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ERRORES EN EL METABOLISMO DE

CARBOHIDRATOS:

DEFICIENCIA DE LA GLUCOSA-
6-FOSFATO DESHIDROGENASA
ERITROCITARIA

INTEGRANTES Asignatura: Bioquímica General


• Munaylla Reynoso, Álvaro
• Llontop Solano, Juan Horario: Miércoles de 1:00 a 5:00 (P-G1)
DEFICIENCIA DE ENZIMAS
EN EL ERITROCITO:
ERITROENZIMOPATÍAS
VÍAS METABÓLICAS EN EL ERITROCITO
Glucólisis anaerobia y vía del 2,3-fosfoglicerato en eritrocitos

 En los eritrocitos se evita la reacción


catalizada por el fosfoglicerato quinasa a
través de la vía del 2,3-bifosfoglicerato.
 El 2,3-bifosfoglicerato regula la afinidad de
la hemoglobina por el O2.
Rutas antioxidantes: síntesis y
mantenimiento de glutatión (GHS)
 El glutatión protege a la hemoglobina contra la oxidación del Fe,
de manera que se mantenga en su estado reducido y funcional.
 La glutatión peroxidasa de la reacción controla el nivel de
peróxido, el cual causaría daño al eritrocito.
Metabolismo de nucleótidos

 A través de este proceso se mantiene el nivel de nucleótidos


 Entre las proteínas involucradas en este proceso se encuentran:
• Pirimidina 5´-nucleotidasa
• ATPasa
• Adenosina desaminasa
ERITROENZIMOPATÍAS HEREDITARIAS-
Manifestaciones clínicas
Anemia hemolítica Cianosis de metahemoglobina
Eritroenzimopatías asociadas a la
anemia hemolítica
 La anemia hemolítica es un trastorno caracterizado por la disminución del
tiempo de vida de los eritrocitos.
 Los eritrocitos no presentan anomalías morfológicas.
 El grado de la hemólisis ocurre en función a la gravedad de la deficiencia
de la enzima.

Ictericia Esplenomegalia Retículocitosis


Anemia hemolítica crónica
La anemia hemolítica crónica es consecuencia de la deficiencia de
las siguientes enzimas:
 Glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)
 Piruvato quinasa (PK)
 Glucosa fosfato isomerasa (GPI)
 Primidina 5´nucleotidasa (P5´N-1)

Anemia hemolítica aguda


Se genera debido a las deficiencias de G6PD clase II, III, IV o V.
Anemia hemolítica y
manifestaciones sistémicas
Eritroenzimopatías asociadas con
metahemoglobinemia
Es un enfermedad que genera el aumento de la hemoglobina
oxidada y en consecuencia, la disminución de su afinidad por O2.
DEFICIENCIA EN LA G6PD
ERITROCITARIA
RUTA DE LAS PENTOSAS FOSFATO

 La G6PD participa en la ruta de las


pentosas fosfato, a partir de la cual se
obtiene NADH, y las pentosas ribosa y
desoxirribosa, necesarias para la síntesis
de ácidos nucleicos.
 Gracias a la acción de la G6PD los
eritrocitos obtienen NADH y glutatión
necesarios para su supervivencia.
ESTRUCTURA PROTEICA Y PROPIEDADES
ENZIMÁTICAS DE LA G6PD
 Consta de 515 aminoácidos.
 Puede presentar forma dimérica o tetramérica
 Se una a dos moléculas de NADP. El primero
es un cosustrato, mientras que el segundo
actúa como elemento estructural.
 La función principal de esta enzima es
proporcionar poder reductor (NADPH) y
fosfatos de pentosa para la síntesis de ácidos
grasos y ácidos nucleicos.
RESEÑA HISTÓRICA
 Síntesis de nuevos fármacos antimaláricos: primaquina. Algunas
personas desarrollaban hemólisis tras administrárseles primaquina.

 Estudios con eritrocitos marcados con Cr-51 probaron que la hemólisis


se debía a un defecto intrínseco de los eritrocitos. Posteriormente, se
demostró que solo los eritrocitos viejos eran destruidos.

 Se encontró una relación entre la hemólisis y los niveles de GSH.


Cuando se adicionó NADPH a eritrocitos defectuosos, estos podían
evitar la hemólisis inducida por primaquina.

 Esto sugirió que el defecto primario estaba en la G6PD


VARIANTES DE LA ENZIMA G6PD
 Según actividad enzimática y gravedad de la enfermedad
(OMS)
Actividad
Clase Defecto Asociada a
enzimática
Anemia hemolítica
I Deficiencia grave < 10%
crónica
Anemia hemolítica
II Deficiencia grave < 10%
aguda
Deficiencia Anemia hemolítica
III 10% - 60%
moderada aguda
Deficiencia leve o
IV 60% - 100% -
muy leve

V Incremento > 150 % -


VARIANTES DE LA ENZIMA G6PD
 Según propiedades bioquímicas:
 Existen más de 400 variantes. Es un método impreciso
 Se usa como patrón la variante B+ (enzima normal)
Actividad Movilidad en
Variante Clase
enzimática electroforesis
Normal
A+ rápida IV
(90%)
Disminuida
A- rápida III
(10% - 20%)
Muy disminuida
Mediterránea (B-) normal II
(7%)

 Otras variantes: Minnesota, Tokyo (I), Canton, Union (II), Hektoen (V)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 Mecanismo de hemólisis
- Oxidación
Incapacidad
Deficiencia Niveles bajos Estrés de Hb
de reducir
de G6PD de NADPH oxidativo - Cuerpos
GSSG a GSH
de Heinz

8 a 10 días
Intravascular
Nivel de
hemoglobina Reticulocitosis HEMÓLISIS
normal
Extravascular
(macrófagos
del bazo)
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
FÁRMACOS Y QUÍMICOS QUE INDUCEN
 Anemia hemolítica aguda. HEMÓLISIS
Inducida por: Primaquina Acetanilida
 Fármacos: primaquina Sulfanilamida Fenilhidrazina

 Favismo: habas (Vicia faba) Sulfacetamida Naftaleno


contienen divicina e isouramilo Sulfapiridina Azul de metileno

 Infecciones: FÁRMACOS QUE NO INDUCEN


HEMÓLISIS (en dosis normales)
 Hepatitis A
Quinina Estreptomicina
 Neumonía
Cloroquina Antipirina
 Fiebre tifoidea L-Dopa Vitamina C
Aspirina Vitamina K
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
 Anemia hemolítica crónica no esferocítica
 Variante más grave, pero esporádica (clase I)
 Suele heredarse junto a otras alteraciones, como talasemia
y deficiencia de PK

 Ictericia neonatal
 Puede llevar a problemas en el SN y la muerte
 Incapacidad del hígado para transformar la bilirrubina
durante el periodo neonatal (síndrome de Gilbert)
BASES GENÉTICAS: HERENCIA
 Recesiva ligada al cromosoma X
(Xq28)
 Inactivación aleatoria del
cromosoma X en heterocigotas.
 Dos subpoblaciones de eritrocitos:
normales y deficientes.
 La gravedad de la enfermedad en
la heterocigota depende de la
proporción entre estas dos
subpoblaciones
BASES GENÉTICAS: MUTACIONES DEL
GEN G6PD
 Mutaciones puntuales que ocasionan
el reemplazo de un solo aminoácido
en la secuencia proteica.
 Puede afectar la estabilidad de la
enzima o su función catalítica
Posición del
VARIANTE Mutación en el gen Reemplazo del aminoácido
aminoácido
A+ 376 AG 126 Asp  Asn
202 GA 68 Val  Met
A- 680 GT 227 Arg  Leu
968 TC 323 Leu  Pro
Mediterránea 563 CT 188 Ser  Phe
DETECCIÓN DE LA DEFICIENCIA DE
G6PD
 Indicadores: niveles altos de bilirrubina, LDH y reticulocitosis
 Cuerpos de Heinz
 Medición de la producción de NADPH
 Espectrofotometría
 Prueba de fluorescencia
 Análisis de ADN
 Hemólisis inducido por primaquina in vitro.
RELACIÓN ENTRE LA G6PD Y LA
MALARIA
 Algunos genotipos de la deficiencia de G6PD tienen una
ventaja selectiva sobre la enzima normal cuando se enfrentan a
la malaria.

 Esto explica las altas frecuencias de


alelos deficientes en las regiones
endémicas de malaria (polimorfismo)
DISTRIBUCIÓN DE LA MALARIA
DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA
 En África: predominan las variantes A+ y A-  En Sudamérica: variante A-
 En el sur de Europa y Turquía: variante Mediterránea  En Cercano oriente: variante A-
 En el Sureste asiático: variantes Mediterránea y A-