Universidade Federal da Bahia

Instituto de Ciências da Saúde

Docente: Neuza Maria Ramos
Discente: Gustavo Alves O. Barbosa

DAINEs – Drogas Anti-

inflamatórias Não Esteroidais,
Analgésicos, Antipiréticos e
Drogas Utilizadas no
Tratamento da Gota
 HISTÓRIA
 A dor e a febre, associadas ou não a processos inflamatórios,
tem preocupado a humanidade há muitos séculos;

 O efeito medicinal da casca do salgueiro e de algumas outras

plantas já é conhecido há séculos por várias culturas. Como o
salgueiro crescia em áreas pantanosas ou úmidas, “onde a
cezão (febre) era muito comum”, Stone raciocinou que a
árvore provavelmente teria propriedades curativas adequadas
a essa condição.

 O ingrediente ativo da casca do salgueiro era um glicosídeo

amargo, denominado salicina, isolado pela primeira vez em
sua forma pura por Leroux, em 1829, que também
demonstrou seu efeito antipirético

 Em 1838, Piria isolou um ácido da salicina, a que denominou

ácido salicílico;
 HISTÓRIA
 Em 1844, o ácido salicílico foi isolado por Cahours do óleo de
gaultéria (wintergreen);

 Em 1860, Kolbe e Lautemann, finalmente conseguiram obtê-

lo através da síntese;

 Em 1899, Dreser introduziu no uso clínico o ácido

acetilsalicílico.

 Tais descobertas foram seguidas de importantes compostos de

ação analgésica, antipirética (antitérmica) e anti-inflamatória.

 Pouco tempo depois, os salicilatos sintéticos substituíram os

compostos mais elevado, obtidos de fontes naturais. No início
do século XX, já eram conhecidos os principais benefícios
terapêuticos do ácido acetilsalicílico.
 INTRODUÇÃO
 Os anti-inflamatórios não esteróides (AINEs) são
drogas frequentemente utilizadas para o alívio da dor, de
intensidade leve a moderada.

 São um grupo variado de fármacos que também têm em

comum a capacidade de controlar a inflamação, e de
combater a hipertermia (febre)

 São bastante populares por não causarem dependência

ou depressão respiratória, ao contrário dos opióides.

 Os AINEs estão entre os agentes terapêuticos mais

amplamente utilizados no mundo inteiro. Existindo mais
de 50 AINEs diferentes no mercado.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 Os AINEs abrangem uma variedade de agentes que pertencem a
diferentes classes químicas. Muitos desses fármacos apresentam
três tipos principais de efeitos:
 efeitos anti-inflamatórios: modificação da reação inflamatória;
 efeito analgésico: redução de certos tipos de dor;
 efeito antipirético: redução da temperatura elevada.

 Em geral, todos esses efeitos estão relacionados à ação primária

dos fármacos - inibição da araquidonato ciclo-oxigenase e,
portanto, inibição das prostaglandinas e tromboxanos -, embora
possam ocorrer alguns aspectos da ação de cada fármaco
através de mecanismos diferentes. Além disso, alguns fármacos
exercem outras ações além de seus efeitos anti-inflamatórios.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
• Os AINEs são particularmente eficazes no tratamento da dor
associada à inflamação e à lesão tecidual.

• Como anti-inflamatórios, tem sido empregados

principalmente no tratamento de distúrbios
musculoesqueléticos, como artrite reumatoide, osteoartrite e
espondilite anquilosante.

• A compreensão do mecanismo de ação desses fármacos requer

o conhecimento da fisiopatologia da reação inflamatória.

• O processo inflamatório ocorre como resposta do tecido à

lesão celular e caracteriza-se por um fenômeno complexo,
dinâmico e multimediado, que pode se manifestar a partir de
qualquer agente lesivo, como físico (queimadura, radiação,
trauma), biológico (micro-organismo, reações imunológicas) ou
químico (substância cáustica)
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 A resposta inflamatória aguda envolve uma complexa cascata de eventos
bioquímicos e celulares, consistindo fundamentalmente em uma reação inata,
não imunológica, com eventos vasculares e celulares e uma resposta imune
adquirida.

 A primeira resposta vascular é caracterizada inicialmente por

vasodilatação arteriolar, com consequente aumento do fluxo sanguíneo local,
seguida de uma redução na velocidade do fluxo e estase sanguínea,
contribuindo para os sinais de calor e vermelhidão.

 A segunda alteração é a de ativação das células endoteliais e dos leucócitos

circulantes, que passarão a expressar moléculas de adesão, permitindo a
migração transendotelial dos leucócitos com extravassamento para os
tecidos.

 Essas alterações são iniciadas por citocinas e interleucinas – IL, produzidas

por macrófagos ativados.

 A terceira alteração vascular é caracterizada pelo aumento na

permeabilidade vascular com exsudação de líquido para os tecidos, resultando
em edema e dor.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 O extravasamento plasmático contribui para a ativação de uma série de proteases inativas
componentes de quatro cascatas enzimáticas proteolíticas: os sistemas do (a) complemento,
coagulação, fibrinolítico e o das cininas.

 A ativação dessas cascatas no tecido desencadeia a formação de substâncias quimiotáticas

que atraem células e estimulam a liberação de diversos mediadores inflamatórios,
destacando-se a histamina, bradicinina, serotonina, produtos da cascata do ácido
araquidônico e ATP.

 Os macrófagos e os leucócitos polimorfonucleares recrutados desempenham um papel

fundamental no desenvolvimento do processo inflamatório mediante a liberação de citocinas
ou interleucinas, destacando-se inicialmente a liberação da IL-1, IL-6 e fator de necrose
tumoral α (TNF-α).

 A migração dessas células envolve moléculas de adesão ao endotélio e subsequente migração

transendotelial até o local do processo inflamatório. Três importantes grupos de moléculas
de adesão:
 As famílias das selectinas (E-selectinas – de endotélio , P-selectinas – de plaquetas e L-
selectinas – de leucócitos. As duas primeiras são expressas pelas células endoteliais e a
última somente pelos leucócitos) e das integrinas e as moléculas de adesão intercelular
(ICAMs), como ICAM-1 e 2,VCAM-1, PECAM-1, e outras.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 Os mediadores inflamatórios promovem por sinergismo
uma alteração no mecanismo de transdução periférica do
estímulo nociceptivo, aumentando a sensibilidade de
transdução dos nociceptores polimodais de elevado
limiar, com consequente redução no limiar de
percepção do estímulo doloroso e exagerada resposta a
estímulos nociceptivos supralimiares (hiperalgesia) e dor
espontânea (alodinia).

 Os nociceptores estão presentes em neurônios aferentes

nociceptivos representados pelas fibras C não
mielinizadas (nociceptores polimodais C) e pelas
fibras mielinizadas A-δ. Essa fibras penetram na
medula espinhal através das raízes dorsais e terminam na
substância cinzenta dorsal do corno dorsal, onde
transmitem o estímulo nociceptivo para interneurônios
locais e vias ascendentes da dor que se dirigem para o
tálamo e córtex cerebral.

 Os mediadores inflamatórios potencialmente

hiperalgésicos e que são particularmente importantes na
produção da dor na inflamação incluem principalmente
IL-1, IL-8, TNF-α, fator de crescimento do nervo
(NGF), prostaglandinas, leucotrienos, serotonina,
adensina, histamina e substância P.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 Por se tratar de um processo multimediado, um dos possíveis sítios de ação
das drogas anti-inflamatórias seria imediatamente após a instalação do
processo inflamatório com a consequente migração de células e liberação dos
primeiros mediadores inflamatórios representados pelas citocinas,
prostaglandinas, cininas e neurocininas, responsáveis pela sensibilização dos
nociceptores dos aferentes primários da dor. Nessa primeira etapa poderíamos
atuar bloqueando, inicialmente, a formação de moléculas de adesão e
de quimiocinas, interferindo na migração transendotelial das células
inflamatórias e consequentemente inibindo a cascata de formação dos
mediadores no sítio inflamatório.

 Os AINEs podem inibir a expressão ou a atividade de algumas células de

adesão celular. Estão também sendo testadas drogas e anticorpos que
modificam ou bloqueiam a produção de citocinas ou que funcionam como
antagonistas de seus receptores.

 Recentemente foram desenvolvidos o infliximab e o etanercept, que são

anticorpos anti-TNF-α e que estão sendo utilizados no tratamento da artrite
reumatoide.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 Uma outra possibilidade é o desenvolvimento de fármacos com
ação inibitória sobre enzimas específicas envolvidas na síntese dos
mediadores inflamatórios, como as fosfolipases, lipoxigenases,
ciclo-oxigenases e calicreínas, ou, ainda, com atividade
bloqueadora sobre os receptores dos mediadores produzidos por
esses sistemas enzimáticos. Por exemplo, antagonistas seletivos dos
receptores de bradicinina, como o icatibante.

 John Vane, em 1971, propôs que os AINEs tem como mecanismo de

ação o bloqueio da síntese de prostaglandinas, que são obtidas
através do metabolismo do ácido araquidônico, que se encontra
esterificado nos fosfolipídios das membranas celulares.

 Quando ocorre uma lesão na membrana celular, que é constituída

fundamentalmente por fosfolipídios, a enzima fosfolipase A2,
presente nos leucócitos e plaquetas, é ativada por citocinas pró-
inflamatórias, como a IL-1. Esta enzima leva à degradação dos
fosfolipídios, resultando na produção de ácido araquidônico.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 Uma vez liberado pela ação das fosfolipases, o ácido araquidônico é
metabolizado através de duas vias enzimáticas distintas: a via das
ciclo-oxigenases, que desencadeia a biossíntese das
prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos, e a via da
lipoxigenases, responsável pela síntese dos leucotrienos, lipoxinas
e outros compostos.

 As ciclo-oxigenases são enzimas bifuncionais

que apresentam duas atividades distintas: a
ação principal, que produz PGG2, e uma ação
de peroxidase, que converte a PGG2 em
PGH2. Ambos os inibidores da COX-1 e da
COX-2 inibem apenas a reação principal de
ciclo-oxigenação.

 Em geral, a inibição da COX-1 é instantânea e

competitivamente reversível.

 A inibição da COX-2 depende do tempo, isto

é, seu efeito aumenta com o tempo.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 A ciclo-oxigenase é encontrada em duas
isoformas, denominadas ciclo-oxigenase-1
(COX-1) e ciclo-oxigenase-2 (COX-2)
 MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 A COX-1 é expressa constitutivamente, ou seja, está presente nas
células em condições fisiológicas, principalmente nos vasos sanguíneos,
plaquetas, estômago e rins. Desempenha um papel de manutenção no
corpo e está envolvida na homeostasia tecidual.

 A COX-2 pode ser induzida na presença de IL-1, IL-2 e TNF-α, ésteres

do forbol, fatores de crescimento e endotoxinas, e é expressa por
células envolvidas no processo inflamatório (macrófagos, monócitos e
sinoviócitos), embora possa também ser constitutivamente expressa
em algumas regiões. Por conseguinte, a COX-2 é responsável pela
produção dos mediadores prostanóides da inflamação.

 Os AINEs tradicionais de uso corrente são, em sua maioria , inibidores

das isoenzimas.

 Já está bem definido que a ação anti-inflamatória dos AINEs está

principalmente relacionada à inibição da COX-2 ,e que, quando
utilizados como agentes anti-inflamatórios, seus efeitos indesejáveis -
particularmente os que afetam o trato gastrintestinal - decorrem, em
grande parte, da inibição da COX-1.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 A ação da COX-1 é responsável pelas sínteses das prostaglandinas que
normalmente inibem a secreção de ácido e que possuem ação protetora sobre
a mucosa.

 Os efeitos colaterais gastrintestinais comuns consistem em dispepsia, diarréia

(mas, em certas ocasiões, constipação), náuseas e vômitos e, em alguns casos,
sangramento gástrico e ulceração.

 Acredita-se que as prostaglandinas produzidas pela COX-1 participem de

funções fisiológicas como secreção de muco para proteção da mucosa gástrica,
homeostasia e manutenção da função renal, enquanto a COX-2 contribui para
a formação do processo inflamatório e de outras alterações patológicas.

 As prostaglandinas estão envolvidas em diversos processos fisiológicos e

patológicos, incluindo, por exemplo, vasodilatação ou vasoconstricção;
contração ou relaxamento da musculatura brônquica ou uterina; hipotensão;
ovulação; metabolismo ósseo; aumento do fluxo sanguíneo renal, resultando em
diurese, natriurese, caliurese, e estimulação da secreção de renina; proteção de
mucosa gástrica e regulação do fluxo sanguíneo local; inibição da secreção ácida
gástrica; crescimento e desenvolvimento nervoso; resposta imunológica;
hiperalgesia; regulação da atividade quimiotática celular; resposta endócrina,
entre outros.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 No sangue, as prostaglandinas modulam também a função
plaquetária. A PGE1, PGD2 e a PGI2, são inibidoras da agregação de
plaquetas, ao passo que o tromboxano A2 é forte indutor da sua
agregação.

PGE2
PGD2
PGI2
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 As plaquetas são especialmente suscetíveis à inativação irreversível e
prolongada da ciclo-oxigenase pelo ácido acetilsalicílico, devido à baixa
atividade ou incapacidade para a biossíntese de proteínas e, dessa forma, a
inabilidade de regenerar a ciclo-oxigenase.

 Uma única dose de aspirina é capaz de inibir a ciclo-oxigenase plaquetária

durante toda a vida da plaqueta, que corresponde a um período de 8 a 11
dias.

 Uma dose diária de 40-60 mg de ácido acetilsalicílico, administrada

cronicamente, é suficiente para inibir essa produção no homem, constituindo
importante alternativa para o tratamento profilático de doenças com elevado
risco tromboembólico, como no infarto do miocárido.

 A atividade analgésica dos AINEs decorre da inibição da síntese de

prostaglandinas com consequente redução da hiperalgesia e da sensibilização
dos nociceptores à ação da bradicinina e de outros mediadores inflamatórios
algógenos. Mostram-se principalmente eficazes contra a dor associada à
inflamação ou à lesão tecidual. Por conseguinte, são eficazes na artrite, na
bursite, na dor de origem muscular e vascular, na dor de dentes, na
dismenorréia, na dor de estados pós-parto e na dor de metástases de câncer
para o osso - todas elas associadas a um aumento na síntese de
prostaglandinas.
 MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
 Foi demonstrado que as prostaglandinas são produzidas em neurônios
e vasos do SNC com importante participação em diversas funções
centrais, incluindo o controle do ciclo do sono e do despertar, a
termogênese febril e a transmissão nociceptiva.

 As prostaglandinas e citocinas (IL-6) encontram-se também implicadas

na fisiopatologia de algumas doenças degenerativas cerebrais, como a
esclerose múltipla, a demência associada à síndrome de
imunodeficiência adquirida (AIDS) e a doença de Alzheimer.

 Sabe-se que lipopolissacarídios (LPS) e citocinas podem promover a

indução de COX-2 em várias regiões cerebrais e que a COX-1 é
constitutivamente expressa em diversos neurônios.

 A ação antipirética dos AINEs deve-se, em parte, ao bloqueio da

síntese de prostaglandinas, especialmente PGE2, provocada por agentes
que potencializam a liberação de citocinas sobre o hipotálamo mas que
não são capazes de inibir a febre quando a PGE2 é diretamente injetada
no hipotálamo.
MECANISMO DE AÇÃO DOS AINEs
(Conclusão)
 Os AINEs reajustam o termostato. Uma vez normalizado o ponto de ajuste, os
mecanismos de termorregulação (dilatação dos vasos sanguíneos superficiais ,
sudorese etc.) passam a atuar para reduzir a temperatura. A temperatura
normal não é afetada pelos AINEs.

 Os salicatos e os AINEs mais antigos inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2,

com baixa seletividade sobre a COX-2, diferindo dos AINEs inibidores
seletivos da COX-2 desenvolvidos mais recentemente.

 As ações anti-inflamatórias, analgésica e antipirética dos AINEs decorrem

principalmente da ação inibitória sobre a COX-2, enquanto os efeitos
colaterais são resultantes notadamente da inibição da COX-1.

 Outras ações, além da inibição da COX, podem contribuir para os efeitos

anti-inflamatórios de alguns AINEs. Os radicais de oxigênio reativos
produzidos por neutrófilos e macrófagos estão implicados na lesão tecidual em
algumas condições, e os AINEs que exercem efeitos particularmente
acentuados na eliminação de radicais de oxigênio, bem como a atividade
inibitória da COX (como o sulindaco ), podem diminuir a lesão tecidual.
QUÍMICA E CLASSIFICAÇÃO
 Os analgésicos antipiréticos (antitérmicos)
e anti-inflamatórios não esteroides (AINE)
constituem um grupo de compostos muito
heterogêneos com várias estruturas
químicas, podendo ser distribuídos em
diversas classes, de acordo com o grupo
químico a que pertencem.
 CLASSIFICAÇÃO DOS ANALGÉSICOS,
ANTIPIRÉTICOS E ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO
ESTEROIDES (AINES)

Inibidores não seletivos da COX

• Derivados do Ácido Salicílico (salicilatos): aspirina, salicilato de sódio,
salicilato de metila, diflunisal, flunfenisal, sulfassalazina, olsalazina.

• Derivados Pirazolônicos: dipirona, fenilbutazona, apazona, sulfimpirazona

• Derivado do Para-aminofenol: acetaminofeno(paracetamol)

• Derivados do Ácido Indolacético e Ácido Indenoacético:

indometacina, sulindaco, etodolaco

• Derivados do Ácido N-fenilantranílico (fenamatos): ácidos

mefenâmico, meclofenâmico, flufenâmico, tolfenâmico, etofenâmico

• Derivados do Ácido Pirrolalcanoico: tolmetino, cetorolaco

 CLASSIFICAÇÃO DOS ANALGÉSICOS,
ANTIPIRÉTICOS E ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO
ESTEROIDES (AINES)
Inibidores não seletivos da COX (continuação)
• Derivado do Ácido Fenilacético: diclofenaco de sódio.

• Derivados do Ácido Propiônico: ibuprofeno, naproxeno,

flurbiprofeno, cetoprofeno, fenoprofeno, oxaprozino,
indoprofeno, ácido tiaprofênico

• Derivados do Ácido Enólico (oxicam): piroxicam,

mecloxicam, tenoxicam, sudoxicam, isoxicam, ampiroxicam,
droxicam, lornoxicam, cinoxicam, pivoxicam.

• Derivados do Ácido Naftilacético: nabumetona,

proquazona

• Derivado do Ácido Carbâmico: flupirtina

 CLASSIFICAÇÃO DOS ANALGÉSICOS,
ANTIPIRÉTICOS E ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO
ESTEROIDES (AINES)

Inibidores seletivos da COX-2

• Derivado da Sulfonanilida: nimesulida

• Derivado do Ácido Indolacético: etodolaco

• Derivado Furanona Diarilsubstituído: rofecoxib

• Derivado do Pirazol Diarilsubstituído: celecoxib

• Derivado Bipiridínico Diarilsubstituído: etoricoxib

• Derivado Isoxazol Diarilsubstituído: valdecoxixb

ASPIRINA (ÁCIDO ACETILSALICÍLICO)
 A aspirina (ácido acetilsalicílico) provoca inativação irreversível da ciclo-
oxigenase, atuando tanto sobre a COX-1 quanto sobre a COX-2.

 Além de suas ações anti-inflamatórias, a aspirina inibe a agregação plaquetária,

e, hoje em dia, sua principal importância clínica reside no tratamento do infarto
do miocárdio.

 É administrada por via oral, sofre rápida absorção, e 75% são metabolizados no
fígado. Possui meia-vida de 4 horas.

 Efeitos indesejáveis:
 com doses terapêuticas: é comum a ocorrência de algum sangramento
gástrico, que costuma ser mínimo;
 com grandes doses: tonteira, surdez e zumbido ("salicilismo"); pode ocorrer
alcalose respiratória compensada;
 com doses tóxicas (por exemplo, devido a autoenvenenamento): acidose
respiratória não compensada com acidose metabólica, sendo esta última
observada particularmente em crianças;
 a aspirina está epidemiologicamente ligada a um tipo de encefalite (síndrome
de Reye) quando administrada a crianças com infecções virais.
 PARACETAMOL (ACETAMINOFENO)
 O paracetamol possui potentes ações analgésicas e antipiréticas,
porém com efeitos anti-inflamatórios bem mais fracos. É
administrado por via oral e metabolizado no fígado (meia-vida
de 2-4 horas).

 As doses tóxicas causam náuseas e vômitos e, a seguir, depois

de 24-48 horas, lesão hepática potencialmente fatal devido à
saturação das enzimas de conjugação normais, fazendo com que
o fármaco seja convertido por oxidases de função mista em N-
acetil-p-benzoquinona imina. Esta última, se não for inativada
por conjugação com glutationa, reage com proteínas celulares e
mata as células.

 Os agentes que aumentam a glutationa (acetil cisteína por via

intravenosa ou metionina por viaoral) podem impedir a
ocorrência de lesão hepática quando administrados
precocernente.
INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX-2 –
SALICILATOS
• Composto orgânico simples, de atividade farmacológica comprovada, porém excessivamente
irritante para uso sistêmico.

• Sua aplicação deve ser exclusivamente por via externa.

• Derivados menos irritantes tem sido obtidos por alterações químicas como:
1) alteração do grupo carboxila
2) Substituições no grupo hidroxila
3) modificação de ambos os grupos funcionais
4) introdução de grupos químicos no anel fenílico

• O ácido salicílico tem sido recomendado isoladamente ou associado, para aplicação local como
queratolítico, em cremes, pomadas, emplastros, líquidos e outras preparações tópicas.

• O ácido acetilsalicílico pertence ao segundo grupo e é uma das drogas mais amplamente
utilizadas em todo o mundo.

• Os derivados do terceiro grupo compreendem produtos que são hidrolisados in vivo,

liberando ácido salicílico.

• No quarto grupo, encontramos o diflunisal e o fendosal.

FARMACOCINÉTICA DOS SALICATOS
• Absorção: Quando aplicados por via oral, são rapidamente
absorvidos. A baixa solubilidade dos salicilatos no PH gástrico é um
fator limitante de sua absorção, o que o leva a ser mais absorvido no
intestino que no estômago.

• Distribuição: Na circulação, os salicilatos são encontrados livres e

ligados às proteínas plasmáticas, notadamente à albumina. O salicilato
livre no sangue se distribui rapidamente, podendo atravessar as
barreiras hematoencefálica e placentária.

• Metabolização e eliminação: Embora a metabolização dos

salicilatos ocorra em diversos tecidos, as reações bioquímicas mais
importantes têm predominância no fígado. A principal via de excreção
do salicilatos e seus metabólitos é através dos rins, sendo influenciada
por fatores relacionados com o pH urinário e competição por outros
ácidos orgânicos.
 INDICAÇÕES CLÍNICAS DOS
SALICATOS
• As indicações mais importantes dos salicilatos são principalmente
como analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios.

• As dores que podem ceder após o uso dessas drogas compreendem

dores de pequena e moderada intensidade. As dores agudas não são
normalmente controladas.

• Como anti-inflamatórios, os salicilatos são úteis no tratamento da

artrite reumatóide ou em alterações musculoesqueléticas em que a
inflamação faz parte, como, por exemplo, espodilite anquilosante, gota
aguda, artrite, bursite. (A artrite reumatóide responde muito bem à
aspirina)

• Devido à ação antiagregante plaquetária dos salicilatos, tem-se

uLtimamente testado a eficácia dessas drogas no tratamento ou
profilaxia do infarto do miocárdio.
 INTERAÇÃO DE DROGAS
• Tratamento prolongado com aspirina pode provocar
um decréscimo da produção de protrombina, com
consequente aumento do tempo da protrombina e
tendência para sangramento. Devido a essas ações, a
aspirina não deve ser recomendada para pacientes
em uso de anticoagulantes orais.

• Altas doses de aspirina podem reduzir a

concentração de glicose no sangue, aumentando o
efeito dos hipoglicemiantes orais.

• Os corticosteróides podem potencializar a ação

ulcerogênica dos salicilatos.
 TOXICIDADE
• A toxicidade dos salicilatos pode ocorrer sobre o aparelho
gastrointestinal, rins, fígado, medula óssea, sangue, equilíbrio
ácido-base, metabolismo e sistema imunológico

• Os efeitos gastrointestinais são os mais frequentes observados.

A aspirina pode provocar intolerância gástrica, promovendo
ulcerações no mucosa gástrica com sangramento gástrico.

• A ingestão de etanol pode aumentar a perda de sangue oculto

induzido pela aspirina.

• Reações de hipersensibilidade podem ocorrer com o uso de

aspirina envolvendo principalmente a pele e o aparelho
respiratório.

• Umas das consequências mais sérias que ocorrem durante a

intoxicação por salicilatos é o desequilíbrio ácido-básico,
principalmente em crianças.
 CONTRAINDICAÇÕES
• Devido aos efeitos dos salicilatos, principalmente da aspirina,
sobre a agregação plaquetária, esse fármacos não devem ser
usados por pacientes em tratamento com anticoagulantes orais
nem naqueles com alterações da coagulação, como exemplo, na
hemofilia.

• A aspirina não deve ser usada por pacientes com história

recente de gastrite, úlcera péptica ou de sangramento
gastrointestinal.

• Os salicilatos não devem ser recomendados para paciente com

hepatopatia crônica.

• Em alguns pacientes com asma, a aspirina precipita ataques

asmáticos, provavelmente relacionados com o desvio do
metabolismo do ácido araquidônico, promovendo maior
produção dos leucotrienos pela via da lipoxigenase.
DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS
 As drogas mais importantes desse grupo incluem:
antipirina (fenazona), aminopirina (aminofenazona),
dipirona (metilmelubrina), fenilbutazona, oxifembutazona,
sulfimpirazona e as mais recentes, a apazona
(azapropazona) e a feprazona (prenazona).

 A antipirina e a aminopirina foram as primeiras drogas

do grupo a serem utilizadas. Embora tenham ação
efetiva como analgésico, antipirético e anti-inflamatório,
não são mais comercializadas na grande maioria dos
países por causarem agranulocitose fatal.

 As drogas mais utilizadas desse grupo compreendem a

fenilbutazona, a oxifembutazona, a apazona e a
feprazona.
 FARMACOCINÉTICA
• A fenilbutazona é rapidamente absorvida pelo trato
gastrointestinal e reto. O pico máximo de concentração
plasmática é atingido dentro de 2h. Sua meia-vida é de 8h,
aproximadamente.

• Apenas traços de fenilbutazona não metabolizados são

excretados na urina, e os demais metabólitos são excretados
lentamente, sobretudo na forma conjugada.

• A oxifembutazona liga-se, em taxa elevada, às proteínas

plasmáticas e possui meia-vida plasmática de vários dias,
acumulando-se de forma significativa durante os tratamentos
prolongados.

• A apazona é rapidamente absorvida após administração oral e

alcança pico máximo de concentração plasmática em 4h. No
sangue, liga-se em mais de 95% às proteínas plasmáticas.
 INDICAÇÕES CLÍNICAS
• A fenilbutazona e oxifembutazona são particularmente eficazes em pacientes
com artrite reumatóide, gota aguda, espodilite anquilosante e osteoartrite.
Tem ação ação mais reduzida no tratamento de tromboflebite, pericardite e
pleurisia.

• Em vista de sua potencial toxicidade à medula óssea, a utilização dessas drogas

somente se justifica nas situações clínicas nas quais outras drogas falharam. O
uso de fenilbutazona em distúrbios musculoesqueléticos crônicos deve ser
sempre evitado, limitando-se à utilização nas exacerbações agudas da artrite
reumatoide e da gota. Na crise aguda da gota, a colchicina constitui excelente
alternativa, ao lado da indometacina.

• A dipirona, devido à grande tendência de causar discrasias sanguíneas, não é

mais utilizada em muitos países, inclusive nos EUA, embora continue sendo
amplamente utilizada no Brasil.

• A apazona possui características farmacológicas bastante semelhantes às da

fenilbutazona e com toxicidade mais reduzida que essa. Suas principais
indicações incluem o tratamento da artrite reumatoide, osteoartrite e gota. É
um fraco inibidor de ciclo-oxigenase e inbe a migração de neutrófilos.

• A feprazona tem ação anti-inflamatória eficaz no tratamento da artrite

reumatoide e da osteoartrite.
 INTERAÇÃO DE DROGAS
 Pela grande afinidade de ligação dessas drogas às proteínas
plasmáticas, elas podem deslocar desses locais diversas outras,
como, por exemplo, anticoagulantes orais, sulfonamidas,
hipoglicemiantes orais e outras drogas anti-inflamatórias.

 Essa mesma interação proteica com os hormônios tireoidianos

pode influenciar nos resultados dos testes da função tireoidiana.
 TOXICIDADE
 A dipirona pode produzir agranulocitose fatal, púrpura, trombocitopenia,
anemia aplásica, anemia hemolítica, rash, edema, tremores, náusea, vômitos,
hemorragia gastrointestinal, anúria e reações alérgicas como asma e
angioedema.

 Os efeitos colaterais relacionados com o uso de fenilbutazona são

principalmente naúseas, vômitos, desconforto epigástrico, diarreia, formação ou
perfuração de úlcera péptica e fenômenos hemorrágicos. Além desses, tem
sido observadas insônia, irritação, euforia, vertigem, visão turva e hematúria.
As reações mais graves são representadas por agranulocitose, leucopenia,
trombocitopenia, anemia aplásica, hepatite, nefrite e reações de
hipersensibilidade.

 Os efeitos gastrointestinais mais frequentes da apazona compreendem

náusea, dor epigástrica, dispepsia e azia. Erupções na pele foram observadas em
3% dos pacientes, enquanto cefaleia e vertigem, em menor número deles.

 Os efeitos colaterais da feprazona sobre o aparelho gastrointestinal são

menos intensos que os produzidos pela fenilbutazona, mas os demais são
semelhantes.
 CONTRAINDICAÇÕES
• Não devem ser indicados para idosos, devido à maior
gravidade dos efeitos tóxicos nesses paciente.

• Pacientes com insuficiência hepática, insuficiência renal,

hipertensão arterial, alterações das funções cardíacas e
com história anterior de gastrite ou úlcera péptica não
devem usar essas drogas.

• Uma contraindicação importante é também para os

pacientes com hipersensibilidade ou portadores de
discrasias sanguíneas, promovidas por patologias
importantes ou por exposição ocupacional ou
ambiental a agentes químicos inibidores da médula
óssea.
 POSOLOGIA
 A dipirona está disponível em forma de comprimidos de 500 mg, em
soluções injetáveis de 1-2,5 g e em gotas para administração a
intervalos de 6-8h.

 A fenilbutazona pode ser encontrada em forma de drágeas de 200

mg, pomada e produto injetável 500-600 mg por 5 mL de solução. A
dose recomendada para gota é de 800 mg diários durante 3 dias.

 A apazona é comercializada em cápsulas de 300 mg e comprimidos

de 600 mg. A dose terapêutica é de 1.200 mg por dia, fracionada. Na
gota aguda administra-se uma dose ideal inicial de 2.400 mg dividida em
4 dosagens no 1º dia, seguida de doses diárias de 1.800 mg até
regressão do quadro agudo. Para manuntenção, até o desaparecimento
dos sintomas, utilizam-se doses diárias de 1.200 mg.

 A feprazona é comercializada em cápsulas de 200 mg para

administração oral, iniciando-se com uma cápsula 3 vezes ao dia,
seguida de uma cápsula 2 vezes ao dia após as refeições.
 Apresentações disponíveis no Brasil: Dipirona, ampola de 500 mg;
Novalgina, ampola de 2,5 e 1 g; etc.
DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
 Os mais conhecidos são: acetanilida,
fenacetida, acetaminofeno (paracetamol).
 FARMACOCINÉTICA
• Após administração oral, tanto o paracetamol como a fenacetina são
rapidamente absorvidos no trato gastrointestinal. Pico de concentração
plasmática de 5 a 20 µg/mL ocorre em 30-60 minutos com doses terapêuticas
de acetaminofeno.

• O paracetamol sofre metabolização hepática. A metabolização do paracetamol

pode produzir intermediários altamente reativos para células hepáticas,
processo esse denominado de bioativação. O analgésico é bastante seguro nas
doses terapêuticas; entretanto, sob determinadas condições, a administração
do acetaminofeno resulta em hepatoxicidade.

• A fenacetina é metabolizada em cerca de 75% a 80% em paracetamol. Em

pacientes com capacidade reduzida de metabolização de fenacetina em
paracetamol, por fatores de ordem genética, haverá maior conversão da
fenacetina em metabólitos tóxicos, provavelmente com possibilidade de
provocar meta-hemoglobinemia e hemólise.

• A excreção de fenacetina e do paracetamol ocorre principalmente por via

renal.
 AÇÕES FARMACOLÓGICAS E
INDICAÇÕES CLÍNICAS
• O paracetamol e a fenacetina possuem efeitos analgésicos e
antipiréticos comparáveis aos dos salicilatos. Essas drogas, porém,
apresentam efeitos anti-inflamatórios menos potentes quando
comparadas com membros pertencentes aos demais grupos. Essa fraca
atividade anti-inflamatória tem sido explicada pela fraca ação inibidora
de paracetamol sobre COX-1 e COX-2.

• Diferentemente da aspirina, o paracetamol e a fenacetina tem efeito

muito fraco sobre as plaquetas e, desse modo, não causam alterações
no tempo de sangramento. Não promovem erosão ou sangramento
gástrico e nem exercem efeitos importantes sobre os sistemas
cardiovascular e respiratório.

• As suas principais indicações clínicas compreendem a utilização como

analgésico e como antipirético. O paracetamol é usado no tratamento
da cefaléia moderada.

• O paracetamol é uma droga alternativa da aspirina em pacientes

que não toleram essa droga.
 TOXICIDADE
 Doses terapêuticas de paracetamol e fenacetina causam poucos efeitos
colaterais. Insuficiência renal crônica, caracterizada por nefrite intersticial e
necrose papilar, tem sido frequentemente atribuída à fenacetina.

 Com menor frequência, com o uso do paracetamol, podem ocorrer leucopenia

e pancitopenia. Ocorre quadro de intoxicação grave com ingestão de
superdosagem de fenacetina ou de paracetamol.

 Na intoxicação aguda por fenacetina, podem ocorrer meta-hemoglobinemia e

anemia hemolítica, embora essas reações sejam mais frequentes em
superdosagem de longa duração. A intoxicação aguda por fenacetina está
associada a cianose, cefaleia, zumbidos, desorientação, hiperexcitabilidade,
tremores, às vezes convulsões, coma e manifestações gastrointestinais como
náuseas, vômitos e dores em queimação na região retroesternal.

 Na intoxicação aguda pelo paracetamol ocorrem, nas primeiras 24h, náuseas,

vômitos, anorexia e dor abdominal, e dentro de 36h pode haver evidências
clínicas de lesão hepática, tornando-se mais evidente no 3º dia de evolução.
Ocorre elevação plasmática das transaminases (AST e ALT), hiperbilirrubinemia
moderada e prolongamento do tempo de protrombina. Insuficiência hepática
fulminante (usualmente fatal) surge do 3-6º dia, em pequeno número dos
pacientes. Em virtude da fácil aquisição, sem receita médica, o paracetamol é
utilizado em muitas tentativas de suicídio.
 CONTRAINDICAÇÕES
• O paracetamol e a fenacetina são contra-
indicados em pacientes com
hipersensibilidade a essas drogas. Os
pacientes sensíveis aos salicilatos podem
apresentar sensibilidade cruzada.

• A fenacetina não é recomendada para

pacientes com insuficiência renal ou algum
comprometimento da função hepática
 POSOLOGIA E APRESENTAÇÕES
COMERCIAIS
 O paracetamol pode ser encontrado em comprimidos e
cápsulas (500 mg), supositórios e soluções com nomes
de fantasia de Tylenol, Parador, Parnol, Termofen
etc.

 A dose oral recomendada para adultos e crianças

acima de 12 anos é de 325-650 mg a cada 4h ou 500
mg a 1g inicialmente, seguida de 500 mg a cada 3h ou 1g
a cada 6h.A dose máxima diária é de 4g.

 Para crianças com menos de 12 anos, devem-se

administrar doses isoladas de 40-480 mg, a depender do
peso e da idade, em proporção em torno de 10-15
mg/kg.
 DERIVADOS DO ÁCIDO
ANTRANÍLICO (FENAMATOS)
 Os derivados do ácido N-fenilantranílico
mais importantes são os ácidos mefenâmico,
meclofenâmico, tolfenâmico, flufenâmico e
eofenâmico .

 Entre esses, os mais utilizados são os ácidos

mefenâmico, meclofenâmico e flufenâmico.
 FARMACOCINÉTICA
 O ácido mefenâmico sofre rápida absorção
gastrointestinal quando aplicado por via oral, alcançando
a concentração máxima no plasma em torno de 2-4h. O
meclofenamato é mais rapidamente absorvido após
administração oral e atinge o pico máximo plasmático
em cerca de 30 minutos a 2h. O ácido mefenâmico liga-
se em taxa elevada às proteínas plasmáticas.

 O ácido mefenâmico é metabolizado em derivados 3’ –

hidroximetil e 3’ –carboxilato, que são excretados na
urina como acilglicuronídios. Cerca de 20% da dose é
eliminada nas fezes como metabólito 3’ –carboxil não
conjugado.
 AÇOES FARMACOLÓGICAS E
INDICAÇÕES CLÍNICAS
 Os ácidos mefenâmico e meclofenâmico tem
propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e
antipiréticas. Devem ser empregados como analgésicos
para dores de pequena e moderada intensidade, e o
tratamento não deve exceder 1 semana.

 Quanto à atividade anti-inflamatória, demonstrou

possuir cerca da metade da potência da fenilbutazona, e
o ácido flufenâmico, cerca de uma vez e meia.

 Além da ação inibitória da ciclo-oxigenase, parece que os

fenamatos são capazes de antagonizar certos efeitos das
prostaglandinas.
 CONTRAINDICAÇÕES E
TOXICIDADE
 Em pacientes com inflamação ou ulceração gastrointestinal e
naqueles com comprometimento da função renal. Deverá ser
usado com cautela em asmáticos, devido ao fato de poderem
exacerbar essa condição. A segurança da utilização do ácido
mefenâmico durante a gravidez ou em crianças com menos de
14 anos ainda não foi estabelecida, e, por isso, é contraindicado
nesses dois grupos de pacientes.

 Sintomas gastrointestinais são os efeitos colaterais mais comuns.

Dispepsia, constipação, náusea, dor abdominal, vômito,cefaleia,
vertigem e mal-estar tem sido observados. Diarreia ocorre em
número significativo de pacientes, e esteatorreia pode ser
associada. Sangramento gastrointestinal é observado menos
frequentemente do que com aspirina. Foram também relatadas
anemia hemolítica, agranulocitose, púrpura trombocitopênica e
anemia megaloblástica.
 POSOLOGIA E APRESENTAÇÕES
COMERCIAIS
 O ácido mefenâmico está disponível no
Brasil sob a forma de comprimidos de 500
mg com o nome comercial de Ponstan 500.
A dose recomendada é de 500 mg
inicialmente, seguida de 250 mg a cada 6h
durante as refeições. O ácido flufenâmico é
comercializado como Mobilisin para uso
tópico como anti-inflamatório.
 DERIVADOS DO ÁCIDO
INDOLACÉTICO
 A introdução da indometacina como novo agente antiartrítico
há cerca de 3 décadas marcou o começo de uma nova direção
nas pesquisas dos anti-inflamatórios.

 A descoberta das propriedades anti-inflamatórias da

indometacina surgiu em decorrência de pesquisa planejada de
síntese química e estudos dos efeitos biológicos dessa droga.

 O sulindaco surgiu posteriormente, como resultado de

investigação de uma série de indeno-isósteros, derivados do
ácido indolacético, com a finalidade de se encontrarem
compostos que tivessem potente ação anti-inflamatória com
pequena ou nenhuma ação ulcerogênica gastrointestinal, efeito
colateral que é normalmente encontrado na indometacina. O
etodolaco é o derivado indolacético mais recente.
 FARMACOCINÉTICA
 A indometacina sofre rápida absorção gastrointestinal após administração oral
e alcança o pico máximo de concentração plasmática dentro de 2 horas com o
indivíduo em jejum e em tempo um pouco maior quando aplicada após as
refeições.

 A concentração plasmática média em tratamento a longo prazo, com aplicações

de doses terapêuticas, é aproximadamente 0,5 mg/mL. A biodisponibilidade
oral da droga após administração de doses terapêuticas, é de 98%. A
indometacina se liga em torno de 90% às proteínas plasmáticas.

 O volume de distribuição da indometacina é de 0,26 L/kg, e a meia-vida é de

24h, aumentando em pacientes com neoplasia e em prematuros. Há significativa
circulação entero-hepática (50% após dose intravenosa), que pode contribuir
para as reduzidas concentrações plasmáticas da droga concentradas durante
longos períodos de tempo.

 O sulindaco é absorvido em torno de 90% após administração oral e o pico de

concentração máxima no plasma é atingido após 1h. Ameia-vida do sulindaco é
de cerca de 7 horas, e a do seu metabólito, sulfeto ativo, de 18 horas.
 FARMACOCINÉTICA
 A indometacina livre, conjugada com ácido glicurônico ou em forma de
metabólitos livres ou conjugados, é eliminada pela urina, bile e fezes.

 A principal via de de biotransformação do sulindaco envolve uma

oxidação irreversível do grupo sulfóxido em sulfona (II) e uma redução
reversível em sulfeto (I). Um metabólito di-hidroxilado pode também
ser encontrado na urina (III).

 O sulindaco também sofre circulação entero-hepática extensa. No

plasma, o metabólito sulfeto ativo tem uma meia-vida de 18 horas.
Após a dosagem de sulindaco 2 vezes diariamente, durante 5 dias, na
dose de 400 mg/dia, os níveis de sulfeto plasmático alcançam o estado
de equilíbrio. O sulindaco e seus metabólitos são excretados na urina e
nas fezes.

 O etodolaco é rapidamente absorvido após administração oral. Cerca

de 99% do etodolaco circulante encontra-se ligado às proteínas
plasmáticas. Sofre metabolização hepática e pode sofrer circulação
enterohepática. É excretado na urina e nas fezes. A meia-vida plasmática
do etodolaco é de cerca de 7h.
 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E
INDICAÇÕES CLÍNICAS
 A indometacina é um dos mais potentes inibidores da ciclo-oxigenase. Além
dessa ação, ela inibe a motilidade dos leucócitos polimorlonucleares. A
indometacina provoca, da mesma forma que os salicilatos, um desacoplamento
da fosforilação oxidativa celular e inibição da agregação de plaquetas. A
indometacina possui propriedades anti-inflamalórias, analgésicas e antipiréticas
semelhantes às dos salicilatos.

 As indicações mais importantes da indometacina compreendem o tratamento

da artrite reumatóide, espondilite anquilosante, crise aguda de gota e
osteoartrite do quadril. Devido aos graves efeitos colaterais, a indometacina
não é recomendada como analgésico ou antitérmico. Outras indicações da
indometacina incluem tratamento de inflamação ocular, derrame pericárdico,
doença periodontal e síndrome de Bartter.

 O sulindaco tem indicação no tratamento de artrite reumatóide, osteoartrite,

espondilite anquilosante, doença periarticular e gota aguda e na polipose
adenamatosa familiar.

 O etodalaco tem atividade anti-inflamatória e é um inibidor seletivo da COX-

2, produzindo menor toxicidade gástrica. Tem atividade uricosúrica e analgésica
e é eficaz no tratamento da osteoartrite e da artrite reumatóide.
 INTERAÇÃO DE DROGAS E
TOXICIDADE
 A probenecida aumenta os níveis plasmáticos da indometacina e de seus
metabólitos. A indometacina antagoniza os efeitos natriuréticos e anti-
hipertensivos da furosemida e dos diuréticos tiazídicos e reduz os efeitos anti-
hipertensivos dos beta-bloqueadores e dos inibidores da enzima conversora de
angiotensina.

 A maioria dos efeitos colaterais da indometacina cai em uma das duas

seguintes categorias: sintomas do SNC ou efeitos gastrointestinais. A primeira
categoria inclui cefaleia (observada em 25% a 50% dos pacientes), vertigem,
tonturas, sensação de cabeça vazia, confusão mental, alucinações e distúrbios
psiquiátricos (inclusive depressão e psicose). A segunda categoria é às vezes
mais séria e inclui dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas e vómitos, úlcera
péptica, sangramento gastrointestinal, diarreia, prisão de ventre e flatulência.
Foram relatadas úlceras múltiplas ou única de todo o trato gastrointestinal
superior, ocorrendo às vezes perfuração e hemorragia. Já foram constatadas
também, com o uso de indometacina, pancreatite aguda, retenção hídrica e
insuficiência renal.

 Podem ocorrer reações hematopoéticas, como neutropenia, trombocitopenia

e anemia aplásica. Reações de hipersensibilidade se caracterizam por erupções
cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma e edema angioneurótico
 TOXICIDADE E
CONTRAINDICAÇÕES
 Os efeitos colaterais resultantes do uso do sulindaco ocorrem com menor
frequência e gravidade do que com a indometacina. Os efeitos gastrointestinais
ocorrem em 20% dos pacientes e incluem geralmente dor abdominal, dispepsia,
náusea, vómitos, diarreia e constipação.

 Os efeitos colaterais relacionados com o SNC são observados em 10% dos

pacientes e compreendem tontura, zumbido, cefaleia e nervosismo. Reações de
hipersensibilidade com erupção cutânea e prurido ocorrem em 5% dos
pacientes.

 Por ser inibidor seletivo da COX-2, o etodolaco produz menor toxicidade

gástrica que a indometacina e o ácido acetilsalicílico. Produz efeitos colaterais
em cerca de 5% dos pacientes em uso crónico, incluindo, principalmente,
exantemas e sobre o SNC.

 Processos psiquiátricos, epilepsia e parkinsonismo podem ser agravados pelo

uso da indometacina, que, portanto, não é indicada nessas condições clínicas.
Não deve ser prescrita a pacientes sensíveis à indometacina, gestantes,
lactantes, pacientes com doenças renais e lesões ulcerativas no estômago ou
duodeno. A função plaquetária pode ser alterada e o tempo de sangramento
prolongado, devendo haver bastante cautela na utilização do sulindaco e da
indometacina em pacientes com anormalidades na coagulação sanguínea.
 POSOLOGIA E PREPARAÇÕES
FARMCÊUTICAS DISPONÍVEIS NO BRASIL
 A indometacina (Indocid) pode ser encontrada em cápsulas
de 25e 50 mg, suspensão e supositórios de 100 mg. A dose
habitual é de 25 mg, 2 a 4 vezes ao dia, e, se tolerada, a posologia
pode ser elevada até não mais de 200 mg diários. A
concentração plasmática eficaz é de 0,3 a 3 µg/mL, e a
concentração tóxica é maior do que 5 µg/mL.

 O sulindaco (Clinoril) é encontrado na forma de comprimidos

com 150 ou 200 mg para administração oral e supositórios de
200 mg para uso retal. A posologia é de 400 mg/dia divididos em
2 vezes, administrados com líquidos ou alimentos. No
tratamento da artrite gotosa aguda, a terapia é realizada com
200 mg 2 vezes ao dia.
DERIVADOS DO ÁCIDO PIRROLACÉTICO
E FARMACOCINÉTICA
 Dessa classe destacam-se a tolmetina, o zomepiraco e o cetorolaco
(pirrolalcanoicos).

 A tolmetina é rápida e quase completamente absorvida após a

administração oral, e o pico de concentração plasmática é dose-depedente.

 O pico de concentração plasmática é geralmente obtido em 20 a 60 minutos

após a ingestão de comprimidos ou solução. A meia-vida plasmática da
droga é de 1 a 2 horas. A tolmetina é metabolizada no organismo por
oxidação do grupo parametílico em ácido carboxílico e seu conjugado (50 a
70%), aproximadamente 10% em tolmetina conjugada e 3% como outros
mebólitos. Cerca de 17% da droga não é metabolizada. A principal via de
excreção é urinária, em que 99% da dose administrada pode ser recuperada
em 24 horas.

 O zomepiraco, da mesma forma que a tolmetina, é quase completamente

absorvido no trato gastrointestinal após administração oral, e o pico de
concentração plasmática é alcançado em aproximadamente 35 minutos. A
concentração plasmática média estável do zomepiraco foi alcançada dentro de
3 dias durante a administração oral de 100 ou 150 mg 4 vezes ao dia. O
zomepiraco liga-se na taxa de 98,5% às proteínas plasmáticas. Na excreção do
zomepiraco, cerca de 22% da droga é eliminada na urina sem sofrer
metabolização, 57% da dose em forma de glicuronídio.
 FARMACOCINÉTICA
 O cetorolaco é bem absorvido por via oral ou intramuscular e atinge
concentrações máximas no sangue dentro de 30 minutos. No sangue o
cetorolaco se liga em grande proporção às proteínas plasmáticas,
apresentando, consequentemente, pequeno volume de distribuição
(0.17 a 0,25 L/kg).

 A meia-vida de eliminação do cetorolaco em pacientes hígidos é de 4,5

horas; nos pacientes idosos, em pacientes com disfunção hepática e
naqueles com disfunção renal a meia-vida de eliminação encontra-se
aumentada, respectivamente, para 7,0; 5,4 e 9,6 horas.

 A eliminação do cetorolaco ocorre principalmente por via renal (90%),

após sofrer reação metabólica de conjugação com o ácido glicurônico.

 Doses de 30 a 60 mg de cetorolaco proporcionam até 6 horas de

analgesia, enquanto doses equivalentes de morfina proporcionam
somente de 3 a 4 horas.
 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E
INDICAÇÕES CLÍNICAS
 A tolmetina e o zomepiraco são potentes inibidores da síntese de
prostaglandinas, agindo sobre a COX-I e COX-2.

 A ação antipirética da tolmetina é comparável à da aspirina e menor

que a da fenilbutazona. Além disso, a tolmetina possui ação analgésica,
principalmente em dores originárias de processos inflamatórios. A
tolmetina e o zomepiraco exercem ação sobre a função plaquetária,
prolongando o tempo de sangramento. A tolmefina é eficaz no
tratamento da osteoartrite e da artrite reumatóide e na espondilite
anquilosante.

 O zomepiraco é uma droga com efeitos anfi-inflamatório, analgésico e

antipirético. Há comprovação experimental de que o zomepiraco é
aproximadamente equivalente, em potência, à tolmetina e à
indometacina, como inibidor da síntese de prostaglandinas.

 O cetorolaco inibe a ciclo-oxigenase e possui acentuadas atividades

anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas. É ainda eficaz na dor
decorrente de traumatismo, cólica renal, câncer, e em condições
inflamatórias de olho.
 INTERAÇÃO DE DROGAS E
TOXICIDADE
 Embora a tolmetina e o zomepiraco tenham alta ligação às proteínas
plasmáticas e baixo volume de distribuição, estudos realizados com
varfarina e outras drogas hipoglicemiantes orais não têm revelado
interação clinicamente significativa entre essas drogas. Entretanto,
como essas drogas exercem efeito inibitório sobre a função
plaquetária, a administração concomitante de varfarina deve ser
realizada com cautela.

 Os efeitos colaterais da tolmetina e do zomepiraco são principalmente

de três categorias: gastrointestinais, sobre o sistema nervoso central e
hipersensibiliade.

 Os efeitos gastrointestinais têm sido os mais comumente reportados e

consistem em dor epigástrica, dispepsia, náuseas e vómitos, úlcera
gástrica e duodenal e sangramento gastrointestinal. Os efeitos que
ocorrem no SNC são representados por cefaleia, nervosismo,
ansiedade, insónia, sonolência e distúrbios visuais.

 Os efeitos colaterais mais frequentes com o uso de cetorolaco incluem

sonolência, náusea, vómitos, boca seca, sudorese e palpitação
 POSOLOGIA
 A tolmetina é encontrada em comprimidos de
200 mg e cápsulas de 400 mg para aplicação
oral. O esquema posológico habitual é de L.200
mg diariamente divididos em 3 ou 4 doses para
adultos, e para crianças, 20 mg/kg diariamente,
fracionados em 3 ou 4 dovses. Recomenda-se a
utilização da droga com leite, alimentos ou
antiácidos para diminuir o desconforto
abdominal.
DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO E
FARMACOCINÉTICA
 O representante desse grupo é o diclofenaco de sódio. O bronfenaco,
outro derivado do grupo, foi retirado do mercado em virtude da
elevada toxicidade hepática, até irreversível em alguns pacientes.

 O diclofenaco de sódio é rapidamente absorvido após administração

oral e parenteral. O pico de concentração plasmática é alcançado
dentro de 2 a 3 horas.

 O diclofenaco, após sofrer a absorção, se liga às proteínas plasmáticas

em uma proporção de 99,7%. A meia-vida de eliminação é de 1 a 2
horas, e a droga tende a se acumular no líquido sinovial.

 O diclofenaco sofre metabolização hepática, transformando-se em 4-

hidroxidiclofenaco, principal metabólito, e outros produtos
hidroxilados. Após hidroxilação, sofre conjugação com ácido glicurônico
e com sulfato e é eliminado na urina (65%) e através da bile (35%).
Menos de 1% da droga é excretada na urina de forma inalterada.
 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E
INDICAÇÕES CLÍNICAS
 O diclofenaco é um potente inibidor da ciclo-oxigenase com potência
bem maior do que a do naproxeno, da indometacina e de outras drogas
do grupo. Possui excelentes atividades anti-inflamatórias, analgésicas e
antipiréticas.

 Como anti-inflamatório, tem apresentado excelentes resultados no

tratamento das afecções reumáticas inflamatórias e degenerativas,
como na artrite reumatóide, osteoartrite, espondiloartrites e na
espondilite anquilosante.

 Como analgésico, tem sido largamente empregado nas dores da coluna

vertebral, na dor pós-traumática aguda, na dor pós-operatória e na
dismenorreia.

 A preparação combinando diclofenaco e misoprostol (prostaglandina)

reduz a ulceração gástrica, porém pode causar diarreia. Uma outra
combinação com omeprazol demonstrou eficácia na prevenção de
sangramento, mas apresentou mais efeitos adversos renais em
pacientes de alto risco.
 INTERAÇÕES E
CONTRAINDICAÇÕES
 O diclofenaco pode elevar as concentrações plasmáticas de lítio,
digoxina e metotrexato, quando administrados conjuntamente.
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio
pode estar associado a elevação dos níveis séricos do potássio.
O diclofenaco, quando administrado em doses elevadas,
promove inibição da agregação plaquetária, exigindo precaução à
sua associação com outros antiagregantes plaquetários.

 As contraindicações são semelhantes às dos demais fármacos do

grupo e incluem pacientes portadores de gastrites, úlcera
péptica e que apresentem reações de hipersensibilidade ao
diclofenaco ou a outras drogas inibidoras da ciclo-oxigenase. A
droga não deve .ser administrada em hepatopatas, crianças e
gestantes ou mulheres em período de amamentação.
 TOXICIDADE E APRESENTAÇÕES
COMERCIAIS E POSOLOGIA
 A incidência de efeitos colaterais com o uso do diclofenaco atinge cerca de
20% dos pacientes. Os efeitos colaterais mais comuns são os relacionados com
o trato gastrointestinal e incluem sangramento, ulceração ou perfuração da
parede intestinal. O efeito hepatotóxico também é relativamente frequente, e
em 15% dos pacientes tratados podem ocorrer elevações reversíveis das
transaminases, podendo evoluir mais raramente para hepatite tóxica com ou
sem icterícia.

 Efeitos relacionados com o SNC e visuais podem ocorrer, incluindo

principalmente tinido, irritabilidade, convulsões, visão borrada e diplopia.

 O diclofenaco de sódio (Voltaren) é comercializado em comprimidos de 50 mg,

comprimidos de liberação lenta de 100 mg (Voltaren Retard 100), supositórios
de 50 mg e solução injetável para uso intramuscular de 75 mg. No Brasil não
dispomos de apresentação injetável para uso intravenoso, como em outros
países. A dose habitual recomendada para adultos é de 100 a 200 mg por dia,
dividida em 2 a 3 tomadas. Na osteoartrite recomenda-se de 100 a 150 mg e
na espondilite anquilosante, de 100 a 125 mg, em intervalos semelhantes.
 DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO E
FARMACOCINÉTICA
 As drogas mais importantes desse grupo são representadas pelo
ibuprofeno, oxaprozina, fenoprofeno, flurbiprofeno, fembufeno,
suprofeno, indoprofeno, cetoprofeno e alclofenaco.

 No homem, o ibuprofeno, o naproxeno e o fenoprofeno são

rapidamente absorvidos após administração oral. A presença de
alimentos no estômago retarda a absorção e diminui o pico de
concentraçãcão plasmática. A meia-vida do fenoprofeno é de
cerca de 2,5 a 3 horas, do ibuprofeno, de 2 horas, e do
naproxeno, de 12 a 15 horas.

 As drogas desse grupo ligam-se amplamente às proteínas

plasmáticas, geralmente em proporções superiores a 90%. O
fenoprofeno liga-se em cerca de 99% e não aparece no leite
materno, líquido amniótico, sangue do cordão umbilical fetal ou
saliva.
 FARMACOCINÉTICA
 O ibuprofeno pode atingir altas concentrações nos espaços sinoviais. O
naproxeno é absorvido após a administração oral e retal. Quando
aplicado por via retal, o pico de concentração plasmática é alcançado
mais lentamente. O naproxeno atravessa a placenta e pode ser
eliminado através do leite materno em concentrações
correspondentes a cerca de 1% da encontrada no plasma materno.

 Os derivados desse grupo geralmente sofrem extensa metabolização

hepática.

 Cerca de 60% do naproxeno é eliminado pelos rins, principalmente

como glicuronídio.

 A meia-vida de eliminação do naproxeno não é dose-dependente. A

eliminação do ibuprofeno é rápida e completa. Mais de 90% de uma
dose administrada por via oral é eliminada na urina, como metabólitos
ou seus conjugados. A excreção urinária de uma única dose da droga e
seus metabólitos é completada em 24 horas.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E
INDICAÇÕES CLÍNICAS
 Todos os derivados são inibidores eficazes da ciclo-oxigenase (COX-1
e COX-2).

 O ibuprofeno, além desse efeito sobre a síntese de prostaglandinas,

exerce ação sobre o sistema das cininas e histamina na mediação da
inflamação e também afeta a produção da substância de reação lenta da
anafilaxia. O ibuprofeno tem leve efeito na estabilização das membranas
lisossômicas, conhecidas como amplificadoras do processo inflamatório.

 A motilidade leucocitária e a fagocitose são parcialmente suprimidas

pelo ibuprofeno. A fenilbtitazona, a indomelacina, o ibuprofeno e o
naproxeno possuem maior potência nesse particular.

 Outro efeito importante desse grupo é sobre a função plaquetária. O

fenoprofeno, do mesmo modo que a aspirina e a fenilbutazona, inibe a
agregação plaquetária in vitro e in vivo. Ação semelhante é verificada
com o naproxeno e menos intensamente com o ibuprofeno.
PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E
INDICAÇÕES CLÍNICAS
 Os derivados do ácido propiônico são principalmente
destinados ao tratamento da artrite reumatóide, osteoartrite,
espondilite anquilosante, artrite gotosa aguda e condrocalcinose,
periarterite escapuloumeral, bursites, capsulites, sinovites,
tenossinovites, epicondilites, tendinites e processos inflamatórios
odontológicos.

 Como analgésicos, têm várias aplicações, notadamente em lesões

traumáticas, musculoesqueléticas, em lombalgias e dores pós-
operatórias.

 Além das ações analgésicas e anti-inflamatórias, os derivados

propiônicos também possuem atividade antipirética. O
naproxeno demonstrou ser antipirético mais potente do que a
aspirina, e de duração mais longa. O suprofeno possui ação
antipirética mais potente do que a indometacina.
 CONTRAINDICAÇÕES E
INTERAÇÕES
 Há interação do ibuprofeno com a aspirina. Ocorre uma leve redução do pico
sanguíneo do ibuprofeno quando dado com aspirina. O ibuprofeno também
desloca a indometacina dos locais de ligação nas proteínas plasmáticas. O
fenobarbital induz aumento do metabolismo hepático do ibuprofeno. As
concentrações plasmáticas do fenoprofeno no homem são reduzidas pela
administração concomitante de doses terapêuticas de aspirina.

 Devido à possibilidade de ocorrer uma reação de hipersensibilidade cruzada

entre aspirina e outras drogas anti-inflamatórias não esteroides, o fenoprofeno
e os outros derivados não deverão ser administrados a pacientes nos quais a
aspirina ou outros agentes não hormonais tenham induzido sintomas de asma,
rinite ou urticária.

 Como tais compostos sofrem eliminação principalmente por via renal, deverão
ser dados com precaução quando há comprometimento da função renal.

 Em pacientes tratados com anticoagulante do tipo cumarínico, a administração

concomitante de fenoprofeno pode prolongar o tempo de protrombina.
 TOXICIDADE
 Os efeitos colaterais gastrointestinais com as drogas desse grupo são menos
frequentes que com a aspirina e geralmente atingem cerca de 5% a 15% dos
pacientes. Tais efeitos tóxicos compreendem, principalmente, dor ou
desconforto epigástrico, náusea, vómito, diarreia, azia, sensação de plenitude
gastrointesfinal e constipação.

 Pacientes que receberam ibuprofeno, fenoprofeno ou naproxeno

experimentaram menor sangramento gastrointestinal do que aqueles que
receberam aspirina.

 Outros efeitos do ibuprofeno que ocorrem menos frequentemente incluem

trombocitopenia, erupções cutâneas, cefaleia, tontura, visão turva, ambliopia
tóxica, retenção de líquido e edema.

 Além dos efeitos gastrointestinais comuns aos derivados propiônicos, tEm sido
descritos outros efeitos menos frequentes com o fenoprofeno, que incluem
zumbidos, palpitações, anorexia, flatulência, confusão, retenção de água, tremor
e insónia.
 APRESENTAÇÕES COMERCIAIS E POSOLOGIA
 O cetoprofeno (Profenid) está disponível sob a forma de cápsulas de 50 mg,
comprimidos de ação prolongada de 200 mg (Profenid Retard), supositórios de
100 mg e solução injetável de 100 mg.

 A posologia para adulto é de 100 a 200 mg ao dia, administrados em 2 ou 3

tomadas. O comprimido retard deve .ser administrado pela manhã ou à noite,
durante ou após as refeições.

 O ibuprofeno (Motrin) é encontrado em drágeas de 400 mg, que, em adultos,

deverão ser administradas 3 vezes ao dia. A droga pode ser administrada
juntamente com os alimentos, com o objetivo de minimizar os efeitos
colaterais.

 O fenoprofeno (Algipron, Fenopron) tem apresentação comercial em cápsulas

de 300 mg para administração oral. A dosagem recomendada para o
tratamento da artrite reumatóide ou osteoartrite é de 300 a 600 mg,
administrados 3 a 4 vezes ao dia, podendo atingir um máximo de 3,2 g por dia.

 O naproxeno (Naprosyn) é comercializado em comprimidos de 500 e 250 mg

para administração oral. A dose recomendada para o tratamento de artrite
reumatóide, espondilite anquilosante e osteoartrite é de 250 a 375 mg,
administrados 2 vezes ao dia.
DERIVADOS DO ÁCIDO ENÓLICO
(OXICAM) E FARMACOCINÉTICA
 O piroxicam e o tenoxicam pertencem a esse grupo, incluem-se ainda
o mecloxicam, sudoxicam, isoxicam, ampiroxicam, droxicam,
lornoxicam, cinoxicam e as pró-drogas ampiroxicam, droxicam e
pivoxicam.

 O piroxicam é rapidamente absorvido após administração oral ou retal.

O pico de concentração plasmática é obtido dentro de 2 horas após a
administração oral e em cerca de 5,5 horas após a administração retal
como supositório.

 Acredita-se que ocorra circulação êntero-hepática de piroxicam, e

estima-se que sua meia-vida plasmática seja de aproximadamente 45
horas. A meia-vida prolongada constitui uma vantagem em relação às
demais drogas, pois permite a administração de uma única dose diária.

 Após a absorção, o piroxicam liga-se, na proporção de 99,3%, às

proteínas plasmáticas. O piroxicam penetra no líquido sinovial de
pacientes com artrite reumatóide.
 FARMACOCINÉTICA
 O tenoxicam é rapidamente absorvido após administração oral, retal ou parenteral. O pico de
concentração plasmática alcançado após a administração oral de uma única dose de 20 mg é de
aproximadamente 3,0 µg/mL, e o tempo para alcançar essa concentração (tmáx) pode variar de
3 a 5 horas.

 Crevoiser et al. (1989) constataram que, após a administração de doses múltiplas de tenoxicam
por via oral, a concentração plasmática do estado de equilíbrio foi alcançada após 10 doses
diárias consecutivas;

 A farmacocinética do tenoxicam não difere muito após a administração por via intramuscular,
intravenosa e oral, exceto que elevadas concentrações são alcançadas durante as 2 primeiras
horas, após a dose parenteral. Ambas as aplicações parenterais, intramuscular e intravenosa, do
tenoxicam apresentam um rápido início de ação e alívio eficaz da sensação dolorosa. A
aplicação parenteral é especialmente adequada para terapia inicial em afecções reumáticas
dolorosas e agudas.

 O tenoxicam, após absorção, se distribui rapidamente em diversos tecidos e fluidos orgânicos,

e a concentração alcançada no líquido sinovial é de até 4 5% da concentração plasmática. Liga-
se em mais de 99% às proteínas plasmáticas, notadamente à fração albumina. Sua meiavida de
eliminação varia de 60 a 80 horas e encontra-se discretamente aumentada nos pacientes
hepatopatas.

 A droga sofre metabolização hepática quase total, e somente 0,5% é excretada na urina de
forma inalterada.
 PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS E
INDICAÇÕES CLÍNICAS
 O piroxicam tem demonstrado atividade anti-inflamatória superior à da
indometacina. do naproxeno e da fenilbutazona, e inibe a ativação dos
neutrófilos. Além da ação anti-inflamatória, possui atividades analgésica e
antipirética.

 A ação analgésica tem se revelado superior à do fenoprofeno, do ibuprofeno,

do naproxeno e da fenilbutazona.

 As principais indicações clínicas do piroxicam incluem o tratamento da artrite

reumatóide, osteoartrite, espondilite anquilosante, gota aguda e na artrite
reumatóide juvenil. Sua atividade analgésica tem sido demonstrada em afecções
musculoesqueléticas, na dor do pós-parto e em traumatismos de menor
intensidade que ocorrem nas práticas esportivas.

 O tenoxicam é um potente inibidor da síntese de prostaglandinas, o que

determina sua excelente ação anti-inllamatória, analgésica e antitérmica.

 O meloxican apresenta moderada seletividade para COX-2, observando- se

menos efeitos colaterais gastrointestinais que com os inibidores não seletivos
da COX
 TOXICIDADE
 Os efeitos colaterais gastrointestinais são os que ocorrem com
maior frequência, atingindo 16% dos pacientes tratados.

 Outros efeitos colaterais compreendem cefaleia, mal-estar,

zumbidos, rash, edema, prurido, vertigem, insónia, depressão,
nervosismo, alucinações, confusão mental e parestesia. Tem sido
relatadas elevações reversíveis do nitrogénio ureico e da
creatinina. Elevações de transaminases têm sido também
constatadas.

 Os efeitos colaterais mais comumente observados com o uso

do tenoxicam incluem epigastralgia, náuseas, vómitos, diarreia,
gastrite, ulceração e hemorragia gastrointestinal, prurido,
aumento transitório de transaminases, cefaleia, sonolência,
erupções cutâneas, síndrome de Stevens- Johnson ou síndrome
de Lyell, entre outros menos frequentes.
 CONTRAINDICAÇÕES
 Pacientes com história de hipersensibilidade ao piroxicam ou a outra droga
anti-infiamatória não esferóide, o uso de piroxicam encontra-se contraindicado.

 Pacientes portadores de alterações da coagulação devem usar o piroxicam

somente quando indispensável, sob rigorosa supervisão clínica e laboratorial,
em vista dos efeitos da droga sobre a agregação plaquetária, aumentando o
tempo de sangramento. Além disso, nos tratamentos prolongados, devem-se
realizar periodicamente avaliações hematológicas, devido à possibilidade de
ocorrência de discrasias sanguíneas

 O tenoxicam não deve ser administrado em pacientes com reconhecida

hipersensibilidade ao tenoxicam ou aos inibidores da ciclooxigenase, bem
como em portadores de úlceras gástrica ou duodenal, ou de gastrite.

 Por ser um inibidor de agregação plaquetária, o tenoxicam não deve ser

recomendado para uso concomitante com antiagregantes ou em pacientes com
distúrbios da coagulação ou que serão submetidos a intervenções cirúrgicas,
devido ao risco de sangramento
 PREPARAÇÕES E POSOLOGIA
 O piroxicam (Feldene) é comercializado na forma de cápsulas de
10 e 20 mg, comprimidos de 10 e 20 mg e supositórios de 20
mg. A dose recomendada no tratamento da artrite reumatóide,
osteoartrite e espondilite anquilosante é de 20 mg em dose
única diariamente.

 O tenoxicam (Tilatil, Tenoxen) é comercializado sob a forma de

comprimidos, supositórios ou produto injetável contendo 20 mg.
A aplicação parenteral pode ser realizada tanto por via
intramuscular quanto por via venosa.

 Em vista de sua longa meia-vida, o tenoxicam é recomendado na

dose de 20mg 1 vez ao dia.

 A dose recomendada de meloxican para o tratamento da

osteoartrite é de 7,5 mg/dia e para a artrite reumatoide, de 15
mg/dia.
 DERIVADOS DO ÁCIDO NAFTILACÉTICO,
FARMACOCINÉTICA, PROPRIEDADES
FARMACOLÓGICAS E INDICAÇÕES CLÍNICAS E
TOXICIDADE
 Os principais representantes desse grupo são a nabumetona e a
proquazona.

 A nabumetona é bem absorvida no trato gastrointestinal e é

metabolizada no fígado, transformando-se em ácido 6-metoxi-2-
naffilacético, inibidor de ciclo-oxigenase. Sofre posterior conjugação
com o ácido glicurônico e é eliminada na urina com meia-vida de 24
horas. E um pró-fármaco, produzindo o composto ativo após a
absorção e metabolização.

 Possui atividades anti-infiamatória, antipirética e antitérmica. É indicado

no tratamento da artrite reumatóide, da osteoartrite, e em lesões de
partes moles.

 A nabumetona apresenta menor incidência de ulceração gástrica do

que a aspirina e outras drogas anti-inflamatórias. Outros efeitos
colaterais incluem erupções cutâneas, cefaleia, tontura, zumbido e
prurido.
 DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICO,
FARMACOCINÉTICA E PROPRIEDADES
FARMACOLÓGICAS E INDICAÇÕES CLÍNICAS
 A droga representante desse grupo é a flupirtina.

 A flupirtina é rápida e quase completamente absorvida (90%) pelo trato

gastrointestinal. O efeito inicia-se 15 minutos após a administração oral da
droga e atinge o máximo dentro de 30 minutos, durando 3 a 5 horas.

 A flupirtina é metabolizada principalmente no fígado. A eliminação ocorre

principalmente pela urina (70%) em forma inalterada e de metabólitos, e
aproximadamente 18% é eliminada através das fezes.

 A flupirtina é um fraco inibidor da síntese de prostaglandinas, daí a sua fraca

ação anti-inflamatória e antitérmica. Possui efeito analgésico situado entre o da
morfina e o do paracetamol.

 A flupirtina é indicada principalmente como analgésico nas seguintes condições

clínicas: dores por síndromes de irritação radicular cervical ou lombar: dores
por doenças musculoesqueléticas e reumáticas; cefaleias, dismenorreias, dores
odontológicas e pós-operatória
 INTERAÇÕES E CONTRAINDICAÇÕES,
TOXICIDADE E APRESENTAÇÕES COMERCIAIS E
POSOLOGIA
 A droga pode potencializar o efeito do álcool e de drogas depressoras do
SNC. Por sua ação inibidora da síntese de prostaglandinas, não deve ser
administrada concomitantemente a fármacos anticoagulantes. Não deve ser
administrada com o paracetamol.

 O produto é contraindicado em pacientes com história de hipersensibilidade à

droga. Não se deve usar em gestantes ou durante a amamentação e em
pacientes com doenças neurológicas e hepáticas. Devido ao efeito relaxante
muscular, a flupirtina não deve ser utilizada em pacientes com miastenia grave.

 Os principais efeitos colaterais são sonolência, náuseas, vertigens, queixas

gastrointestinais, tontura, distúrbios circulatórios e constipação intestina.
Efeitos tóxicos menos frequentes incluem: sudorese, boca seca, distúrbios
visuais e reações cutâneas.

 A flupirtina é comercializada sob o nome de Katadolon, em forma de

comprimidos e supositórios. A dose habitual recomendada para adultos é de
1OO mg, 3 a 4 vezes ao dia, até atingir 600 mg. A dose deve ser ajustada em
pacientes com insuficiência renal
INIBIDORES SELETIVOS DA CICLO-
OXIGENASE-2 (COX-2)
 O piroxicam, o naproxeno, o cetoprofeno e a indometacina pertencem ao
grupo de AINEs com maior seletividade sobre a COX-1 e com atividade sobre
a COX-2, ao passo que a aspirina inativa ambas as enzimas através de ligação
covalente com uma molécula de serina do sítio ativo, resultando em inibição
irreversível da atividade da ciclo-oxigenase.

 Os inibidores competitivos reversíveis de ambas as isoformas incluem o

mefenamalo e o ibuprofeno. Esses compostos, por não apresentarem
seletividade sobre a COX-2, ainda estão relacionados com diversos efeitos
colaterais gastrointestinais.

 A nimesulida, o etodolaco e o meloxicani pertencem à primeira geração

propriamente dita dos inibidores seletivos da COX-2.

 Os inibidores seletivos da COX-2 apresentam efeitos analgésicos, antipiréficos

e anti-inflamatórios, similares aos AINEs não seletivos, mas com reduzido efeito
adverso sobre o aparelho gastrointestinal. Entretanto, os inibidores seletivos da
COX-2 têm demonstrado pouco impacto sobre a agregação plaquetária, que é
mediada pela COX-1, e, em resultado, os inibidores da COX-2 não oferecem o
efeito cardioprotetor tradicionalmente observado com os salicilatos e demais
inibidores não seletivos.
 DERIVADO DA SULFONANILIDA
 A droga representante desse grupo é a nimesulida ou 4-nitro-2'-
fenoximetanossulfanilida. A nimesulida sofre rápida absorção gastrointestinal,
alcançando o pico de concentração plasmática dentro de 1 a 2 horas. Sofre
metabolização hepática, circulação êntero-hepática, e é eliminada pelas fezes
(73%) e pela urina (24%).

 É um inibidor seletivo da COX-2 e apresenta ações analgésicas, anti-

inflamatórias e antipiréticas, sendo indicado no tratamento de estados febris,
processos inflamatórios relacionados com a liberação de prostaglandinas,
notadamente osteoarticulares e musculoesqueléticas, e como analgésico em
cefaleias, mialgias, e no alívio da dor pós-operatória. Além da inibição seletiva da
COX-2, neutraliza a formação de radicais livres de oxigénio produzidos
durante o processo inflamatório.

 Em virtude da atividade seletiva sobre a COX-2, apresenta menor incidência de

efeitos colaterais gastrointestinais.

 É comercializada com o nome de Scaflam. A dose recomendada para adulto é

de 50-100 mg, 2 vezes ao dia, podendo alcançar até 200 mg. Para crianças,
recomenda-se uma dose de 5 mg/kg, em 2 tomadas iguais ao dia.
 DERIVADO FURANÔNICO
DIARILSUBSTITUÍDO
 O único representante desse grupo disponível no
mercado é o rofecoxib.

 É absorvido por via oral e apresenta o pico de

concentração plasmática dentro de 2-3 horas. A meia-
vida é de cerca de 17 horas, e a duração analgésica é
superior a 24 horas. O rofecoxib é um potente inibidor
da COX-2 e, quando administrado em doses
terapêuticas, não inibe a COX-1 nem a agregação
plaquetária. O rofecoxib apresenta atividade anti-
inflamatória, antipirética e analgésica.

 O emprego de doses mais elevadas encontra-se

associado ocasionalmente a edema e hipertensão. A dose
recomendada para adultos é de 12,5 a 50 mg/dia.
 DERIVADO DO PIRAZOL
DIARILSUBSTITUÍDO
 O celecoxib é um inibidor altamente seletivo para a
COX-2 e cerca de 10-20 vezes mais seletivo para a
COX-2 do que para a COX-1. É absorvido por via oral,
apresentando concentração plasmática máxima dentro
de 3 horas.

 É indicado no tratamento de artrite reumatóide,

osteoartrite e outros processos inflamatórios
osteoarticulares. A ação analgésica tem duração de 12-24
horas.

 O efeito colateral mais frequente é representado por

moderado desconforto gastrointestinal, incluindo
dispepsia, diarreia e dor abdominal. A dose recomendada
é de 100-200 mg, 2 vezes ao dia.
 DERIVADO BIPIRIDÍNICO
DIARILSUBSTITUÍDO
 O etoricoxib é um derivado bipiridínico e inibidor altamente
seletivo da COX-2. Sofre metabolização hepática envolvendo o
citocromo P450 e é eliminado pelos rins, apresentando uma
meia-vida de 22 horas.

 Tem sido recomendado para o Iralamento da osteoartrite (60

mg, 1 vez por dia), artrite reumatóide (90 mg, em dose única
diária), gota aguda (120 mg, em dose única diária) e o tratamento
da dor musculoesquelética aguda, 60 mg em dose única diária.

 Estudos clínicos revelaram que o etoricoxib (90 mg. em dose

única diária) apresenta eficácia superior A 500 mg de naproxeno,
administrado 2 vezes ao dia, para o tratamento da artrite
reumatóide, por período superior a 12 semanas.
 DROGAS USADAS NO
TRATAMENTO DA GOTA
 A gota é uma doença metabólica com produção excessiva de purinas,
caracterizada por episódios recorrentes de artrite aguda, devido ao depósito
de urato monossódico nas articulações e cartilagem. A doença está
normalmente associada a elevados níveis séricos de ácido úrico, devido a uma
produção excessiva ou excreção diminuída. A formação de cálculos de ácido
úrico nos rins pode também ocorrer nesses pacientes.

 Na doença, os cristais de urato são inicialmente fagocitados pelos sinoviócitos,

que então liberam prostaglandinas, enzimas lisossomais e IL-1, ocorrendo
também migração de leucócitos polimorfonucleares e macrófagos que
intensificam o processo inflamatório. A incidência de gota na população varia
entre 20 a 35 casos por 100.000 pessoas, e é mais frequente no homem.

 O tratamento da gota visa ao alívio da dor do ataque agudo de gota, à

prevenção de complicações associadas com a deposição crónica dos cristais de
urato nos tecidos e da litíase. Os AINEs e a colchicina são utilizados para o
tratamento da gota aguda, e no tratamento preventivo utilizam-se drogas
capazes de inibir a síntese de ácido úrico, como o alopurinol, ou que
aumentem a sua excreção renal, os denominados agentes uricosúricos,
como a probenecida, a sulfimpirazona e a benzobromarona.
 COLCHICINA
 A colchicina é um alcalóide do Colchicwn autumnale usada no ataque
agudo da artrite gotosa. Não influencia na excreção renal de ácido
úrico, bem como na sua produção ou concentração sanguínea. Impede
a migração de neutrófilos para a articulação ligando-se à tubulina,
interferindo nos fusos mitóticos e causando despolarização dos
microtúbulos. interferindo na motilidade celular.

 A colchicina inibe a liberação de histamina e a secreção pancreática de

insulina. A colchicina sofre eficiente e rápida absorção oral, atingindo
concentrações plasmáticas máximas dentro de 30 minutos a 2 horas. A
dose oral inicial recomendada é de I mg, seguida de 0,6 mg a cada 2
horas, até atingir o total de 8 mg. A via intravenosa também pode ser
utilizada.

 A dor, o edema e o eritema regridem dentro de 12 horas e

desaparecem completamente dentro de aproximadamente 48-72 horas.
Os efeitos colaterais incluem náusea, vómitos, dor abdominal, diarreia,
hemorragia gastrointestinal e lesão renal. O uso prolongado está
associado a agranulocitose, anemia aplásica, miopatia, neuropada
periférica, azoospermia e alopecia.
 ALOPURINOL
 O alopurinol inibe a biossíntese do ácido úrico pela inibição da xantina oxidase, resultando na
diminuição da concentração plasmática de ácido úrico e em sua excreção urinária, facilitando a
dissolução dos tofos teciduais e o desenvolvimento e a progressão da artrite gotosa crónica.

 A terapêufica com alopurinol também reduz a formação de cálculos de ácido úrico, reduzindo
dessa forma o desenvolvimento da nefropatia gotosa. O alopurinol é eficaz na hiperuricemia
primária da gota, como também na hiperuricemia secundária à terapêutica de discrasias
sanguíneas e na terapêutica antineoplásica. Aproximadamente 80% do alopurinol é absorvido
por via oral, atingindo concentração plasmática máxima dentro de 60-90 minutos e meia-vida
de 1-2 horas.

 A probenecida aumenta a depuração do oxipurinol, enquanto o alopurinol prolonga a meia-vida

da probenecida e potencializa o seu efeito uricosúrico. Ataques agudos de gota podem ocorrer
no início do tratamento com alopurinol e devem ser controlados pela associação com
colchicina ou indometacina, a menos que o alopurinol esteja sendo usado em combinação com
probenecida ou sulfimpirazona. Podem ocorrer náuseas, vómitos ou diarreia.

 O alopurinol potencializa o efeito do antineoplásico ciclofosfamida e aumenta o efeito dos

anticoagulantes orais, inibindo o seu metabolismo. A dose inicial recomendada é de 100 mg/dia,
aumentando de 100 mg a intervalos semanais até atingir a dose máxima de 800 mg, de acordo
com a resposta terapêutica. A dose de manutenção para adultos é de 200-300 mg/dia para a
gota leve e de 400-600 mg para os casos mais graves, devendo-se reduzir a dose para pacientes
com comprometimento da função renal.
 AGENTES URICOSÚRICOS
 São drogas que aumentam a excreção de ácido úrico; os mais comumente
utilizados são a probenecida, a sulfimpirazona e a benzobromarona.

 A probenecida é bem absorvida por via oral e atinge concentrações

plasmáticas máximas dentro de 2-4 horas. Liga-se cerca de 85-95% às proteínas
plasmáticas e é ativamente secretada pelo túbulo renal. Inibe o transporte de
diversos ácidos orgânicos no túbulo renal e aumenta a excreção de ácido
úrico.

 A sulfimpirazona é também bem absorvida por via oral, liga-se cerca de 99% às
proteínas plasmáticas e apresenta uma meia-vida de cerca de 3 horas. Inibe a
reabsorção tubular de ácido úrico e de diversos outros ânions orgânicos.

 A benzobromarona é bem absorvida por via oral, atinge concentrações

plasmáticas máximas dentro de 4 horas. É um potente e reversível inibidor do
permutador de urato-ânions no túbulo proximal do néfron. A secreção de
outros ácidos fracos, como a penicilina, é também reduzida pelos agentes
uricosúricos.

 Os agentes uricosúricos deverão ser iniciados após diversos ataques de artrite

gotosa.
 AGENTES URICOSÚRICOS
 A dose oral de probenecida recomendada é de 250 mg 2 vezes ao dia durante
1 semana, seguidos de 500 mg administrados 2 vezes ao dia.

 A sulfimpirazona é iniciada na dose oral diária de 200 mg, aumentando

progressivamente para 400-800 mg diariamente.

 A benzobromarona é administrada em dose única oral de 40-80 mg. A

benzobromarona pode ser associada ao alopurinol. A ação uricosúrica da
benzobromarona pode ser atenuada pelo ácido acetilsalicílico ou pela
sulfimpirazona.

 O uso de salicilatos está contraindicado na gota aguda, uma vez que, quando
usados, podem elevar os níveis de ácido úrico e antagonizar a ação da
probenecida e da sulflmpirazona.

 Os pacientes com hiperuricemia leve a moderada e que não apresentam artrite

devem ser aconselhados a ingerir grande quantidade de líquido, a instituir uma
dieta pobre em purinas e a limitar o consumo de álcool.

 Os agentes uricosúricos causam irritação gastrointestinal.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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RJ: Guanabara Koogan, 2010.

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