Osteosarcoma: Acelerar el progreso para un

futuro esperanzador
 Osteosarcoma: Accelerating Progress Makes for a Hopeful Future

Finalidad:
Esta investigación tiene el potencial de revelar nuevos objetivos para prevenir y tratar
la metástasis y para descubrir vulnerabilidades clave de las células de osteosarcoma.

Promover la biología conocida del osteosarcoma, así como varias iniciativas en curso
que ofrecen esperanza para el futuro: la biología molecular de la
osteosarcomagénesis, los mecanismos que conducen la metástasis pulmonar y una
comprensión en rápida evolución de la interfaz entre la inmunología y la oncología.
 Introducción:
Tratamiento ha reducido la
mortalidad por cáncer infantil en
más del 50% desde mediados
de la década de 1970.
Han provocado disminuciones
en los efectos tardíos
secundarios, como malignidad
secundaria y enfermedades
cardíacas y pulmonares
relacionadas con la
quimioterapia.
 Resultados han mejorado muy poco desde
la quimioterapia.
 Numerosos avances en la atención de
emergencia, el apoyo a la médula ósea, los
antieméticos y los regímenes de protección
complementarios reducen las morbilidades
asociadas con el tratamiento y que sea mucho
más tolerable.
 La supervivencia general a 5 años sigue
siendo aproximadamente del 60% y se ha
estancado en las últimas cinco décadas.
Métodos de conservación. Casi el 85%
de los pacientes sometidos a resección
desde el año 2000 han podido mantener
sus extremidades
 En contexto…
Osteosarcoma
• Los pacientes que
desarrollan osteosarcoma en
2017 reciben un tratamiento
que permanece
esencialmente sin cambios
desde la década de 1970.
(MAP: metotrexato,
doxorubicina y cisplatino)

• Grandes esfuerzos
multinacionales para mejorar
la terapia han evaluado
estrategias que aprovechan
tanto la intensificación
citotóxica como los agentes
inmunomoduladores.
 Características genéticas
osteosarcoma
Avances recientes indican…
Alteración cromosómica, una marcada
heterogeneidad paciente-paciente y una
escasez de mutaciones recurrentes.

Los análisis sugieren…

Eventos genéticos catastróficos
tempranos, aunque la naturaleza de los
eventos incitadores no está clara.
Si bien la inactivación de p53 y Rb se
produce en la mayoría de los
osteosarcomas, el panorama de
mutaciones asociadas del conductor ha
demostrado ser extenso.
 Vías biológicas implicadas en el
osteosarcoma
Estudios genéticos incluyen PI3K / mTOR, WNT /
βcatenin, TGFβ, RANKL / NF-κB, e IGF.
 Metástasis
El desarrollo de metástasis
pulmonares anuncia el inicio de la
quimiorresistencia y un giro hacia
terapias más experimentales, dada
la falta de esperanza que ofrecen las
terapias establecidas actualmente.

Pronóstico malo, ya sea que se

desarrollen metástasis antes del
diagnóstico o mucho tiempo después
de completar la terapia.

Las tasas de supervivencia general a

5 años siguen siendo
aproximadamente del 20%.
 INMUNO-ONCOLOGÍA DE
OSTEOSARCOMA
La complejidad genómica del osteosarcoma puede divulgar una
sensibilidad a la inmunoterapia.

Los esfuerzos para aprovechar el sistema inmunológico en la

lucha contra el osteosarcoma se remontan a los informes de
mejores resultados en pacientes con infecciones graves de la
herida y a algunos resultados intrigantemente positivos
observados en pacientes tratados con interferón solo.
 Ensayo internacional…
Se evaluó la adición del tripéptido
muramilo a la atención estándar, con
la premisa de que el medicamento
estimularía los macrófagos para
ayudar en la destrucción del tumor.

Se basó en un conjunto importante

de datos preclínicos, incluidos los
ensayos clínicos en perros que
mostraron un aumento de la
supervivencia y una disminución de la
enfermedad metastásica, el ensayo
estuvo plagado de desafíos
estadísticos.

Estos datos finalmente mostraron

algún beneficio definitivo para el
tripéptido muramilo.
 MODELOS DE IMPULSIÓN: PATENTES DE DETENCIÓN DE
XENOGRAFOS (PDX) Y ONCOLOGÍA COMPARATORIA
• Los modelos murinos diseñados por ingeniería genética permiten la
investigación de la patogénesis y la progresión del osteosarcoma.
• El cultivo celular impone cambios genéticos generalizados y la pérdida de
heterogeneidad fenotípica que divergen de las características del tumor
original.
• Las células de osteosarcoma mantenidas en cultivo demuestran cambios
significativos en el fenotipo a lo largo del tiempo.
• La evaluación de la biología y las estrategias terapéuticas novedosas
utilizando bibliotecas seleccionadas de tumores PDX pueden superar las
limitaciones inherentes a los enfoques tradicionales más comunes.
• La integración de la bioinformática en la línea de investigación de PDX facilita
tanto la selección de modelos relevantes como la identificación de
características compartidas que pueden identificar biomarcadores y
mecanismos de respuesta.
 Los modelos de xenoinjertos derivados de
pacientes abordan aspectos cada vez más
relevantes de la biología del tumor.

La creciente organización de los grupos de

oncología comparativa canina crea la
capacidad para el estudio de terapias que
afectan la metástasis y la resistencia utilizando
modelos que recapitulan más de cerca la
biología clínicamente relevante en los cursos
de tiempo muchas veces más rápido que en
los humanos. Se ha identificado en ambas
especies, incluidas las mutaciones en los
genes supresores de tumores PTEN, p53 y
RB1 y las alteraciones en los oncogenes MET
y STAT3.
Los análisis realizados han intensificado las investigaciones
que exploran el establecimiento de subgrupos de
osteosarcoma biológicamente distintos.

Estos esfuerzos, sin duda, aceleran el descubrimiento con

potencial para impulsar el desarrollo de terapias novedosas
muy necesarias.
 CONCLUSIÓN
• El desarrollo de nuevas terapias para el osteosarcoma ha sufrido un
pasado desalentador. Nuestra comprensión de maduración de algunos
aspectos fundamentales de la biología del osteosarcoma, junto con un
enfoque intenso en los mecanismos que impulsan la metástasis y la
heterogeneidad tumoral, respaldada por la creciente disponibilidad de
grandes conjuntos de datos clínicamente anotados y fácilmente
disponibles, ha apoyado directamente el desarrollo de varios avances
científicos y conceptuales importantes.

• La creciente colección de modelos de tumores que recapitulan con mayor

fidelidad la enfermedad humana y la maduración de los programas de
oncología comparativa proporcionan sistemas cada vez más eficientes para
la evaluación preclínica rápida.

• Esta confluencia de desarrollos científicos y de apoyo lleva a muchos

médicos y científicos a una anticipación esperanzadora de que los
descubrimientos transformadores podrían encontrarse en un horizonte muy
cercano. Uno podría argumentar que el futuro, de hecho, se ve muy
brillante.