DISEÑOS EN LA INVESTIGACIÓN CLÍNICA II

UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

DIRECCIÓN DE SEGUNDA ESPECIALIZACIÓN-ESCUELA DE
POSGRADO
DR. JUAN ALBERTO DÍAZ PLASENCIA
2016
Investigación biomédica

Desde el punto de vista del sustrato con el cual se

trabaja, puede clasificarse en:
• Investigación básica: se hace en el laboratorio al
trabajar con animales, materiales no humanos, tejidos
humanos, etc.
• Investigación clínica: se refiere a los estudios de
eficacia o seguridad de intervenciones diagnósticas o
terapéuticas, en seres humanos.
• Investigación epidemiológica: consiste en la
descripción o análisis de fenómenos en poblaciones
determinadas (comunidades, clínicas, hospitales).
 DISEÑOS DE ESTUDIO

PREGUNTA DISEÑO
Diagnóstico Prevalencia
Prevalencia Prevalencia
Incidencia Cohorte
Riesgo Cohorte
Casos y Controles
Pronóstico Cohorte
Tratamiento Ensayo Clínico
Prevención Ensayo Clínico
Causa Casos y Controles
Ensayos clínicos

Definición:
ENSAYO CLINICO

 Es un estudio experimental y prospectivo en el cual

el investigador provoca y controla las variables, y
los pacientes son asignados de forma aleatoria a
los distintos tratamientos que se comparan.

 Diseño de investigación clínica más importante en

nuevas tecnologías y principalmente en nuevos
medicamentos.
Diseños experimentales: Ensayo clínico

 Estudios de tipo experimental (de cohortes) en los

cuales el investigador manipula la variable
predictora o intervención, observando posteriormente
el efecto o resultado.

 Estudios de carácter prospectivo, en los que se

compara el efecto y el valor de una intervención
contra un control
ENSAYO CLÍNICO

 Toda investigación efectuada en seres humanos, con

el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos,
farmacológicos, y/o demás efectos
farmacodinámicos, y/o detectar las reacciones
adversas, y/o estudiar la absorción, distribución,
metabolismo y eliminación de uno o varios
medicamentos en investigación con el fin de
determinar su inocuidad y/o su eficacia.
Un ensayo - ¿qué es?

 Evalúa si un tratamiento merece ser usado, o si uno ya

aprobado puede ser usado para otras cosas…

 Es una manera de responder a una pregunta específica

con un control riguroso, o sea, de probar una hipótesis.

 El nuevo tratamiento es igual de útil que el estándar

de cuidado
 El nuevo tratamiento es mejor que el estándar de
cuidado
Existen varios ECAs, que estudian:

 Opciones para la prevención

 Tratamientos nuevos o nuevas formas de usar
tratamientos ya existentes
 Nuevas técnicas para llevar a cabo exámenes de
detección y diagnóstico
 Opciones para mejorar la calidad de vida de las
personas que padecen enfermedades serias
Diseños experimentales: Ensayo clínico

 Constituyen el método más poderoso de la ciencia médica

para establecer y comparar la eficacia de los tratamientos.
 Tienen criterios de inclusión estrictos, es decir, se efectúan en
poblaciones muy homogéneas para garantizar la validez
interna de sus resultados; incluyen los que se realizan con:
• Drogas o productos biológicos
• Dispositivos
• Procedimientos médico-quirúrgicos.
 Los diseños de investigación considerados como
un continuo entre la observación y el experimento.
INTERVENCIÓN = Terapia o prevención

 Idealmente algunos de los participantes (sujetos a

tratar o el equipo de investigación) deben
desconocerla: EC prospectivo, aleatorio y ciego

 Los ECs representan la metodología de investigación

clínica más similar a un experimento de laboratorio.
ASPECTOS CLAVE DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

 Aleatorización
 Seguimiento completo
 Consideran significancia clínica y estadística
 Se reportan resultados positivos y negativos
 Se describen en detalle suficiente a los pacientes o
participantes.
 Intervención (es) descrita (s) en detalle (s) suficiente (s).

Eficacia vs. efectividad

EFICACIA (Efficacy, utilité)

 Pacientes individuales que se benefician de la

intervención cuando se aplican en condiciones ideales.

 Evaluación de los efectos sanitarios en los individuos

realmente alcanzados por la intervención aplicadas
en condiciones ideales, es decir, los incluidos en el
programa.

 Debe ser siempre que sea posible, experimental y

realizarse mediante ECA.
Eficacia

 Hace referencia al impacto o efecto de una acción llevada

a cabo en condiciones óptimas o experimentales.
 Grado en el que una determinada intervención,
procedimiento, régimen o servicio pueden originar un
resultado sanitariamente deseable en condiciones ideales.
 Se refiere a la probabilidad de que un individuo o un
colectivo se beneficie de la aplicación de un procedimiento
o técnica, en condiciones ideales de actuación.
 Eficacia de la Actividad.
Eficacia de la Producción
Es independiente de los recursos empleados
EFECTIVIDAD (Effectiveness, efficacité)

 Población a la que estos pacientes pertenecen o población

objeto de la intervención, cuando se aplica en las condiciones
reales o habituales propias de la práctica clínica diaria y de
los programas sanitarios.

 Evalúa los efectos sanitarios de la intervención en el conjunto

de la población objeto,que engloba a los individuos y
cumplidores y a los no incluidos y no cumplidores del
programa.

 Sólo debe realizarse cuando la intervención haya demostrado

previamente que es eficaz en un ECA.
Efectividad

 Grado en el que se alcanza un determinado impacto,

resultado, beneficio o efecto real a causa de la
aplicación práctica de una acción bajo condiciones
habituales.
 Grado en el que una determinada intervención,
procedimiento, régimen o servicio puestos en práctica
logra lo que pretende conseguir para incrementar el
nivel sanitario de una población determinada.
 Probabilidad de que un individuo o un colectivo se
beneficie de la aplicación de una atención o técnica
sanitaria en circunstancias reales o habituales de
práctica sanitaria
EFICIENCIA (Efficiency, rendement)

 Resultados sanitarios obtenidos en la población

objeto (efectividad) y los costes de los recursos
movilizados para su consecución, es decir, para la
implementación del programa.

 Supone que la efectividad de la intervención ha

sido ya demostrada.
Eficiencia

 Concepto económico y relativo.

 Se refiere a la producción de bienes o servicios ,
que la sociedad valora más, al menor coste social
posible.
 Se determina mediante el cociente ,resultados
obtenidos/valor de los recursos empleados .
 Una actividad no es eficiente en sí misma , sino
respecto de otras opciones con las que se compara.
 Vinculada a la escasez de recursos
Ensayos Terapéuticos

Propósitos

 Explicativo. Conocer la eficacia de un

medicamento en condiciones controladas.

 Pragmático. Conocer su efectividad, aceptación

y costo en el ámbito real.
EVALUACIÓN EXPERIMENTAL

Estudio en que se utiliza una sustancia no autorizada

como especialidad farmacéutica o bien se utilice
una especialidad farmacéutica en condiciones de
uso distinto de las autorizadas
Ensayos clínicos Controlados
Terapéuticos

 Estudios de fase I (medicamentos) incluye los primeros estudios que se

realizan en seres humanos, que pretenden demostrar la seguridad del compuesto y
orientar hacia la pauta de administración más adecuada para estudios posteriores.
Podríamos decir que se trata de estudios de farmacología humana
 Estudios de fase II: tiene como objetivo proporcionar información
preliminar sobre la eficacia del producto y establecer la relación dosis
respuesta; son estudios terapéuticos exploratorios.
 Estudios de fase III: evalúan la eficacia y seguridad del tratamiento
experimental en las condiciones de uso habituales y con respecto a las alternativas
terapéuticas disponibles para la indicación estudiada. Se trata de estudios
terapéuticos de confirmación. Seguridad y dosis en gran número de enfermos
 Estudios de fase IV: se realiza después de la comercialización del
fármaco para estudiar condiciones de uso distintas de las autorizadas, como
nuevas indicaciones, y la efectividad y seguridad en la utilización clínica diaria
Ensayos clínicos en vacunas

En el desarrollo de vacunas existen estudios de tres fases:

 Fase I: Primera aplicación en menos de 100 voluntarios

 Fase II: Eficacia e inmunogenicidad en una población de 200 a

300 voluntarios

 Fase III: Seguridad y eficacia en la prevención de la

enfermedad en grandes estudios multicéntricos.
 Actividades Preclínicas
45

 La síntesis química, el inicio del desarrollo químico de

un compuesto.
 Estudios hechos con cultivo de células, tejidos aislados
y en animales determinan:
 Los efectos farmacológicos incluyendo la dosis
 Los efectos toxicológicos incluyendo la mutagénesis,
teratogénesis y carcinogénesis
 LD50

 Absorción, distribución, metabolismo y excreción

 Actividades Preclínicas
46

 Estudiar:
 La absorción que incluye las rutas de administración, dosis,
efectos de la ingesta alimenticia, porcentaje de absorción y
el efecto del paso por el hígado.
 La distribución, incluye la distribución en los tejidos, la
comulación en el suero, el líquido cefalorraquídeo, orina y
bilis.
 El metabolismo se refiere a los órganos y los porcentajes
de toxicidad y teratogenecidad de los metabolitos.
 La excreción se refiere a las cantidades y rutas.
 La investigación de drogas nuevas (IND)
47

 Requerimientos:
 Plan general de la investigación
 El folleto del investigador (IB)

 Los protocolos

 Datos químicos, de manufactura y de control

 Datos farmacológicos y toxicológicos

 Previas experiencias en humanos

 La investigación de drogas nuevas (IND):
Definiciones básicas
48

 Patrocinador
 Se refiere a la corporación, compañías farmacéuticas,
agencias gubernamental o individuales que toman la
responsabilidad de iniciar un proyecto de investigación
clínica.
 Patrocinador investigador
 Se refiere a un individuo que inicia y conduce y
supervisa la investigación clínica.
 La investigación de drogas nuevas (IND):
Definiciones básicas
49

 Investigación Clínica
 Se refiere a cualquier experimento en el cual uno o mas
sujetos humanos reciben una medicina con el propósito
de determinar la seguridad y la eficacia de un
diagnóstico, la terapéutica o uso preventivo en sujetos
humanos.
 Experimento:
 Abarca el uso de cualquier medicina, excepto el uso de
medicinas aprobadas, en el curso de la práctica médica
 La investigación de drogas nuevas (IND):
Definiciones básicas
50

 Investigador:
 Se refiere al individuo que conduce la investigación
clínica o quien dirige la administración de las
medicinas.

 Sub-investigador:
 Se refiere a cualquier miembro del equipo de
investigación (ejemplo: El coordinador, el residente o
cualquier otro médico)
 La investigación de drogas nuevas (IND):
Definiciones básicas
51

 Sujeto:
 Se refiere al ser humano que participa en una investigación
clínica, ya sea tomando la medicina en estudio o como
control.
 La solicitud para aprobar una droga nueva:
 Es el documento que el patrocinador envía a la FDA cuando
el mismo patrocinador quiere hacer una investigación clínica
con seres humanos.
 Una vez que la FDA recibe la solicitud, los patrocinadores
tienen que actualizarla anualmente.
Estudios clínicos en fase 0: exploración sobre si y cómo
puede que funcione un nuevo medicamento

 Se hacen en humanos.
 Tienen fines explorativos y a menudo se emplean sólo algunas dosis
pequeñas de un medicamento nuevo en cada paciente.
 Objetivo: determinar si el medicamento alcanza el tumor, cómo actúa el
medicamento en el cuerpo humano y cómo responden las células
cancerosas al medicamento. Los pacientes deben someterse a biopsias,
estudios por imágenes y análisis de sangre adicionales.
 No hay probabilidad de que el voluntario participante en un estudio en
fase 0 recibirá algún beneficio.
 Debido a que las dosis de los medicamentos son bajas, también existe un
riesgo menor en el paciente de los estudios en fase 0 en comparación a los
pacientes de los estudios en fase I.
 Estudios clínicos en fase 0: exploración sobre si y cómo
puede que funcione un nuevo medicamento

 Determinan qué medicamentos no surten el efecto que se esperaba. Si se presentan

problemas con la manera en que el medicamento actúa o es absorbido por el
cuerpo, esto deberá determinarse muy rápidamente en un estudio en fase 0.
 Este proceso puede ayudar a evitar el retraso y el gasto que conlleva encontrar
años más tarde en estudios clínicos en fase II, o incluso en fase III, que el
medicamento no surte el efecto que se esperaba según los estudios de laboratorio.
 Aún no se están utilizando ampliamente, y existen algunos medicamentos para los
cuales estos estudios no serían útiles.
 Son muy pequeños, principalmente con menos de 20 personas. No son una parte
requerida para probar un medicamento nuevo, pero sí son parte de un esfuerzo
para acelerar y hacer más eficiente el procedimiento.
 Características de la Fase I
54

 Duración.
 De corto plazo, 1 mes aproximadamente

 Población:
 20-80 sujetos sanos

 Se puede escoger una población especial.

 En casos de oncología y SIDA se pueden reclutar pacientes en vez de

sujetos sanos
 Metas
 Establecer la seguridad y la tolerancia del fármaco en seres humanos
 ¿Qué se define en la Fase I?
56

 Los efectos fisiológicos y la farmacodinamia.

 La farmacocinética (con una o varias dosis).
 La bio-disponibilidad
 La bio-equivalencia (genéricos)
 Las dosis proporcionales.
 El metabolismo del fármaco.
 Diseños de estudio en la Fase I
57

 Estudios de dosis única o ascendente.

 Estudios de dosis máxima para predecir

concentraciones plasmáticas o el acaecimiento de
reacciones adversas
 Información que se obtiene en la Fase I
58

 Seguridad

 Signos vitales

 Pruebas cognoscitivas.

 Concentraciones plasmáticas y séricas.

 Ejemplo de Fase I
59

 Estudiar la farmacocinética de una sola dosis de

una droga “X” en sujetos normales.

 Para lograrlo el sujeto debe ser internado en el

centro clínico y vigilado de acuerdo al protocolo
 Características de la Fase II
60
 Duración
 De corto plazo, varios meses aproximadamente.

 Población
 200-300 sujetos

 Se usan pacientes enfermos del mal que se quiere curar.

 Metas
 Definir las dosis en pacientes.

 Establecer la efectividad de un fármaco en una población o

en enfermedades específicas.
 Características de la Fase II
61

Estos estudios son los primeros en usar pacientes que

sufren las enfermedades o condiciones hacia las
cuales está dirigido el nuevo fármaco.
 ¿Qué se define en los estudios de la Fase II?
62

 La seguridad a los pacientes.

 La eficacia y los efectos farmacológicos.
 La farmacocinética (dosis única o múltiple).
 La bio-disponibilidad.
 Las interacciones fármaco-enfermedad.
 Las interacciones entre los diferentes fármacos.
 La eficacia en diferentes dosis.
 Ejemplo de los estudios de la Fase II
63

Evaluar la seguridad y la eficacia de 1 MG/Kg. de

peso versus 2 MG/Kg. de peso de un fármaco “X” en
un estudio a “doble ciego” para disminuir los ataques
agudos de asma
 Información que se busca en los estudios de la Fase II
64

 Respuesta a la dosis del fármaco.

 Tolerancia.

 Reacciones adversas inesperadas.

 Eficacia versus placebo o contra otros fármacos o

terapias
 Características de los estudios de la Fase III
65

 Duración
 Es paralelo a un tratamiento anticipado
 Pueden durar varios años para enfermedades crónicas.

 Población
 Pueden incluir de cientos o miles de sujetos

 Metas
 Establecer la seguridad y la eficacia con dosis
seleccionadas en una población mayor.
 Información que se obtiene en los estudios de la Fase
III
66

 Evaluación de la seguridad y eficacia en subgrupos

poblacionales.

 Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID, QD)

 Las interacciones entre los diferentes fármacos.

 Interacciones fármaco-enfermedad.

 Riesgo versus beneficios.

 Modelos de estudios de la Fase III
67

 Mayor número de pacientes que la Fase II.

 Los estudios pueden incorporar dos o tres grupos de

tratamiento
 Información que se obtiene de los estudios de Fase III
68

 Los parámetros de la eficacia

 Ejemplo: los niveles de colesterol en un estudio con
estatinas para la hiperlipidemia.

 Evaluar la seguridad incluyendo las reacciones

adversas inesperadas y los resultados de
laboratorio.
 Ejemplo: un estudio para verificar la seguridad relativa
y la eficacia entre dos medicinas.
 Características de los estudios de la Fase IV
69

 Estos estudios no se hacen en los EEUU hasta que la

Administración de Alimentos y Medicinas (FDA) haya
aprobado el fármaco.
 A veces puede hacerse una revisión rápida y
aprobarlas en el menor tiempo posible y se puede
hacer la fase IV.
 La fase IV es contínua.
 Características de los estudios de la Fase IV
70

 Duración
 Continuamente en marcha

• Población
 Pueden incluir grupos adicionales (en edad y étnico)

 Metas
 Se evalúa continuamente la seguridad en grandes
poblaciones.
 Si un nuevo uso se encuentra, a compañía farmacéutica
puede repetir una fase anterior
 Uso de la carbamezapina en psiquiatría
 Información que se obtiene en estudios de la Fase IV
71

 Reacciones adversas o efectos colaterales

inesperados.
 Otros beneficios y parámetros fármaco-económicos
 Datos epidemiológicos
 Ejemplo:
 Aspectos fármaco-económicos de un tratamiento corto
con dos medicinas aprobadas para la misma
enfermedad o situación.
 Terminología de los diseños de los estudios:
Secuencial
72

 Ensayo clínico paralelo (parallel groups):

 Lossujetos reciben un tratamiento por un tiempo
definido.
 Ensayo clínico cruzado (crossover):
 Los sujetos reciben mas de un tratamiento y cada uno es
por un periodo de tiempo definido. Generalmente
tienen un periodo en el cual el paciente no toma
ninguna medicina (washout)
 Terminología de los diseños de los estudios:
Secuencial
73

 Ensayo clínico factorial:

 Elsujeto recibe tratamientos múltiples por un periodo
definido de tiempo y generalmente el sujeto es el mismo
control.
 Ensayo clínico de supervivencia (survival):
 Elsujeto recibe uno ó mas tratamientos hasta que un
evento ocurre.
 Terminología de los diseños de los estudios:
Enmascaramiento
106

 Ensayo clínico abierto (unblinded ú open label):

 Tantoel sujeto como el investigador o el que hace la
evaluación conocen el tratamiento.
 Ensayo clínico a ciego simple (single blind):
 Niel sujeto, ni el investigador o el que hace la
evaluación conocen el tratamiento.
 Terminología de los diseños de los estudios:
Enmascaramiento
107

 Ensayo clínico a doble ciego (Double-blinded):

 Dos de los miembros del equipo, el sujeto y el
investigador o el que hace la evaluación, no conocen el
tratamiento
 Ensayo clínico a doble enmascaramiento (double
dummy):
 Se usa para cegar a fármacos con apariencia distinta.
El sujeto toma los dos. Nadie conoce el tratamiento. Las
etiquetas están selladas.
 Terminología de los diseños de los estudios:
Control
120

 Sin control (uncontrolled).

 No contiene ningún grupo control.
 Placebo:
 Compara uno o varios tratamientos con una forma de
dosificación que no contiene medicina activa.
 Activo
 Compara dos o mas tratamientos, cada uno con
diferentes ingredientes activos.
 Terminología de los diseños de los estudios:
Control
121

 Histórico:
 Compara los resultados observados en un estudio en
marcha con otro previamente realizado; ambos son
similares.
 Sin tratamiento (no – treatment):
 Compara dos grupos, pero solo uno de ellos recibe
tratamiento activo.
Otros estudios

 En un estudio ciego se asigna al azar a un

participante para que reciba el producto de
prueba o un tratamiento aprobado existente.
Otros estudios

 Con placebo: se asigna a l@s participantes

para que reciban un placebo (un producto sin
acción terapéutica que se asemeja al producto
de prueba). A los participantes se les informa
antes de participar en un ensayo en el que se
administrarán placebos.
Placebo (y II)

 La comparación con un placebo puede ser la

manera más rápida y más segura de demostrar la
eficacia terapéutica de productos nuevos. No
obstante, no se utilizan placebos cuando la
ausencia de una terapia eficaz significaría un riesgo
para el paciente, en especial en el estudio de
tratamientos para enfermedades graves.
 Controles

 Una prueba no dice si el tratamiento es “bueno” o “malo” en

un sentido absoluto
 El ensayo muestra como actúa el tratamiento nuevo vs. un
tratamiento de ‘control’
 Si no hay tratamientos, el nuevo se compara con un placebo
 Para mostrar que el tratamiento nuevo es mejor que nada
 Hoy en día, el ‘control’ tiene que ser el mejor disponible
Variabilidad

 Todas las medidas biológicas varían

 Entre personas
 Entre las tomas de la medida (segun comidas…)
 De hora a hora
 Entre ensayos
 De laboratorio a laboratorio
Las ventajas de aleatorizar

 Evita prejuicios de selección conscientes o inconscientes

 Los grupos estan parecidos de los factores conocidos y
desconocidos (posibles confundidores)
 Ofrece una base significativa para pruebas del significado
(p = 0.05)
 Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos
130

 Asignación – (randomización)
 Es el proceso usado para asignar equitativamente a los
sujetos en un estudio para evitar el parcialismo.
 Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos
131

 Asignación aleatoria:

 Consisteen distribuir a cada participante a uno de los

grupos de tratamiento por un método disciplinado de
azar, de modo que cada sujeto tenga exactamente las
mismas probabilidades de formar parte de uno u otro
grupo de tratamiento.
 Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos
132

 Asignación aleatoria estratificada.

 Método por el que, antes de la asignación aleatoria, los
pacientes son incluidos en subgrupos (estratos) de
características y pronósticos similares y
 Después son asignados de manera aleatoria, por
separado para cada estrato, a cada una de las
modalidades de tratamiento.
 De este se forman los grupos y subgrupos finales de
tratamiento que son desde luego comparables.
 Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos
133

 Asignación aleatoria por bloques.

 Asignación aleatoria aplicada a grupos sucesivos de

pacientes (por ejemplo, grupos de cuatro, grupos de
diez, etc.), con el fin de evitar desequilibrios entre
grupos en caso de análisis intermedio o de interrupción
del ensayo clínico.
 Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos
134

 Asignación aleatoria por minimización .

 Método de asignación aleatoria que consiste en:

 Identificar las variables relevantes que se desea distribuir
equilibradamente a ambos grupos de tratamiento (por
ejemplo, en un ensayo clínico sobre tratamiento del infarto
agudo de miocardio, se toman cuenta la edad, hábito de
fumar, antecedentes de cardiopatía isquémica y diabetes)
 Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos
135

 Asignación aleatoria por minimización .

 Método de asignación aleatoria que consiste en:

 Formar estratos según las variables de interés (en el ejemplo,
pacientes de menos de 70 años o de 70 o más, fumadores o
no fumadores, con antecedente de cardiopatía isquémica o
sin él, y diabéticos o no diabéticos);
 Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos
136

 Asignación aleatoria por minimización .

 Método de asignación aleatoria que consiste en:

 Sumar los pacientes incluidos en cada uno de los estratos en
una y otra modalidad de tratamiento,

 Asignar el nuevo paciente a la modalidad de tratamiento en

la que los sujetos de sus características estén menos
representados
 Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos
137

 Asignación aleatoria por minimización .

 Asignación alterna.
 En un ensayo clínico con dos grupos, es el método de
asignación de tratamientos en el que el primer paciente
recibe el tratamiento A, el segundo el (B), el tercero el A, el
cuarto el B, y así sucesivamente, de manera predecible.
 Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos
138

 Asignación aleatoria por minimización .

 Asignación no oculta.
 Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace
pensar que no se tomaron medidas suficientes para ocultar
la asignación de los pacientes a los grupos de tratamiento a
los investigadores responsables de evaluar a los pacientes
para decidir su inclusión en un ensayo
 (por ejemplo, no se aplicaron procedimientos de ocultación,
sobres cerrados que no eran opacos, u otras descripciones que
contienen elementos que no convencen de la ocultación).
 Terminología de los diseños de los estudios:
Asignación de los sujetos
139

 Asignación aleatoria por minimización .

 Asignación oculta.
 Proceso de asignación descrito de tal modo, que hace
pensar que se tomaron medidas adecuadas para ocultar las
asignaciones de los pacientes a cada grupo a los
responsables de la evaluación de los pacientes
 Asignación aleatoria centralizada, uso de sobres numerados,
opacos y cerrados contenidos en una bolsa cerrada, uso de
frascos y otros envases numerados o codificados u otras
descripciones con elementos que convenzan de la ocultación.
 Tipos de estudios: Farmacocinética
140

 Es el conjunto de los procesos que ejerce el organismo sobre el

fármaco:
 Absorción
 Distribución
 Metabolismo
 Excreción
 Los protocolos están detallados y son de Fase I ó Fase II
 El consentimiento informado es indispensable
 La revisión del estudio por el comité ético científico (IRB) es
absolutamente indispensable.

 Ejemplo: Estudiar la farmacocinética de una dosis única de un fármaco

en sujetos normales.
 Tipos de estudios: Farmacodinamia
141

 Son las acciones que ejerce un fármaco sobre el organismo, a

través de su interacción con receptores mas o menos
específicos.
 Estos estudios evalúan los efectos fisiológicos tales como presión
arterial, ECC.
 Los protocolos están detallados y son de Fase I ó Fase II
 El consentimiento informado es indispensable
 La revisión del estudio por medio del comité ético científico
(IRB) es absolutamente indispensable.

 Ejemplo: Estudiar los efectos electro-fisiológicos de una droga en

pacientes a después de un infarto agudo del miocardio.
 Tipos de estudios: Estudio de casos
142

 Pueden ser exclusivamente revisiones literarias para

respaldar una solicitud para aplicar por la
aprobación de una droga nueva.
 Generalmente son resultados de investigaciones previas.

 Se hacen cuando hay casos de emergencia o por

compasión.
 Tipos de estudios:
Tratamiento con una Droga en Investigación
143

 Son permitidos por la FDA si la información que se

tiene demuestra que es una droga en estado
experimental.
 Puede ser efectiva
 No presenta riesgos extremos

 Le da al paciente acceso a un tratamiento de

enfermedades serias (≤ 3 meses) y no hay otro
tratamiento comparable
 Tipos de estudios:
Tratamiento con una Droga en Investigación
144

 Se requiere
 protocolo,

 folleto
del investigador
 Aprobado por el Comité ético científico (IRB)

 Son de uso rutinario en casos de cáncer y SIDA

 Ejemplo: Combinaciones de quimioterapias en pacientes
terminales con metástasis.
 Tipos de estudios: Emergencias

145

 Si el tiempo no permite que la FDA pueda aprobar la medicina

nueva, la FDA puede autorizar el envío de la droga antes de
que esta sea sometida para su aprobación

 La compañía farmacéutica debe enviar a la mayor brevedad

posible la solicitud de aprobación tan pronto como se reciba la
autorización del envío de la droga.

 Los protocolos son limitados en cuanto a detalles.

 El Comité Ético Científica debe aprobar el estudio antes de 5

días después de la administración de la droga.
 Tipos de estudios:
Compasión por el sujeto
146

 Estos estudios están disponibles solamente a pacientes que no

tiene ninguna otra alternativa terapéutica y no son elegibles
para una Investigación Clínica conducida en la forma clásica.
 Los protocolos no tienen muchos detalles.
 Hay que obtener el consentimiento informado
 El Comité Ético Científico debe revisar el caso y aprobarlo.

 Ejemplo:
 Un estudio abierto sobre los efectos de una droga en pacientes que
padecen la enfermedad de Crohn y que han terminado con éxito un
estudio a doble ciego en una Fase III
 Tipos de estudios:
Rutas Paralelos
147

 Estos estudios se hacen paralelamente con investigaciones clínicas

controladas y son muy comunes en el tratamiento del SIDA en los
cuales el paciente no llena los criterios de inclusión por protocolo.
 Los protocolos son limitados en detalles.
 Hay que obtener el consentimiento informado.
 El comité Ético Científico debe revisar el caso y aprobarlo.

 Ejemplo:
 Un estudio abierto para las múltiples infecciones secundarias al SIDA
El protocolo

 Los ensayos clínicos se llevan a cabo de acuerdo con

un plan - denominado "protocolo". Cada uno de los
participantes debe aceptar las reglas establecidas en
el protocolo, firmando un consentimiento
informado.
El protocolo describe

 Los objetivos e hipótesis

 Tipos de pacientes que pueden participar en el
estudio
 Programación de las pruebas y procedimientos, la
duración del estudio, los fármacos, las dosis
 Resultados (los objetivos principales) que se
medirán.
Elementos del protocolo

 Métodos
 Diseño
 Población (eligibilidad)
 El tamaño
 Plan de tratamiento
 Documentos y formularios adjuntos
 Horarios
 Directrices sobre el manejo clínico
 Criterios especificos para los puntos finales y toxicidades
 Supuestos estadísticos
 Formularios de muestra de informes individuales
Objetivo principal (end point): ¿Qué es importante?

 Objetivos verificables
 La sobrevivencia - la no progresión

 Puntos intermedios y calidad de vida

 Objetivos principales compuestos

Marcadores sustitutivos
Clínicos
 Síntomas
 Otras enfermedades
 Cardiovascular, etc
 Toxicidad
 La lipodistrofia, etc
Parámetros del laboratorio (ALT, AST, etc)
OBJETIVO Primario

 El objetivo principal del ensayo es demostrar la

superioridad del TMC125 comparado con placebo
como parte del tratamiento que contiene
TMC114/RTV más el RBO seleccionado por el
investigador, analizando el cambio de la carga viral
en la sangre de la base a la semana 24 en sujetos
VIH-infectados con experiencia de tratamiento.
 OBJETIVOS Secundarios

-comparar la eficacia antiviral del nuevo fármaco frente al EDC (s. 4, 8,

24);
-comparar la seguridad y tolerabilidad del nuevo fármaco frente al
EDC;
-comparar los cambios inmunológicos del nuevo fármaco frente al
EDC;
-evaluar los cambios en el genotipo y la susceptibilidad al fármaco;
-evaluar la farmacocinética de la población y la relación PK/PD del
nuevo fármaco + EDC;
-evaluar y examinar el estado global de salud medido por un
cuestionario aplicado al paciente.
-otros objetivos incluyen la recolección de información de utilización de
recursos médicos y el uso de un instrumento PRO basado en la preferencia
(EQ-5D) para calcular valores de utilidad, los cuales pueden ser usados en
futuros modelos de evaluación económica.
-
 En la mayoría de los casos, l@s investigadores, médicos y
otr@s profesionales de la salud administran los ensayos de
acuerdo con reglas estrictas a fin de garantizar que las
personas que aceptan participar en los estudios sean tratadas
con la mayor seguridad posible.
¿Qué tipos de ensayos clínicos se ofrecen?

 La mayoría de los ensayos clínicos comparan un

producto o tratamiento nuevo con un producto o
tratamiento existente a fin de determinar si funciona
tan bien o mejor para el tratamiento o la prevención
de una enfermedad.
Otros ensayos clínicos

 Evalúan tratamientos nuevos, nuevas

combinaciones de fármacos o métodos nuevos
para la cirugía o la radioterapia.
 Ensayos para la prevención que intentan
identificar mejores maneras de prevenir las
enfermedades en las personas que nunca han
padecido la enfermedad o evitar la reincidencia
de la enfermedad. Estos enfoques comprenden
medicamentos, vitaminas, vacunas, minerales o
cambios en el estilo de vida.
Otros ensayos clínicos

 De diagnóstico - detectan mejores pruebas o

procedimientos para el diagnóstico / detección de
una enfermedad específica.

 Para la calidad de vida, exploran y miden maneras

para mejorar la comodidad y calidad de vida de
las personas con enfermedades crónicas.
¿Quién puede considerar un ensayo clínico y
por qué?

 Algunas personas participan en ensayos clínicos

porque han agotado las opciones aprobadas de
tratamiento estándar (resistencia, tolerancia…). La
participación en ensayos clínicos tiene como
objetivo probar opciones de tratamiento nuevas o
diferentes ante el fracaso de las terapias estándares.
Criterios para participar

 L@s investigadores establecen condiciones que

deben reunirse para el ensayo clínico: edad, raza,
sexo, grupo étnico, etapa de la enfermedad,
antecedentes de tratamiento así como otras
enfermedades. Estos criterios contribuyen a reducir
la variación en el estudio y garantizan la integridad
científica del ensayo. Variaciones médicas podrían
complicar el análisis de los resultados.
Criterios para participar

 No tod@s l@s solicitantes serán aceptados a los ensayos

clínicos. Se excluirán voluntari@s según los criterios de
participación o la cantidad de participantes que necesitan los
investigadores para recabar información suficiente a fin de
determinar que un medicamento es inocuo y eficaz.
Eligibilidad: ¿A quién estudiamos?

 Seguridad
 Predisposición a la toxicidad Posibilidades de
sobrevivir / probablemente no va a ser
dañado por participar en el ensayo
 El beneficio potencial parece ser más grande
que el riesgo potencial
¿Dónde se realizan los ensayos clínicos?

 Estan patrocinados por organizaciones, como

compañías farmacéuticas o agencias nacionales. Los
médicos y otros profesionales de la salud tambien
patrocinan estudios de investigación médica. El
patrocinador determina la localización del ensayo. Se
llevan a cabo en universidades, centros médicos,
dispensarios, consultorios médicos, hospitales o
sitios de investigación financiados por el gobierno o
el sector privado.
¿Son seguros los ensayos clínicos?

 FDA trabaja para proteger a l@s participantes en los

ensayos clínicos y garantizar que las personas
cuenten con información fiable en el momento en el
que consideran participar en un ensayo clínico. El
gobierno publica reglamentos y directrices para la
investigación clínica a fin de proteger a los
participantes de riesgos innecesarios.
¿Son seguros?

 Los investigadores deben informar a los participantes de manera

completa y precisa sobre lo que ocurrirá durante el ensayo. Los
participantes deben firmar una autorización de "consentimiento
informado" antes de entrar en el estudio, en el cual expresan su
entendimiento que el ensayo es una investigación y que pueden
interrumpir su participación en cualquier momento.
 La firma de este documento forma parte de un proceso que garantiza
que todo participante en el ensayo comprende que existen riesgos
potenciales, aún desconocidos, que podrían derivarse del producto
estudiado. Esta información permite a la persona tomar una decisión
mas educada.
¿Antes de participar en un ensayo clínico?

 Deberian informarse tanto como fuera posible sobre el

ensayo clínico en el que están interesadas. Se deben
sentir cómodas para abordar sus preguntas e
inquietudes con los miembros del equipo de atención de
la salud. Los participantes deben comprender lo que
ocurre durante los ensayos, la atención de la salud que
recibirán y los gastos en los que incurrirán. (Los gastos
pueden incluir el costo del producto o de su
administración, etc.)
 Solo en EEUU. No en Europa.
Beneficios y riesgos

 Participan activamente en la atención de su

salud.
 Acceden a tratamientos bajo investigación.
 Reciben atención médica por parte de
investigadores expertos.

 Ayudan a otr@s mediante la contribución a la

investigación médica.
Riesgos y beneficios

 El tratamiento puede tener efectos secundarios

desagradables, graves o incluso mortales.
 El tratamiento no será eficáz para el
participante.
 El participante necesita dedicar más tiempo y
atención que para un tratamiento estándar.
(quizá someterse a pruebas adicionales, recibir
más tratamiento que los ‘estándares’, dormir en
el hospital o seguir instrucciones complejas para
la dosificación.)
Otras incidencias

 Conflicto de intereses: Algunos del personal

médico reciben honorarios por recomendar,
derivar o inscribir a pacientes en ensayos clínicos.
Habitualmente esta información no se describe en
el documento de ‘consentimiento informado’;
pero, los participantes pueden preguntar …
 Tratamiento continuado: ¿Se interrumpirá el
tratamiento al finalizar el ensayo, incluso si es
beneficioso? Los patrocinadores tienden
acontinuar suministrando el producto.
¿Se remunera a los participantes?

 La remuneración se considera un incentivo

para el reclutamiento. En algunos ensayos se
ofrece compensación a los voluntarios por su
tiempo y por toda molestia que pudiesen sufrir
durante el ensayo.
Conclusiones

 El advenimiento de la Investigación Clínica controlada

nos ha dado una herramienta con la cual, podemos,
con confianza, proporcionar a los pacientes
tratamientos que han probado ser seguros y
efectivos.

 Los métodos que se usan para hacer estos estudios

seguros y confiables deben su validez a los análisis
bioestadísticos