EVALUACIÓN DE LA MORTALIDAD ESPECÍFICA DEL CÁNCER CON CIRUGÍA VERSUS RADIOTERAPIA COMO

TRATAMIENTO PRIMARIO DE CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO DE ALTO GRADO EN HOMBRES MENORES DE

60 AÑOS

Andrea Quintero Jimeno

John Pinto Contreras
Jorge Plata Cepeda
Milciades Osorio Salas
Medicina XII– Rotación Urología
 EVALUACIÓN DE LA MORTALIDAD ESPECÍFICA DEL CÁNCER CON CIRUGÍA VERSUS RADIOTERAPIA COMO
TRATAMIENTO PRIMARIO DE CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO DE ALTO GRADO EN HOMBRES MENORES DE
60 AÑOS

Autores: Hubert Huang, Stefano Muscatelli, Michael Naslund,

Shahed N. Badiyan, Adeel Kaiser
and Mohummad Minhaj Siddiqui

From the Division of Urology, Department of Surgery (HH, SM, MN, MMS) and Department
of Radiation Oncology (SNB, AK), University of Maryland Medical Center,
Baltimore, Maryland
 EVALUACIÓN DE LA MORTALIDAD ESPECÍFICA DEL CÁNCER CON CIRUGÍA VERSUS RADIOTERAPIA COMO
TRATAMIENTO PRIMARIO DE CÁNCER DE PRÓSTATA LOCALIZADO DE ALTO GRADO EN HOMBRES MENORES DE
60 AÑOS

Materiales y métodos: Se analizaron

retrospectivamente los registros de los
Propósito: El tratamiento primario hombres menores de 60 años en el SEER
óptimo de cáncer de próstata de (Vigilancia, Epidemiología y Resultados
Finales) de base de datos que se sometieron a
alto grado localizado en hombres cirugía o la radioterapia inicial de alto grado
jóvenes sigue siendo controvertido (puntuación de Gleason 8 o superior)
localizadas (N0M0 estadio TNM) del cáncer de
próstata a partir de 2004 a 2012.

El objetivo de este proyecto fue el

de comparar el impacto de la Modelos de regresión de riesgos
proporcionales univariados y
prostatectomía radical inicial versus
multivariados de Cox Se utilizaron para
radioterapia en los resultados de examinar el cáncer de próstata
supervivencia en hombres jóvenes específico y la mortalidad general.
de menos de 60 años de edad con
cáncer de próstata de alto grado.
Resultados: Un total de 2.228 hombres
se identificaron, de los cuales 1459
(65.5%) fueron sometidos a cirugía
inicial y tenía una media de seguimiento
de 43 meses y 769 (34,5%) fueron
sometidos a terapia de radiación de haz
externo inicial con o sin braquiterapia y
tenía una mediana de seguimiento de
44 meses .
En el análisis multivariado inicial el
tratamiento con cirugía se asoció con
cáncer específico de próstata mejorado
y en comparación con el tratamiento de
radiación inicialcuando se controla por
la edad, la puntuación de Gleason
biopsia, estadio T y el antígeno
específico de próstata fi.
Conclusiones: Nuestros
datos mostraron
diferencias significativas de
supervivencia en hombres
jóvenes tratados
inicialmente con cirugía
versus radioterapia de haz
externo de cáncer de
próstata de alto grado. Se
necesitan futuros estudios
prospectivos aleatorizados
para confirmar los
resultados a largo plazo de
estos enfoques de
tratamiento.
Palabras clave: neoplasias prostáticas,
Programa SEER, prostatectomía,
radioterapia, braquiterapia
 Aunque la mayoría de los cánceres de próstata
Más de 28,000 hombres estadounidenses
El cáncer de próstata es el cáncer más común en son diagnosticados como riesgo bajo o
murieron de cáncer de próstata en 2014,
los hombres en los Estados Unidos, después del intermedio, más del 30% de los hombres
convirtiéndolo en la segunda causa más común
cáncer de piel, con un estimado de 160.000 estadounidenses se presentan con enfermedad
de muerte por cáncer en hombres
nuevos diagnósticos en el 2017. de alto grado, que llevan un riesgo significativo
estadounidenses.
de la progresión tumoral y mortalidad temprana.

Actualmente las directrices de la AUA (American

UrologicalAssociation), la EAU (Asociación
Un estudio demostró que la base de datos SEER
Específicamente la enfermedad de alto grado Europea de Urología) y la NCCN (National
de los hombres con Gleason 8- 10 y estadio III de
tiende a llevar a un peor pronóstico en los Comprehensive Cancer Network ) avalan la
cáncer de próstata a los que estaban entre 35 a
hombres jóvenes que tienen una mayor cirugía y la radioterapia como opciones de
44 años tenían al menos 5 veces
esperanza de vida y la comorbilidad más baja que tratamiento adecuadas para el cáncer de próstata
másprobabilidades de morir que los hombres en
los hombres mayores. de alto grado. Sin embargo, no hay un consenso
grupos de mayor edad.
claro en cuanto a que la terapia es ideal para el
tratamiento primera línea.
La evidencia actual que evalúa los resultados de supervivencia entre la PR y la RT como tratamiento primario del cáncer de
próstata de alto grado es conflictiva. Algunos datos retrospectivos sugieren que la PR puede mejorar la mortalidad
específica por cáncer en la RT.
Otros grupos no observaron diferencias significativas en la mortalidad específica por cáncer de próstata para RP en
comparación con RT, pero encontraron una mejoría en la supervivencia general para RP.
La falta de acumulación en los ensayos aleatorios que comparan la radioterapia con la cirugía también ha hecho difícil
determinar el tratamiento óptimo de la enfermedad de alto grado.
En este estudio, utilizamos la base de datos SEER para evaluar el impacto de la PR o RT inicial en los resultados de
supervivencia del cáncer de próstata de alto grado.
En particular, confinamos nuestra cohorte de estudio a hombres menores de 60 años debido a la naturaleza única de la
enfermedad de alto grado para producir peores resultados en hombres jóvenes y para controlar mejor los riesgos
competitivos de muerte.
MATERIALES Y MÉTODOS

Fuente de datos : La base de datos SEER es un registro basado en el cáncer patrocinado por el Instituto
Nacional del Cáncer que proporciona datos sobre la incidencia del cáncer y los resultados de supervivencia en
los Estados Unidos y cubre aproximadamente el 28% de la población estadounidense.
En este estudio utilizamos la versión más reciente de los 18 registros de SEER. Los datos en este estudio
contenían información no identificada. Este estudio se consideró exento de la aprobación de la Junta de
Revisión Institucional por la Junta de Revisión Institucional de la Escuela de Medicina de la Universidad de
Maryland.

Selección de pacientes: Se identificaron hombres menores de 60 años diagnosticados con adenocarcinoma (código ICD-0-3 8140)
de la próstata (código de sitio 61.9) entre 2004 y 2012. Solo pacientes con una puntuación de Gleason en la biopsia de 8-10, N0 M0
etapa según el La sexta o séptima edición del manual de estadificación del AJCC (American Joint Committee on Cancer) y un mínimo
de 2 años de seguimiento se incluyeron en el análisis. Todos los pacientes fueron tratados con RP o RT por adelantado. El grupo de
RT consistió en pacientes que recibieron EBRT solo o EBRT más BT con o sin terapia hormonal.
Los pacientes que se sometieron a procedimientos y tratamientos de próstata antes de recibir RT o RP se excluyeron del estudio.
Los pacientes que recibieron terapias locales posteriores después de PR o TR no fueron excluidos.
MATERIALES Y MÉTODOS

Covariables : Las covariantes se obtuvieron utilizando los registros SEER. Estas covariables incluyeron la
edad del paciente en el momento del diagnóstico (menos de 45, 45 a 49, 50 a 54 o 55 a 59 años), raza
(blanca, negra, otra o desconocida), estado civil (soltero, casado, separado / divorciado / viudo / pareja
doméstica o desconocida), puntuación de Gleason (8, 9 o 10), estadio AJCC de tumor clínico y nivel de
PSA antes del tratamiento (menos de 20, 20 a 50 o más de 50 ng / ml).
Las puntuaciones de Gleason se obtuvieron del SEER CS SSF (factor específico del sitio en etapa de
colaboración) 8 y los datos de PSA se obtuvieron de CS SSF 1. La evidencia previa ha sugerido que
algunos valores de PSA en la base de datos SEER pueden ser inexactos debido a los puntos decimales
implícitos.
Sin embargo, una investigación reciente del NCI reveló que la tasa decimal implícita consistía en el
1.93% de todos los casos en el estudio con una tasa de error significativa de 5.81%.
MATERIALES Y MÉTODOS

Medidas de resultado
Los principales resultados de interés fueron la mortalidad específica por cáncer de próstata y la mortalidad general. La causa de la muerte
se definió utilizando como referencia el SEER código de causa de muerte. La duración de la supervivencia se definió como el tiempo desde
la fecha del diagnóstico hasta la fecha de la muerte o el último contacto. La muerte por cáncer de próstata se designó como mortalidad
específica por cáncer de próstata mientras que la muerte por cualquier causa se designó como mortalidad general.
Los Análisis estadísticos y la prueba de chi cuadrado de Pearson se usó para evaluar cualquier asociación entre las variables categóricas y
los grupos de tratamiento. El predictor de Kaplan-Meier se aplicó para determinar cáncer de próstata específico, la mortalidad general y
trazar curvas de supervivencia. Utilizamos la regresión de riesgos proporcionales de Cox para determinar la HR con el IC del 95%. La
regresión de Cox univariada y multivariable se realizó con la mortalidad específica por cáncer de próstata y la mortalidad general como
medidas de resultado. La selección de la variable de cribado para el análisis multivariado se eligió en función de los valores de p de la
variable en consideración en el análisis univariado. Sin embargo, la puntuación de Gleason, el estadio T clínico y el PSA siempre influyen en
la toma de decisiones y los resultados del tratamiento, y se incluyeron en el análisis multivariado.
IPTW (probabilidad inversa de ponderación del tratamiento) se realizó para tener en cuenta los desequilibrios de covariables de referencia.
Todos los valores de p se adquirieron a partir de pruebas de 2 lados con una significación considerada de p <0,05. Los análisis se realizaron
con JMP, versión 11.0 y RStudio, versión 1.1.453 con los paquetes ipw y coxphw.
 RESULTADOS
Inicialmente, identificamos 6,556 hombres menores de 60 años en los que el diagnóstico de cáncer de próstata con el puntaje de
Gleason 8-10 fue de 2004 a 2014. Excluimos del estudio 2.024 de estos hombres sin enfermedad N0M0, 785 que no recibieron
tratamiento inicial con RP o RT y 1,519 con menos de 2 años de seguimiento. Así, 2,228 hombres formaron nuestra última
población de estudio, de los cuales 1,459 (65.5%) se sometieron a una cirugía inicial y 769 (34.5%) se sometieron a una RT inicial.
En la seccion de RT, 583 hombres (75.8%) recibieron EBRT solo y 186 (24.2%) recibieron EBRT más BT. La media de seguimiento
en toda la cohorte fue de 44 meses (rango 24 a 131). La mediana de seguimiento en los grupos de cirugía y RT fue de 43 (rango
24 a 131) y 44 meses (rango 24 a 131), respectivamente. La mediana de edad en el momento del diagnóstico en toda la cohorte
fue de 56 años (rango 39 a 59).
La edad media en la sección de RP y RT fue 56 (rango 39 a 59) y 56 años (rango 41 a 59), respectivamente. De la cohorte RP, 266
hombres (18.2%) recibieron RT adyuvante y se incluyeron en la cohorte RP para los propósitos del estudio. La tabla 1 muestra las
características del paciente y el tratamiento. En comparación con la sección de radiación, los pacientes sometidos a cirugía tenían
más probabilidades de ser más jóvenes, blancos y casados, y tener enfermedad en estadio T2 y T3, y un PSA inferior a 20 ng / ml.
La mortalidad específica por cáncer de próstata estimada a 5 y 7 años para la cirugía y la radiación en esta cohorte de cáncer de
próstata de alto grado fue de 2,2% frente a 4,9% y 8,2% frente a 12,1%, respectivamente (cada p <0,001). La mortalidad general
estimada a los 5 y 7 años en los grupos de cirugía y radiación fue del 4,7% frente al 9,0% y del 10,6% frente al 21,2%,
respectivamente (cada p <0,001, fig. 1). De los hombres que murieron por cualquier causa, el 50,0% y el 51,9% murieron de
cáncer de próstata a los 5 y 7 años, respectivamente. En el análisis univariado, el grupo de cirugía tuvo una mortalidad específica
por cáncer de próstata más baja que el grupo de radiación (HR 0,47; IC del 95%: 0,26 a 0,84; p = 0,011). La puntuación más alta
de Gleason se relacionó con una peor mortalidad por cáncer de próstata (p <0,001, tabla 2).
El análisis multivariado mostró una disminución significativa en la mortalidad específica por cáncer de próstata en el grupo de
tratamiento quirúrgico cuando se controla la edad, la puntuación de Gleason, el estadio T clínico y el PSA). La cirugía inicial se asoció
con una mejor mortalidad general en el análisis univariado y multivariado, tabla 3. Se observaron mejoras similares en el cáncer de
próstata específico y la mortalidad general en el análisis multivariado de IPTW ,tabla 4.
Se realizaron análisis de subgrupos para comparar la cirugía inicial, EBRT y EBRT más BT en 186 hombres, que representan el 8,3% de la
cohorte total (fig. 2). En los análisis univariados y multivariables, la mortalidad específica por cáncer no difirió significativamente en la
sección Radioterapia de haz externo sola o más Braquiterapia.
Sin embargo, mostró una disminución de la mortalidad general en comparación con la Radioterapia de haz externo, La comparación
multivariada de las secciones de Radioterapia de haz externo más Braquiterapia y Prostatectomía Radical no reveló diferencias
apreciables en la mortalidad específica del cáncer de próstata y la mortalidad general.
Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier específicas del cáncer de próstata (A) y general
Mortalidad en pacientes con Cáncer de próstata de grado alto localizado tratado con cirugía inicial vs radiación.
DISCUSIÓN

En los últimos años, ha aumentado el interés en la PR del cáncer de próstata localizado de alto grado. Si bien
algunos datos retrospectivos han sugerido mejores resultados para la cirugía frente a la RT, los ensayos aleatorios no
han corroborado estos hallazgos. Por lo que sabemos, ningún estudio reciente se ha centrado en una cohorte de
pacientes más jóvenes. Los hombres más jóvenes tienden a tener menos causas competitivas de mortalidad que los
hombres mayores, como lo demuestra el 54.8% que murió de cáncer de próstata en nuestro estudio. Por estos
motivos, nos enfocamos en hombres jóvenes con enfermedad localizada de alto grado para brindar información
sobre la selección de tratamiento local orientada hacia esta cohorte.
Nuestros datos sugieren que el tratamiento quirúrgico inicial de los hombres menores de 60 años con cáncer de
próstata localizado de alto grado se asoció con un cáncer de próstata más bajo y una mortalidad general que en
aquellos tratados con RT. En una media de seguimiento de 44 meses, el RP primario se asoció con una disminución
del 16,5% en la mortalidad específica por cáncer y una disminución del 40,6% en la mortalidad general en
comparación con la RT primaria. Nuestros hallazgos fundamentan los resultados de varios estudios retrospectivos
grandes. En un metanálisis, Wallis y sus colegas encontraron que en los hombres con enfermedad de alto grado, la
cirugía dio lugar a una reducción en la mortalidad general y específica de cáncer de próstata. Vale la pena señalar
que desde que se realizaron algunos de estos estudios, ha habido cambios significativos en el tratamiento del cáncer
de próstata de alto grado. Es posible que las cohortes del estudio hayan recibido dosis de radiación subóptimas o
duraciones ADT en relación con los estándares modernos. Además, la mayoría de estos estudios tenían sesgos de
selección inherentes, ya que las cohortes de radiación a menudo eran más antiguas y tenían más comorbilidades.

ADT: terapia de deprivación androgénica

En contraste, otros estudios han mostrado diferencias insignificantes en la supervivencia específica del cáncer de
próstata al comparar la cirugía con la radiación.

 Westover ,compara RP inicial, RT y BT combinados, y ADT neoadyuvante y concurrente en casos de cáncer con
Gleason 8-10 y no encontraron diferencias significativas en la mortalidad específica por cáncer para RP versus RT.
 Markovina, informó una supervivencia significativamente más alta sin metástasis a distancia para la radiación
frente a la cirugía, pero no hay diferencia de supervivencia global. Los ensayos aleatorios que comparan la PR y la
RT del cáncer de próstata localmente avanzado han producido resultados no concluyentes.
 En un ensayo, Lennernas no pudieron sacar ninguna conclusión debido a un poder insuficiente.
 El ensayo ProtecT (Pruebas de próstata para cáncer y tratamiento), que incluyó a 1,643 pacientes con cáncer de
próstata localizado aleatorizado para vigilancia, radiación o cirugía, mostró diferencias insignificantes en la
mortalidad específica por cáncer de próstata entre los grupos de tratamiento a una mediana de seguimiento de
10 años, pero incluyó a pocos hombres con cáncer Gleason 8 o mayor (37 de 1,643 participantes 2,3%).
Las explicaciones de los mejores resultados de supervivencia después de la cirugía inicial para el cáncer de
próstata de alto grado son probablemente multifactoriales.
1) El examen patológico de la muestra de resección permite una evaluación más precisa de la extensión del
cáncer y la selección adecuada de los hombres que requieren terapia adyuvante, que ha demostrado mejorar la
supervivencia general y sin metástasis.
2) En casos de enfermedad localizada, la cirugía reduce el volumen del tumor y ayuda a establecer el control
local, lo que puede mejorar la respuesta a las terapias sistémicas. También se ha pensado que la resección
reduce la proporción de células resistentes a las hormonas.
3) El PSA generalmente es detectable después de la cirugía y puede tratarse con terapias adyuvantes antes de la
RT, ya que la interrupción de la ADT concurrente da lugar a un rebote inicial de PSA, lo que hace que sea más
difícil detectar la recurrencia bioquímica.No está claro si EBRT más BT muestra mejores resultados de mortalidad
en comparación con la cirugía.
Nuestros datos sugieren que la EBRT más la BT fue superior a la EBRT sola en términos de mortalidad
general, pero no específica de cáncer. Esto plantea la posibilidad de que la EBRT más ADT pueda ser
inadecuada para el control local en algunos hombres con un alto puntaje de Gleason y el aumento de la
dosis adicional con braquiterapia o cirugía puede mejorar los resultados específicos del cáncer de próstata.
En un estudio reciente en 1.809 hombres con cáncer con Gleason 9-10, los pacientes tratados con EBRT
más BT más ADT tuvieron una mortalidad específica por cáncer de próstata más baja y todas las causas
causaron mortalidad dentro de los 7,5 años de seguimiento en comparación con los grupos de cirugía y
EBRT más ADT. Nuestros análisis de subgrupos no mostraron diferencias significativas de mortalidad entre
el grupo EBRT más BT y RP.
En el ensayo ASCENDE-RT (Supresión de andrógenos combinada con radioterapia escalonada con dosis
nodal y electiva), los hombres tratados con EBRT aumentaron la dosis con EBRT más BT del cáncer de
próstata de alto riesgo, los hombres tratados con EBRT solo tuvieron el doble de probabilidades de
experimentar recurrencia bioquímica que aquellos en el grupo de EBRT más BT en una mediana de
seguimiento de 6,5 años.30 Esto sugiere que los pacientes con enfermedad de alto riesgo pueden albergar
clones resistentes a la radiación biológica que se erradican mejor con radiación más agresiva.
Nuestro estudio tuvo varias limitaciones. El análisis fue retrospectivo y observacional. La selección de pacientes en los
grupos de tratamiento no fue aleatoria, lo que podría haber influido en los resultados de supervivencia. Aunque se
realizó un análisis multivariado para controlar esto, es posible que se hayan introducido varios sesgos de selección e
información en los resultados.
Además, los hombres que se someten a prostatectomía radical tienen más probabilidades de someterse a un
tratamiento posterior, como la radioterapia adyuvante, lo que puede llevar a un sesgo en los resultados que favorecen
la prostatectomía radical. Sin embargo, nuestro estudio se basó en la intención de tratar el análisis con el objetivo de
proporcionar información sobre la selección del tratamiento en la práctica clínica.
Otra limitación se debió a los datos intrínsecos recogidos por la base de datos SEER. No se proporcionaron datos sobre
el estado de rendimiento, la comorbilidad de la cohorte y los detalles del tratamiento, como el uso y la duración de la
terapia de privación de andrógenos, y la dosis de radiación y el momento. Específicamente, existe una alta
probabilidad de que la falta de datos de comorbilidad contribuya a confundir la mortalidad general. También vale la
pena reiterar que la falta de datos de deprivación de andrógenos es una deficiencia de nuestro estudio, ya que el
estándar actual de radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata de alto grado es la radioterapia de haz
externo concomitante a la terapia de privación de andrógenos.
Por último, en nuestros análisis de subgrupos, dividir la sección de radioterapia en un grupo de radioterapia de haz
externo con braquiterapia puede haber resultado en una potencia insuficiente para comparar radioterapia de haz
externo y braquiterapia con prostatectomía radical.
A) Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier de cáncer de próstata específicas y
generales
B) Mortalidad en pacientes con cáncer de próstata localizado de alto grado tratados con cirugía
inicial versus EBRT sola versus EBRT más BT.
CONCLUSIONES
Nuestros datos sugieren que existe una diferencia significativa en los resultados de mortalidad en
hombres menores de 60 años que tienen cáncer de próstata localizado de alto grado y se
sometieron a una cirugía inicial frente a radioterapia.
A pesar de que no estaban dentro del alcance de este estudio, las variables como la preferencia del
paciente, la toxicidad del tratamiento, el estado de rendimiento y las características del tumor aún
deben considerarse al elegir una terapia primaria. A pesar de las limitaciones sustanciales, creemos
que nuestros datos brindan información sobre la terapia inicial en hombres jóvenes con cáncer de
próstata de alto grado en el análisis de la intención de tratar. Los ensayos aleatorios prospectivos
están garantizados para confirmar los resultados a largo plazo de estos enfoques de tratamiento.
discusión