C A B C A B C

 Hemorragia sub retinal o sub EPR


 Elevación irregular del EPR
 Desprendimiento del EPR
 Edema macular cistoideo
 Lesión gris blanquecina sub
retinal
 Anillo de pigmento sub retinal
 Lípidos sub o intra retinales
Figura 1 – Columna izquierda: neovascularización tipo 1 (NVC1). A) se evidencia un desprendimiento del neuroepitelio en la retinografía. B, C) la angiografía fluoresceínica
(AFG) muestra una neovascularización coroidea oculta yuxtafoveal. Los cortes tomográficos de alta resolución horizontal y vertical centrados en la fóvea, tanto en escala de
grises (D1-D2) como en color (E1-E2), muestran el fluido subretiniano y la irregularidad de la superficie correspondiente al epitelio pigmentario de la retina. La reconstrucción
tridimensional del volumen de la retina neurosensorial (F1) muestra la alteración producida por el desprendimiento neurosensorial (color amarillo). Por otra parte el mapa de
desplazamiento del epitelio pigmentario de la retinarespectoasuposiciónnaturalevidenciaelpequen o ̃ volumendelaneovascularizaciónsub-epiteliopigmentariodela retina (F2).
Columna central: neovascularización tipo 2 (NVC2). A) se evidencia una lesión viteliforme macular en la retinografía con drusas alrededor. B, C) la angiografía fluoresceínica
muestra una neovascularización coroidea predominantemente clásica. Los cortes tomográficos de alta resolución horizontal y vertical centrados en la fóvea, tanto en escala de
grises (D1-D2) como en color (E1-E2), muestran la hiperreflectividad subretiniana y el defecto del epitelio pigmentario de la retina donde esta se halla. La reconstrucción
tridimensional del volumen de la retina neurosensorial (F1) muestra la notable alteración producida por la neovascularización. Por otra parte el mapa de desplazamiento del
epitelio pigmentario de la retina respecto a su posición natural evidencia el volumen de la neovascularización subretiniana (F2).
Columna derecha: neovascularización tipo 3 (NVC3). A) se evidencia un engrosamiento macular en la retinografía con exudación lipídica centrífuga a este. B, C) la angiografía
fluoresceínica muestra una proliferación angiomatosa retiniana. Los cortes tomográficos de alta resolución horizontal y vertical centrados en la fóvea, tanto en escala de grises
(D1-D2) como en color (E1-E2), un desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina con quistes intrarretinianos, y fluido subretiniano en forma de desprendimiento del
neuroepitelio en los cortes verticales (D2-E2). La reconstrucción tridimensional del volumen de la retina neurosensorial (F1) muestra la notable alteración producida por la
neovascularización. Por otra parte el mapa de desplazamiento del epitelio pigmentario de la retina respecto a su posición natural evidencia el discreto volumen correspondiente
SÍNTOMAS
 Pérdida brusca de la visión por sangrado de los neovasos coriodeos frágiles
 Escotoma central
 etamorfopsia.
 Si el paciente no es muy observador y el otro ojo está sano, la enfermedad puede pasar
desapercibida hasta que se compromete el otro ojo.
 Solevantamiento retinal, habitualmente redondeado y rodeado de un halo de sangre
subretinal (Figura 8). El solevantamiento se debe a la presencia de líquido subretinal o
edema retinal. La membrana neovascular puede ser extrafoveal, alejada del centro, pero en
la mayoría de los casos es sub foveal y de allí que el escotoma central sea el síntoma más
frecuente.
 Hemorragia subretinal masiva, puede ser por terapia anticoagulante.
 NVC no es tratada o no responde al tratamiento, genera cicatriz fibrótica disciforme, con
destrucción definitiva de los fotoreceptores.
Verdaguert J. DEGENERACIÓN MACULAR RELACIONADA A LA EDAD. REV. MED. CLIN. CONDES - 2010; 21(6) 949-955 .
Figura 8. DMRE, forma neovascular. Membrana
neovascular coroidea subfoveal. Disco central amarillento
enmarcado por un ribete de sangre subretinal.
DIAGNÓSTICO

Exámenes auxiliares
 Angiografía con fluoresceína
 OCT
 OCTA
 AF
DIAGNÓSTICO
 Fundoscopía
 Fundoscopia: desventajas  baja precisión, baja calidad de la imagen, incremento del
ruido de la imagen, baja resolución, entre otros.
 Las imágenes de autofluorescencia del fondo de ojo, es dependiente de la estimulacion
de la lipofuscina.
 Las imágenes de autofluorescencia del fondo de ojo permite evaluar y monitorear la
estructura topográfica y la calidad de EPR por que los pigmentos como la lipofuscina se
localiza en las células de EPR y produce aumento de fluorescencia, si disminuye o esta
ausente los pigmentos dara una señal disminuida.
 En GA, un área oscura bien circunscrita aparece típicamente en imágenes de
autofluorescencia que delinea claramente la atrofia del RPE. 72 El aumento de la
autofluorescencia que rodea el área de la AG se ha considerado un factor de riesgo para
la progresión de la DMAE.
DIAGNÓSTICO
 TCO - SD
 SD – TCO, proporciona cambios microestructurales relacionados con la DMRE. 76 Por
ejemplo, las drusas pueden aparecer como elevaciones en el nivel del RPE.
 En GA, la TCO demostró la pérdida de la capa de RPE y de las bandas fotorreceptoras
dentro de la lesión atrófica. 76
 OCT se utiliza para determinar la sangre o el líquido subretiniano o intrarretiniano. 77 El
líquido aparece como huecos o elevaciones en negro y es indicativo de AMD húmeda.
 La OCT se usa a menudo cuando la angiografía con fluoresceína (FA) es equívoca y se usa
para monitorear las respuestas al tratamiento. 78
 En-face OCT en los sistemas actuales se basa en un software de reconstrucción 3D de
imágenes TCO.
DIAGNÓSTICO
TCO: diagnóstico y seguimiento de la DMRE neovascular. Revela morfología de la retina con
una definición microscópica. Pone en evidencia la membrana y los cambios secundarios
(Edema retinal, líquido subretinal, desprendimiento del epitelio pigmentario) (Figura 10).

Figura 10. Paciente de 83 años, con pér- dida de


visión central en su ojo único. El OCT (foto
superior) muestra edema de retina (áreas
hiporeflectantes) y des- prendimiento del epitelio
pigmentario. Después de 12 inyecciones de
Avastin, la paciente ha recuperado visión útil y del
OCT muestra ausencia de edema y recuperación
DIAGNÓSTICO
Si la sintomatología y el aspecto oftalmoscópico sugieren una membrana neovascular, se debe solicitar una angiografía retinal
con fluoresceína. Normalmente, la fluoresceína permanece dentro del espacio vascular, porque las uniones estrechas entre las
células endoteliales de los capilares retinales no permiten la extravasación del colorante. Los vasos de neoformación en
cambio, carecen de estas uniones y dejan salir libremente el colorante. El angiograma muestra a nivel de la membrana, una
mancha de colorante que se expande durante los tiempos angiográficos (filtración) (Figura 9). La angiografía con fluoresceína
revela los neovasos en forma muy nítida si los vasos son subretinales (“neovascularización clásica”). Los vasos neoformados
subepiteliales son más difíciles de visualizar (“neovascularización oculta”) y a veces se requieren de otro tipo de angiografía
retinal para ponerlos en evidencia (Angiografía retinal con indocianina verde).

A B

Figura 9. Angiografía retinal con fluoresceína en un caso de membrana neovascular


coroidea clásica. La membrana submacular se perfunde con colorante en tiempos precoces
del angiograma (A) y muestra abundante filtración en tiempos tardíos (B= filtración).
Profilaxis y tratamiento de la DMAE seca.
AREDS (Age-Related Eye Disease Study) - ECA multicéntrico doble ciego.
Población: 3,640 participantes, se estratificó en cuatro categorías de gravedad.
El estudio demostró que una dosis diaria redujo
significativamente las probabilidades de
Suplemento Dosis desarrollo en individuos con características
Vitmaina C 500mg DMAE avanzada de alto riesgo. La mayor
reducción de riesgo (34%) se observó en los
Vitamina E 400UI
participantes de las categorías 3 y 4, que
Beta caroteno 15mg recibieron antioxidantes y zinc (razón de
Oxido de zinc 80mg probabilidades [OR] = 0,66; P = 0,001), en
Oxido cúprico 2mg comparación con otras categorías de
tratamiento.
AREDS-Study-Group. A randomized, placebo-controlled, clinical trial of high-dose supplementation with vitamins C and E,
beta carotene, and zinc for age-related macular degeneration and vision loss: AREDS report no. 8. Arch Ophthalmol.
2001;119(10):1417–1436.
AREDS-Study-Group. Risk factors associated with age-related macu- lar degeneration. A case-control study in the age-related
eye disease study: age-related eye disease study report number 3. Ophthalmology. 2000;107(12):2224–2232.
Profilaxis y tratamiento de la DMRE seca.
AREDS 2: se inició en 2006 para evaluar el papel de la suplementación oral con altas dosis de
luteína, zeaxantina y ácidos grasos omega-3 (ácido docosahexaenoico [DHA] y su precursor
ácido eicosapentaenoico [EPA]). Un segundo objetivo del estudio fue evaluar los efectos de
eliminar el betacaroteno y reducir la dosis de zinc de la fórmula original de AREDS. Después de
5 años de seguimiento, no hubo un apoyo convincente para incluir DHA/EPA o
luteína/zeaxantina en la fórmula AREDS, aunque el análisis de subgrupos indicó que la
sustitución de betacaroteno con luteína y zeaxantina mostró un riesgo ligeramente menor de
progresión (relación de riesgo = 0.82; P= 0.02). Sin embargo, los participantes que eran ex
fumadores y tomaron la fórmula revisada con betacaroteno eran más propensos al cáncer de
pulmón en comparación con aquellos cuya fórmula no incluía betacaroteno (2.0% vs 0.9%,
respectivamente; P = 0.04). La recomendación final de AREDS2 fue sustituir el betacaroteno
con luteína/zeaxantina en la fórmula actualizada.

AREDS2-Study-Group. Lutein + zeaxanthin and omega-3 fatty acids for age-related macular degeneration: the
Age-Related Eye Disease Study 2 (AREDS2) randomized clinical trial. JAMA. 2013; 309(19):2005–2015.
Profilaxis y tratamiento de la DMRE seca.
 Existe evidencia de que las tetraciclinas pueden atacar la inflamación de bajo grado causada
por la activación de la vía del complemento aberrante, que se cree que subyace a la
patogénesis de la DMAE seca, y también puede retardar la progresión de la AG.
 La doxiciclina es un antibiótico de amplio espectro en una dosis de 100 mg al día; sin
embargo, a una dosis más baja (20–40 mg / día), actúa como un antiinflamatorio. La
doxiciclina oral de dosis baja está aprobada actualmente para el tratamiento de las lesiones
inflamatorias de la rosácea y se está investigando en un estudio aleatorizado, doble
enmascarado, controlado con placebo (TOGA) para determinar su eficacia y seguridad en la
reducción de la progresión de la GA en pacientes con AMD.

Di Caprio R, Lembo S, Di Costanzo L, Balato A, Monfrecola G. Anti-inflammatory properties of low and high
doxycycline doses: an in vitro study. Mediators Inflamm. 2015;2015:329418.
ClinicalTrials.gov. Clinical study to evaluate treatment with Oracea® for geographic atrophy (TOGA) (TOGA).
Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01782989. NLM identifier: NCT01782989..
Profilaxis y tratamiento de la DMRE seca.
El estudio sugiere un posible papel para las estatinas en el retraso de la progresión de la DMAE
y su prevención en individuos a la edad de 68 años o más; sin embargo, se necesitan estudios
adicionales para evaluar completamente su importancia terapéutica.

Un nuevo compuesto protector mitocondrial, MTP-131 (Ocuvia), es un fármaco de


investigación oftalmológico tópico en desarrollo para tratar la DMAE seca. Se realizaron
pruebas preliminares de MTP-131 en cultivo celular y en un modelo de ratón de AMD, y los
resultados indicaron que el fármaco en investigación fue altamente efectivo en varios modelos
experimentales. 106 En la actualidad, se lleva a cabo un estudio clínico de escalado de dosis de
fase I/II sobre la MTP-131 tópica para determinar su seguridad y tolerabilidad en pacientes con
edema macular diabético y DMAE seca. 107.

Barbosa DT, Mendes TS, Cintron-Colon HR, et al. Age-related macular degeneration and protective effect of HMG Co-A reductase inhibitors (statins): results from the National
Health and Nutrition Examination Survey 2005–2008. Eye (Lond). 2014;28(4):472–480.
ClinicalTrials.gov. A study of MTP-131 topical ophthalmic solution in subjects with diabetic macular edema and non-exudative intermedi- ate age-related
macular degeneration (SPIOC-101). Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02314299?term=MTP-131& rank=4. NLM identifier: NCT02314299.
Accessed April 17, 2015.
Profilaxis y tratamiento de la DMRE seca.

La terapia con células madre se está investigando como un posible enfoque de reemplazo de
células para los fotorreceptores dañados y perdidos y las células RPE en las lesiones de GA. Un
estudio prospectivo de nueve pacientes con DMAE atrófica (edad media de 77 años) mostró que
el trasplante subretiniano de células epiteliales retinianas derivadas de células madre
embrionarias humanas mejoró la AV a los 12 meses en el ojo tratado en comparación con el ojo
no tratado. Aunque el procedimiento fue bien tolerado y los pacientes fueron seguidos durante
hasta 3 años, estos hallazgos solo respaldan la prueba de concepto y son demasiado preliminares
para sugerir su uso en el tratamiento.

108.Schwartz SD, Regillo CD, Lam BL, et al. Human embryonic stem cell-derived retinal pigment epithelium in
patients with age-related macular degeneration and Stargardt’s macular dystrophy: follow-up of two open-label
phase 1/2 studies. Lancet. 2015;385(9967):509–516.
Los tratamientos emergentes dirigidos a la AMD avanzada se están probando activamente
en ensayos clínicos

Al-Zamil WM, Yassin SA. Recent developments in age-related macular degeneration: a review. Clinical Interventions in
Aging 2017:12.
Tratamiento de la DMAE húmedo
 Actualmente no se puede curar o revertir curso DMAE húmedo.

 Los estudios de fotocoagulación macular (década de 1970) mostraron la efectividad y la


eficacia de la fotocoagulación con láser en el tratamiento de la DMAE húmeda. El resultado
visual notable se describió en las lesiones extrafoveal, mientras que las lesiones parafoveal
mostraron resultados menos favorables.

 Problemas de la fotocoagulación, recurrencia; > riesgo de producir pérdida de visión,


especialmente con membranas subfoveales y mejora visual limitado.

 Con el uso de los anti-VEGF, la yerapia de fotocoagulación directa está disminuyendo. Sin
embargo, si se usa, este tratamiento debe limitarse para tratar lesiones muy pequeñas fuera de
la mácula central.
Al-Zamil WM, Yassin SA. Recent developments in age-related macular degeneration: a review. Clinical Interventions in
Aging 2017:12.
Tratamiento de la DMAE húmeda
La terapia fotodinámica (PDT) se introdujo a finales de los años 90. 122 El
fotosensibilizador de verteporfina se administra por vía intravenosa en una dosis de 6 mg/m 2.
del área de la superficie del cuerpo y se activa mediante fotones con un láser rojo visible de baja
energía (689 nm) utilizando un tipo específico de lente de contacto. El colorante activado forma
radicales libres reactivos que dañan el endotelio vascular e inducen la oclusión de nuevos
vasos. La verteporfina es un fotosensibilizador aprobado por la FDA para uso oftálmico. La
selectividad del fotosensibilizador a la CNV, que retiene el tinte más ávidamente que los vasos
normales, permite la orientación dirigida a la lesión sin dañar los tejidos circundantes.

En un ensayo de Fase III, 609 participantes con DMAE neovascular subfoveal se asignaron al
azar a PDT o placebo; demostró que más ojos tratados con PDT se salvaron de la pérdida de
visión moderada que los tratados con placebo (control de AV a los 12 meses; 61% frente a 46%,
respectivamente; P <0,001)
108.Group TS. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascular- ization in age-related macular degeneration with verteporfin: one-year results of 2 randomized clinical
trials – TAP report. Treatment of age-related macular degeneration with photodynamic therapy (TAP) Study Group. Arch Ophthalmol. 1999;117(10):1329–1345
Tratamiento de la DMAE húmeda

 El primer agente anti-VEGF aprobado por la FDA (2004) para el tratamiento de la


DMAE húmeda  Macugen (pegaptanib).
 Lucentis (ranibizumab) aprobado por la FDA (2006) (Ig1) recombinante monoclonal
humanizado. Inhibe todas las isoformas de VEGF-A,efectivo según estudios ANCHOR y
MARINA 129, 130.
 Bevacizumab es un anticuerpo monoclonal Ig1 anti-VEGF-A, originalmente agente
quimioterapéutico (Ca: colorectal, pulmonar, ginecológicos, peritoneo,etc). Su bajo
costo y su eficacia antitumoral spermitió alternativa intravítrea anti-VEGF para el
tratamiento de MAE.

Gragoudas ES, Adamis AP, Cunningham ET Jr, et al; VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization Clinical Trial
Group. Pegaptanib for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med. 2004;351(27):2805–2816.
Yonekawa Y, Miller JW, Kim IK. Age-related macular degenera- tion: advances in management and diagnosis. J Clin Med.
2015;4(2): 343–359.
Tratamiento de la DMAE húmeda

Eylea (aflibercept) es el último


agente anti-VEGF aprobado, que
es un señuelo receptor de VEGF-A
con una alta afinidad por todas las
isoformas de VEGF-A y VEGF-B
y por el factor de crecimiento
placentario. 138 , 139 Es una
proteína de fusión recombinante
que consiste en los elementos de
unión al ligando del receptor 1 de
VEGF humano y el receptor 2
fusionado a la región cristalizable
(Fc) del fragmento G1 de la
inmunoglobulina humana.
Tratamiento de la DMAE húmeda

 Eylea (aflibercept) es el último agente anti-VEGF aprobado, inhibe receptor de VEGF-A.


 Estudos de rentabilidad compararon las inyecciones menos frecuentes de aflibercept con
ranibizumab y bevacizumab. Sin embargo, tienen mayor costo: beracizumab < aflibercept <
ranibizumab.
 Estos tres anti-VEGF intravítreos (ranibizumab, bevacizumab y aflibercept) son altamente
efectivos que pueden prevenir eficazmente la ceguera legal en pacientes con AMD
húmeda. Sin embargo, las desventajas son el costo, tiempo de tratamiento, adherencia al
tratamiento, siendo además pacientes de tercera edad; ppo lo cual, se esta investigando
terapias de liberación prolongada y dispositivos de administración de fármacos intraoculares.

Shaikh AH, Toussaint BW, Miller DM, et al. Cost comparison of intravitreal aflibercept with bevacizumab and ranibizumab for the treatment of wet age-related
macular degeneration. Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. 2015;46(1):62–66.
Vottonen P, Kankaanpaa E. Cost-effectiveness of treating wet age- related macular degeneration at the Kuopio University Hospital in Finland based on a two-eye
Markov transition model. Acta Ophthalmol. 2016;94(7):652–656
Ba J, Peng RS, Xu D, et al. Intravitreal anti-VEGF injections for treating wet age-related macular degeneration: a systematic review and meta-analysis. Drug Des
Devel Ther. 2015;9:5397–5405.
Campochiaro PA, Channa R, Berger BB, et al. Treatment of diabetic macular edema with a designed ankyrin repeat protein that binds vas- cular endothelial growth
factor: a phase I/II study. Am J Ophthalmol. 2013;155(4):697–704, 704.e1–e2.
CONCLUSIÓN:
Aflibercept puede permitir una extensión modesta del intervalo de tratamiento, pero el costo hace que el IVA sea
una alternativa costosa sin un beneficio visual en comparación con IVB en pacientes con AMD húmeda activa.
Resumen de los resultados importantes de algunos de los estudios realizados
sobre anti-VEGF para la DMAE neovascular
Tratamiento adyuvante de la DMAE húmeda

Conclusión: La terapia de combinación triple (TCT) parece mejorar


Conclusiones El tratamiento con TTT a dosis bajas redujo significativamente el efectivamente la agudeza visual y disminuir el grosor de la retina a menudo sin
número o las inyecciones intravítreas de ranibizumab durante 24 meses. Los necesidad de un tratamiento posterior en el primer año de seguimiento. Se
resultados sugieren que la TTT de dosis baja puede servir como adyuvante en justifica la investigación adicional de TCT en ensayos prospectivos.
combinación con ranibizumab intravítreo para la DMS neovascular.
GRACIAS