JOURNAL READING

Lisqorina I11109077
Vidia Asriyanti I11110031
Nada Yuliandha I11111
Mario H. Tedjo I11111033

KEPANITERAAN KLINIK ILMU GERIATRI

RSUD ABDUL AZIS SINGKAWANG
UNIVERSITAS TANJUNGPURA
2016
 ABSTRAK
Latar belakang
• Meneliti perbandingan efek terapi kombinasi statin dan fibrat
dengan terapi tunggal statin dalam menurunkan risiko penyakit
kardiovaskular pada pasien DM tipe 2

Metode
• Penelitian ini mengacak 5518 pasien dengan DM tipe 2 yang diterapi
simvastatin dengan label terbuka untuk menerima terapi tambahan
fenofibrat atau placebo dengan label tertutup.
• Parameter utama yang dinilai adalah pertama kali munculnya
nonfatal infark miokard, nonfatal stroke, atau kematian yang
disebabkan kardiovaskular. Rata-rata lama follow up adalah 4,7
tahun
Hasil
• Angka parameter utama tiap tahun adalah 2,2% pada kelompok fenofibrat dan
2,4% pada kelompok placebo.
• Tidak terdapat perbedaan signifikan pada secondary outcome antara kedua
kelompok penelitian.
• Angka kematian tiap tahun sebesar 1,5% pada kelompok fenofibrat dan 1,6%
pada kelompok placebo.
• Analisis subkelompok menunjukkan heterogenitas efek terapi berdasarkan
jenis kelamin dimana lebih memberikan keuntungan pada pria dan dapat
berbahaya pada wanita, dan menguntungkan pada pasien dengan TGA tinggi
dan HDL rendah berdasarkan kadar lipidnya.

Kesimpulan
• Kombinasi fenofibrat dan simvastatin tidak menurunkan angka kejadian fatal
kardiovaskular, nonfatal infark miokard ataupun nonfatal stroke dibandingkan
dengan terapi tunggal simvastatin. Hasil ini tidak mendukung penggunaan
rutin dari terapi kombinasi fenofibrat dan simvastatin untuk menurunkan
risiko kardiovaskular pada pasien berisiko tinggi dengan DM tipe 2.
 PENDAHULUAN
• Pada pasien DM tipe 2, risiko terjadinya penyakit
kardiovaskular aterosklerotik ↑. Peningkatan ini
berhubungan dengan faktor risiko seperti
hipertensi dan dislipidemia.
• Hal ini ditandai dengan ↑ kadar trigliserida
plasma, kadar HDL yang ↓, dan partikel LDL yang
kecil dan padat
• Angka kejadian kardiovaskular tetap ↑ pada
pasien yang sudah mendapat terapi statin,
meskipun statin memiliki efikasi yang bagus pada
pasien DM tipe 2
• Terapi fibrat pada pasien DM tipe 2 ↓ angka kejadian
PJK pada Veterans Affairs HDL Intervention Trial (VA-
HIT).
• Pada analisis post-hoc data dari penelitian FIELD
(Fenofibrate Intervention and Event Lowering in
Diabetes) menunjukkan keuntungan pada pasien
dengan kadar TGA yang meningkat dan kadar HDL
yang rendah
• Hipotesis pada ACCORD Lipid  Pada pasien DM tipe
2 yang berisiko tinggi, kombinasi terapi fibrat (↑ HDL
dan ↓TGA) dan statin (↓LDL) dapat ↓ angka kejadian
kardiovaskular dibandingkan dengan terapi tunggal
statin.
 METODE
Desain penelitian
• Studi ACCORD ini merupakan penelitian acak
diselenggarakan pada 77 klinik yang diatur menjadi 7
jaringan di US dan Kanada.
• Semua pasien pada studi ACCORD  kontrol glikemik
intensif atau terapi standar
• Subkelompok pasien pada ACCORD diikutsertakan pada
ACCORD Lipid Trial  mendapatkan simvastatin
ditambah fenofibrat atau plasebo.
• Randomisasi dilaksanakan antara 11 Januari 2001 - 29
Oktober 2005. kunjungan pada akhir penelitian
dijadwalkan antara Maret dan Juni 2009.
Kriteria Inklusi
• Menderita DM tipe 2 dan kadar HbA1c ≥ 7,5%
• Jika memiliki penyakit kardiovaskular klinis  usia 40 – 79 tahun.
• Jika memiliki penyakit kardiovaskular subklinis atau sedikitnya faktor
risiko kardiovaskular  usia 55 – 79 tahun
• Profil lipid
• LDL  60 – 80 mg/dl
• HDL  < 55 mg/dl untuk wanita dan berkulit hitam atau < 50 mg/dl
untuk kelompok lainnya
• TGA  < 750 mg/dl jika tidak mendapat terapi kolesterol atau < 400
mg/dl jika sudah mendapat terapi kolesterol.
• Pasien yang ikut berpartisipasi  informed consent tertulis
Prosedur penelitian
• Terapi open-label simvastatin dimulai pada saat kunjungan
randomisasi, pemberian fenofibrat atau placebo dimulai 1 bulan
kemudian
• Dosis inisial simvastatin  national lipid guidelines
• Pada saat awal percobaan  dosis fenofibrat diberikan 160 mg/hari ,
mulai 2004 dosis berdasarkan GFR dengan menggunakan persamaan
MDRD (Modification of Diet in Renal Disease)
• Profil lipid plasma puasa diukur di laboratorium sentral ACCORD pada
bulan ke 4, 8, dan 12 setelah randomisasi, setiap tahun setelahnya
hingga akhir penelitian.
• Profil keamanan, termasuk tes fungsi hati dan kadar kreatin kinase
ditentukan pada bulan ke 4, 8, dan 12 setelah randomisasi dan setiap
tahun setelahnya. Jika terdapat tanda dan gejala  pemeriksaan
segera dilakukan
• Kadar fungsi hati meningkat  terapi lipid dihentikan sementara
• Kadar kreatin kinase meningkat  terapi lipid dihentikan permanen
Parameter penelitian
• Parameter utama pertama kali munculnya kejadian
kardiovaskular mayor (nonfatal infark miokard, nonfatal
stroke, kematian yang disebabkan kardiovaskular)
• Parameter sekunder:
• parameter utama + revaskularisasi atau hospitalisasi CHF
• Kombinasi dari kejadian fatal koroner, nonfatal infark
miokard, angina unstable
• Nonfatal infark miokard
• Stroke fatal atau nonfatal
• Kematian
• Kematian yang disebabkan kardiovaskular
• Hospitalisasi atau kematian akibat gagal jantung
Analisis Statistik
• Sampel penelitian 5800 pasien dengan kekuatan 87%
dan ditetapkan nilai alpha sebesar 0,05.
• Semua analisis statistik menggunakan S-Plus software
versi 8.0 atau SAS software versi 9.1
• Karakteristik dasar dibandingkan antar grup
menggunakan tes chi-square, Fisher’s exact test,
Wilcoxon rank-sum test, dan two-sample T-test.
• Insidensi dari hasil keamanan  Fisher’s exact test
• Analisis dari parameter utama dan sekunder  time-to-
event methods. Nilai p dari perbanding kedua kelompok
 Cox proportional-hazards regression analyses
 HASIL
Subjek Penelitian
• Total pasien  5518 orang
• Fenofibrat + simvastatin  2765 orang
• Placebo + simvastatin  2753 orang
• Karakteristik dasar pasien (tabel 1.) hampir sama antar kelompok
• Rata-rata usia pasien 62 tahun dan 31% wanita
• 37% pasien memiliki riwayat kejadian kardiovaskular
• 60% pasien mendapat terapi statin sebelum ikut berpartisipasi
• Rata-rata lama follow up adalah 4,7 tahun untuk parameter utama dan 5
tahun untuk total angka kematian.
• Pada kunjungan akhir penelitian, total pasien yang diberikan
pengobatan 77,3% dari kelompok fenofibrat dan 81,3% dari kelompok
plasebo
• Pada akhir penelitian, ±80% pasien masih menggunakan simvastatin.
• Dosis harian rata-rata simvastatin selama penelitian adalah 22,3 mg pada
kelompok fenofibrat dan 22,4 mg pada kelompok plasebo
Keamanan
• Peningkatan kreatin kinase > 10 kali dari batas atas nilai normal  10
(0,4%) orang pada kelompok fenofibrat dan 9 (0,3%) orang pada
kelompok placebo
• Peningkatan alanin aminotransferase > 3 kali dari batas atas nilai
normal  52 (1,5%) orang pada kelompok fenofibrat dn 40 (1,9%)
orang pada kelompok plasebo
• Rata-rata serum kreatinin ↑ dari 0,93 – 1,10 mg/dl pada kelompok
fenofibrate pada tahun pertama, lalu kemudian stabil. Rata-rata serum
kreatinin ↑ dari 0,93 – 1,04 mg/dl selama penelitian.
• Terapi yang diuji dihentikan pada 66 pasien pada kelompok fenofibrat
dan 30 pasien pada kelompok plasebo karena ↓ GFR
• Tidak terdapat perbedaan signifikan antar kelompok insidensi
hemodialisis dan penyakit ginjal stadium akhir.
• Insidendi mikroalbuminuria dan makroalbuminuria rendah pada kedua
kelompok
Plasma Lipid
• LDL rata-rata
• Kelompok fenofibrat: menurun dari 100  81,1 mg/dl
• Kelompok plasebo: menurun dari 101,1  80 mg/dl
• HDL rata-rata
• Kelompok fenofibrat: meningkat dari 38  41,2 ,g/dl
• Kelompok plasebo: meningkat dari 38,2  40,5 mg/dl
• Plasma trigliserida
• Kelompok fenofibrat: menurun dari 164  122 mg/dl
• Kelompok plasebo: menurun dari 160  144 mg/dl
Hasil Klinis
• Nilai parameter utama tiap tahun:
• Kelompok fenofibrat  2,2%
• Kelompok plasebo  2,4%
• Angka kematian per tahun dari semua penyebab:
• Kelompok fenofibrat  1,5%
• Kelompok plasebo  1,6%
• Berdasarkan jenis kelamin, nilai parameter utama:
• Pria: kelompok fenofibrat  11,2% dan kelompok plasebo  13,3%
• Wanita: kelompok fenofibrat  9,1% dan kelompok plasebo  6,6%
• Tidak terdapat perbedaan signifikan dari hasil parameter utama ketika
pasien dengan kadar TGA tinggi dan HDL rendah dibanding dengan
semua pasien lainnya
 PEMBAHASAN
• Angka dari parameter utama antar kelompok tidak
terdapat perbedaan signifikan selama 4,7 tahun terapi
dan follow up.
• Hasil ini dapat terjadi karena beberapa kemungkinan,
antara lain:
– Kombinasi fenofibrat dan statin hanya bermanfaat untuk
sebagian kelompok pasien
– Percobaan mungkin mempunyai lebih sedikit kejadian
daripada yang diharapkan
– Percobaan tidak terlalu mengikuti protokol penelitian yang
sudah ada
– Fenofibrat tidak seefektif gemfibrozil yang menunjukkan
manfaat pada Helsinki Heart Study dan VA-HIT
 Kesimpulan
• Terapi kombinasi dengan menggunkan fenofibrat
dan simvastatin (dosis harian 40 mg atau kurang)
tidak menurunkan angka penyakit kardiovaskular
dibanding dengan terapi hanya menggunakan
simvastatin.
• Hasil penelitian tidak mendukung penggunaan
kombinasi fibrat-statin, dibanding hanya
menggunakan statin untuk menurunkan risiko
kardiovaskular pada pasien DM tipe 2 yang
berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular.
TERIMA KASIH