Universidad de Los Andes

Facultad de Farmacia y Bioanálisis

Departamento de Farmacognosia y Medicamentos Orgánicos
Catedra de Medicamentos Orgánicos
Química Medicinal

Levetiracetam
(Keppra®)
Rodríguez, Javier; Urdaneta V., Luis
Contenido

 Introducción
 Aspectos Farmacológicos
 Análisis Espectroscópico
 Conclusiones
 Bibliografía.
 Introducción
 Se estima que alrededor del 1% de la población mundial sufre
de epilepsia. A pesar de que varios fármacos antiepilépticos
novedosos (FAE) se han introducido en los últimos años, más
del 30% de los pacientes con epilepsia todavía no puede inhibir
los ataques cuando se administran los FAE disponibles.
Asimismo, los efectos secundarios de estos fármacos limitan su
uso para los pacientes con convulsiones que necesitan un
largo período terapéutico.
 El levetiracetam es una pirrolidina, el enantiómero S puro en
términos racémicos de la α-etil-2-oxo-1-pirrolidin acetamida
que ha sido aprobado por la FDA (2000) como tratamiento
complementario de las convulsiones mioclónicas, parciales y
tonicoclónicas generalizadas primarias en adultos y niños
desde los cuatro años de edad.
 Introducción
 El mecanismo preciso por el cual levetiracetam ejerce su
efecto antiepiléptico se desconoce. La actividad
antiepiléptica de levetiracetam fue evaluada en un número
de modelos animales de ataques epilépticos. Levetiracetam
no inhibió ataques epilépticos individuales inducidos por
estimulación máxima con corriente eléctrica o diferentes
quimicoconvulsivos y mostró únicamente una actividad mínima
en la estimulación submaximal y en las pruebas de umbral. Sin
embargo, se observó protección contra actividad
generalizada secundaria de convulsiones epilépticas focales
inducidas por pilocarpina y ácido kainico, dos
quimicoconvulsivos que inducen los ataques que imitan
algunas de las funciones de los ataques epilépticos parciales
complejos humanos con generalización secundaria.
 Introducción
 Levetiracetam también mostró propiedades inhibitorias en el
modelo de excitación en ratas, otro modelo de ataques
epilépticos parciales complejos en humanos, ambos durante el
desarrollo de excitación y en el estado completamente
excitado. El valor predecible de estos modelos animales para
tipos específicos de epilepsia humana es incierto. Los registros
In vitro e in vivo de actividad epileptiforme del hipocampo han
mostrado que levetiracetam inhibe la excitación sin afectar la
excitabilidad neuronal normal, sugiriendo que levetiracetam
podría selectivamente prevenir la hipersincronización de la
excitación epileptiforme y la propagación de la actividad de
ataques epilépticos.
 Introducción
Antecedentes del fármaco

1990’s 1999 2000

Introducción
Nombres químicos
 α-etil-2’-oxo-1’-pirrolidin acetamida
 (S)-2-(2’-Oxopirrolidin-1’-il)-butilamida

Nombre genérico
 Levetiracetam

Identificadores
 N° CAS 102767-28-2
 Código ATC N03AX14
 PubChem CID 5284583
 DrugBank DB01202
 Aspectos Farmacológicos
Mecanismo de acción
Canales de calcio Canales de sodio
Dependientes de Dependientes de Carbamazepina
Carbamazepina voltaje voltaje Oxcarbazepina
Gabapentina Felbamato
Lamotrigina Lacosamida
Levetiracetam Lamotrigina
Oxcarbazepina Fenantoina
Fenantoina Canales de potasio Rufinamida
Topiramato Dependientes de Topiramato
voltaje Zonisamida
Ezogabina
Levetiracetam

Felbamato Topiramato

Postsynaptic neuron

Netter's Atlas of Neuroscience, pag. 33

 Aspectos Farmacológicos
Mecanismo de acción (cont)
 Aspectos Farmacológicos
Mecanismo de acción (cont)
 Aspectos Farmacológicos
Mecanismo de acción (cont)
 Aspectos Farmacológicos
Relación estructura actividad

Grupos metilos o etilos con la configuración S

incrementan dramáticamente la afinidad a
los SUL. sustituyentes como isopropil, terc-butil, Grupos metilo o hidroxilo
fenil, o dimetil y los enantiómeros R no son disminuyen la actividad.
tolerados Otras funciones como
éster, ácido, tioamida, o
amidina no son activos

La potencia in vivo e in vitro

Sustituciones disminuyen la mejora al introducir pequeños
actividad grupos hidrofóbicos en la
H>Me>CH2OH~PhCH2~Me, Et posición 4 del anillo lactámico.
Me~Et<n-Pr >n-Bu~n-Pent
 Aspectos Farmacológicos
Relación estructura actividad (cont)

180

560

1000

3200
 Aspectos Farmacológicos
Relación estructura actividad (cont)

180

1000

190

10000
 Aspectos Farmacológicos
Relación estructura actividad (cont)

180

320

1000
 Aspectos Farmacológicos
Relación estructura actividad (cont)

180

110

14

n-Me n-Et n-Pr n-Bu n-Pent

n.d
 Aspectos Farmacológicos
Actividad Farmacológica

El perfil farmacológico del levetiracetam es novedoso

porque inhibe las convulsiones parciales y tonicoclónicas
generalizadas secundarias en el modelo de activación
inducida, pero es ineficaz contra las convulsiones inducidas
por electrochoque máximo y pentilenetetrazol, lo que
concuerda con su eficacia clínica contra las convulsiones
parciales y tonicoclónicas generalizadas secundarias.
 Aspectos Farmacológicos
Actividad terapéutica
El empleo de levetiracetam como adyuvante del
tratamiento de los pacientes adultos con crisis parciales
refractarias fue evaluado en diferentes estudios. La
administración de 1 000 mg a 3 000 mg de la droga
permitió una disminución significativa de la frecuencia
de las crisis y se asoció con un nivel significativamente
superior de respuesta terapéutica en comparación con
el placebo. La ausencia completa de crisis fue superior
ante el tratamiento con 3 000 mg/día de levetiracetam;
en cambio, no pudo alcanzarse ante el empleo de dosis
menores.
 Aspectos Farmacológicos
Efectos adversos
Sobre:
Somnolencia
 Sistema nervioso
Ataxia
central:

Amnesia
 Aspectos Farmacológicos
Efectos adversos (cont)
Área psiquiátrica:
 Hostilidad

 Nerviosismo

 Acidad

 Labilidad emocional
 Aspectos Farmacológicos
Efectos adversos (cont)

Área gastrointestinal: Área auditiva:

 Diarrea  Vértigo

 Dispepsia
Área oftálmica:
 Nauseas
 Diplopía
 Vómitos
 Aspectos Farmacológicos
Efectos adversos (cont)

Área hematología: Área respiratoria:

 Leucopenia  tos

 Neutropenia Área dermatológica:

 Pancitopenia  Rash

 Trombocitopenia  Alopecia
 Aspectos Farmacológicos
Contraindicaciones

No debe ser consumida por personas que

padezcan hipersensibilidad al levetiracetam o
derivados de la pirrolidona tampoco mujeres
embarazadas y en periodo de lactancia
 Aspectos Farmacológicos
Interacciones con otros fármacos
Estudios previos antes de su comercialización muestran que el
levetiracetam no influye en las concentraciones séricas de los
medicamentos antiepilépticos conocidos (acido vaporice,
fenobarbital, primidona, carbamazepina) y que estos
medicamentos antiepilépticos no influye en la farmacocinética
del levetiracetam , no hay evidencia clara de interacciones
farmacológicas clínicamente significativas en pacientes
pediátrico que hayan tomado hasta 60mg/kg/día de
levetiracetam

Una evaluación de retrospectiva de la interacciones

famacocineticas en niños y adolescentes confirmo que la
terapia de levetiracetam como coadyudante no influencio en el
estado de equilibrio de las concentraciones séricas de
carbamazepina y valproato.
 Aspectos Farmacológicos
Interacciones con otros fármacos (cont)
Probenecid

se ha comprobado que probenecid es un agente bloqueante

de la secreción tubular renal, inhibe el aclaramiento renal de
metabolito primario pero no el de levetiracetacom.

Anticonceptivos

Dosis de 1000mg/dina de levetiracetam no intervinieron en la

farmacocinética de anticonceptivos orales (etinilestradiol,
levonorgestrel).

No se modificaron parámetros endocrinos (hormona luteinizante

y progesterona ).
 Aspectos Farmacológicos
Interacciones con otros fármacos (cont)
Dosis diarias de 2000mg/día de levetiracetam no influenciaron en
la farmacocinética de la digoxina y la warfarina

No se modifico el tiempo de protrombina

Antiácidos

No se disponen de datos sobre la influencia de los antiácidos

sobre la absorción del levetiracetam

Alimentos y alcohol

El grado de absorción no se altero por los alimentos pero la

velocidad de absorción si se redujo, tampoco se disponen de
datos sobre la interacción del levetiracetam y el alcohol.
 Aspectos Farmacológicos
Especialidades farmacéuticas
Keppra ®
 Análisis Espectroscópico
Espectro infrarrojo (IR) e interpretación

Tomado de SDBS
 Análisis Espectroscópico
Espectro infrarrojo (IR) e interpretación

1,5

1
1
0,5
1

Tomado de SDBS
 Conclusiones

En el presente trabajo se puede concluir que la acción

anticonvulsiva del principio activo (levetiracetam) refleja que
su sitio de unión es limitado en cuanto a tamaño y
estereoselectividad, sustituyentes como isopropil, terc-butil, fenil
etc...Y enantiomeros R no son tolerados. Los sustituyentes en
posición 3-4 en el anillo lactamico produce compuestos menos
activos, cabe destacar que el levetiracetam es un diseño
novedoso ya que inhibe las convulsiones parciales y tónicas
generalizadas secundarias también hay que mencionar que en
sus efectos adversos afecta al sistema nervioso central, áreas
psiquiátrica, auditivas, oftálmicas, gastrointestinal,
dermatológica y hematológica y que no debe ser consumida
por personas que padezcan hipersensibilidad al mismo y
derivados de la pirrolidona tampoco en periodos de embarazo
y lactancia
 Bibliografía
1. Sarmiento L. Determinación de levetiracetam en suero mediante HPLC-UV.
Revista Med. 2014, 22(1), 12-19.
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4th edition 2012. Consultado el 9 de febrero de 2016 de la World Wide Web:
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Significant Antiepileptic Activity. J. Med. Chem. 2004, 47(3), 530-549.
 Bibliografía
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9. GOODMAN & GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica".
Ed. McGraw-Hill Interamericana.
10. REMINGTON, (2005), “The Science and Practice of Pharmacy 21th Edition”. Ed.
Lippincott Williams & Wilkins