Sistema del Complemento

Dr. Jorge Reynoso Tantaleán

USMP – FILIAL NORTE
jreytantalean@gmail.com
Definición y Características Generales

 El Sistema del Complemento es un grupo de proteínas circulantes y

de la superficie celular que interactúan entre sí y con otras
moléculas del sistema inmunitario para generar importantes
efectores de las respuestas inmunitarias y adaptativas.
 Desempeñan funciones importantes en la defensa del huésped
contra los microbios y en la lesión tisular mediada por Ac.
 Complemento se refiere a la capacidad de estas proteínas de
asistir, o complementar, la actividad antimicrobiana de los Ac.
 Los microbios pueden activar el sistema del complemento
 sin los Ac, como parte de la respuesta inmunitaria innata a la infección, y
 con Ac unidos a ellos, como parte de la inmunidad adaptativa.
 Vías de activación del
Complemento
 Puede comenzar por 3 vías distintas, todas
las cuales llevan a la producción de C3b
(los pasos iniciales).
 El C3b inicia los pasos tardíos de la
activación del complemento, que
culminan en la formación de un complejo
multiproteínico denominado Complejo de
Ataque de la Membrana (CAM), que
comprende C5b, C6, C7, C8 y C9, y
provoca la lisis de los microbios con
paredes finas.
 Los productos peptídicos liberados durante
la activación del complemento son los
inductores de inflamación C3a y C5a.
Cascada de Activación de las Proteínas
del Complemento

 Como todas las cascadas enzimáticas, es capaz de conseguir una

tremenda amplificación; por tanto, un número en un principio
pequeño de moléculas del complemento activadas al comienzo
de la cascada puede generar una gran cantidad de moléculas
efectoras.
 Las Proteínas del Complemento activadas se unen de forma
covalente a las superficies celulares, donde se produce la
activación, lo que asegura que sus funciones efectoras se limiten a
los lugares correctos.
 El sistema del complemento está muy bien regulado por moléculas
presentes en las células normales del huésped, regulación que
impide que se produzca una activación incontrolada y
potencialmente lesiva del complemento.
Vías de Activación del Complemento

Tres principales vías de activación del

complemento
la alternativa y la de la lectina, son iniciadas por los
microbios sin el Ac, y
la tercera, la vía clásica, por ciertos isotipos de
anticuerpos unidos a Ag
Vía Alternativa de Activación del
Complemento

Es desencadenada por un producto de escisión de la

hidrólisis del C3, denominado C3b, que se deposita en la
superficie de un microbio.
El C3b forma enlaces covalentes estables con las proteínas
o polisacáridos microbianos y, de este modo, se protege
de la degradación.
Se evita que el C3b se una de forma estable a las células
normales del huésped gracias a varias proteínas
reguladoras presentes en las células del huésped pero que
faltan en los microbios.
Vía Alternativa de Activación del
Complemento

 El C3b unido al microbio se une a otra proteína, conocida como

Factor B, que escinde una proteasa plasmática para generar el
fragmento Bb. Este fragmento permanece unido al C3b y el
complejo C3bBb actúa como una enzima que escinde más C3,
funcionando como C3-convertasa de la vía alternativa.
 Como resultado de esta actividad de convertasa se producen
muchas más moléculas de C3b y de C3bBb que se unen al
microbio.
 Parte de las moléculas C3bBb se unen a una molécula adicional de
C3b, y el complejo C3bBb3b funciona como una C5-convertasa,
que escinde la proteína del complemento C5 e inicia los últimos
pasos de activación del complemento.
Vía Clásica

Se activa cuando la IgM o ciertas subclases de IgG (IgGl,

IgG2 e IgG3 en el ser humano) se unen a Ag (p. ej., en la
superficie de un microbio).
Como resultado de esta unión, regiones Fe adyacentes de
los Ac se hacen accesibles a la proteína Cl del
complemento (que está compuesta por un componente
de unión, Clq, y dos proteasas, Clr y Cls) y se unen a ella.
El C1 unido adquiere actividad enzimática, lo que da lugar
a la unión y escisión secuencial de dos proteínas, C4 y C2.
Vía Clásica

El C4b (uno de los fragmentos del C4) se une de forma

covalente al Ac y a la superficie del microbio donde está
unido este, y después al C2, que es escindido por el C1
activo para dar lugar al complejo C4b2a.
Este complejo es la C3-convertasa de la vía clásica, que
actúa escindiendo el C3, y el C3b que se genera de
nuevo se une al microbio.
Parte del C3b se une al complejo C4b2a y el complejo
C4b2a3b resultante funciona como una C5-convertasa,
que escinde la proteína C5 del complemento.
Vía de la Lectina

No comienza con los Ac sino con la unión de la Lectina

Ligadora de manosa (MBL, del inglés mannose-binding
lectin) plasmática a los microbios.
La MBL tiene una estructura similar a la del componente
C1 de la vía clásica y sirve para activar al C4.
Los pasos posteriores son, en esencia, los mismos que los
de la vía clásica.
Primeros Pasos en la
activación del
Complemento
Propiedades Importantes
de las Proteínas
implicadas en los
primeros pasos de las
Vías Clásica
y de la Lectina
Resultado neto de estos Primeros Pasos
de activación del Complemento

Los microbios adquieren una cubierta de C3b unido de

forma covalente.
Obsérvese que las Vías Alternativa y de la Lectina son
mecanismos efectores de la Inmunidad Innata, mientras
que la Vía Clásica es un mecanismo de la inmunidad
Adaptativa Humoral.
Estas vías difieren en su inicio, pero, una vez activadas, los
últimos pasos son los mismos.
Ultimos pasos de activación del
Complemento

 Empiezan con la unión del C5 a la C5-convertasa y la posterior

proteólisis del C5, que genera C5b.
 El resto de los componentes, C6, C7, C8 y C9, se unen de forma
secuencial a un complejo nucleado por el C5b.
 La última proteína de la vía, C9, polimeriza para formar un poro en
la membrana celular a través del cual pueden entrar agua e iones,
lo que produce la muerte del microbio.
 Este poli-C9 es el componente clave del complejo de ataque de la
membrana (CAM) y su formación es el resultado final de la
activación del complemento.
Pasos finales de la
activación del
complemento.
 Funciones del sistema del complemento

I. Eliminación de los microbios durante las respuestas

inmunitarias innata y adaptativa.
o Los microbios cubiertos de C3b son fagocitados gracias a que es reconocido por el receptor del
complemento de tipo I (CR1, o CD35), que se expresa en los fagocitos. Asi, el C3b funciona como
una opsonina.
La opsonización probablemente sea la función más importante del complemento en la defensa contra los
microbios.
o El CAM puede inducir Lisis osmótica de las células, incluidos los microbios. Que es eficaz solo contra
Microbios que tienen paredes celulares finas y poco o ningún glucocáliz, como especies de Neisseria.
o Fragmentos peptídicos pequeños de C3, C4 y especialmente C5, producidos por proteólisis, son
quimiotácticos para los neutrófilos, estimulan la liberación de mediadores inflamatorios en varios
leucocitos y actúan sobre las células endoteliales para potenciar el movimiento de los leucocitos y
de las proteínas plasmáticas hacia los tejidos.
De esta manera, los fragmentos del complemento inducen reacciones inflamatorias que también sirven
para eliminar a los microbios.
Funciones del sistema del complemento

II. Proporciona estímulos para el desarrollo de las

respuestas inmunitarias humorales.
 Cuando un microbio activa el C3 por la vía alternativa, uno de sus productos de escisión,
C3d, es reconocido por el receptor para el complemento de tipo 2 (CR2) en los linfocitos
B. Las señales producidas por este receptor estimulan respuestas del linfocito B contra el
microbio. Y es un ejemplo de una respuesta inmunitaria innata a un microbio (activación
del complemento) que refuerza una respuesta inmunitaria adaptativa contra el mismo
microbio (activación del linfocito B y producción de Ac).
 Las proteínas del complemento unidas a los complejos Ag-Ac son reconocidas por las
células dendríticas foliculares en los centros germinales, lo que permite a los Ag mostrarse
para activar más a los linfocitos B y seleccionar a los linfocitos B de afinidad alta.
Esta muestra dependiente del complemento del antígeno es otra forma por la que el sistema
del complemento promueve la producción de anticuerpos.
Funciones del sistema del complemento

III. Las deficiencias heredadas de las proteínas del

complemento son causa de enfermedades humanas.
 La deficiencia del C3 da lugar a una profunda susceptibilidad a presentar infecciones y suele
ser mortal al principio de la vida.
 Las deficiencias de las primeras proteínas de la vía clásica, C2 y C4, pueden no tener
consecuencias clínicas, provocar una mayor susceptibilidad a las infecciones o asociarse a
una incidencia más elevada de lupus eritematoso sistémico, una enfermedad causada por
inmunocomplejos.
 La vía clásica funciona eliminando inmunocomplejos de la circulación, proceso que está
afectado en los sujetos que carecen de C2 y C4.
 Las deficiencias de C9 y de la formación del CAM dan lugar a una mayor susceptibilidad a
presentar infecciones por Neisseria.
 Algunos individuos heredan polimorfismos en el gen que codifica la MBL, lo que conduce a la
producción de una proteína que funciona de forma defectuosa; tales defectos se asocian a
una mayor susceptibilidad proteína de la vía alternativa conocida como properdina también
aumenta la susceptibilidad a presentar infecciones bacterianas.
 Funciones del
Complemento

 A. El C3b opsoniza los microbios y es reconocido por el

receptor para el complemento de tipo 1 (CR1) de los
fagocitos, lo que da lugar a la ingestión y muerte
intracelular de los microbios opsonizados.
 Así, el C3b es una opsonina. El CR1 también reconoce
al C4b, que puede servir para la misma función.
 Otros productos del complemento, como la forma
inactivada del C3b (iC3b), también se unen a los
microbios y son reconocidos por otros receptores
situados en los fagocitos (p. ej., el receptor para el
complemento de tipo 3, un miembro de la familia de
las proteínas de las integrinas).
 B. El complejo de ataque de la membrana crea poros
en las membranas celulares e induce la lisis osmótica
de las células.
 C. Los péptidos pequeños liberados durante la
activación del complemento se unen a los receptores
de los neutrófilos y estimulan las reacciones
inflamatorias. Los péptidos que sirven a esta función
son C5a, C3a y C4a (en orden descendente de
potencia).
Regulación de la activación del
Complemento

 Las células de los mamíferos expresan proteínas reguladoras que

inhiben la activación del Complemento, lo que impide que el
Complemento dañe las células del huésped.
 Se han descrito muchas proteínas reguladoras:
 Factor acelerador de la degradación (DAF, del inglés decay-accelerating factor)
 Proteína Cofactor de Membrana (MCP, del inglés membrane cofactor protein)
 Una proteína reguladora, inhibidor de Cl (Cl INH), detiene en sus primeras fases la activación del
complemento, en el estadio de activación del Cl.
 Otras proteínas reguladoras limitan la activación del complemento en los últimos pasos, como la
formación del CAM.
Regulación de la activación del
Complemento

 La presencia de estas proteínas reguladoras es una adaptación de

los mamíferos.
 Los microbios carecen de proteínas reguladoras y, por tanto, son
sensibles al complemento.
 Incluso en las células de los mamíferos, la regulación puede verse
superada por una gran activación del complemento.
 Las células de mamífero pueden convertirse en dianas del
complemento si son cubiertas por grandes cantidades de
anticuerpos, como se observa en algunas enfermedades
secundarias a hipersensibilidad
 Deficiencias Hereditarias de Proteínas
Reguladoras

 Dan lugar una activación descontrolada y patológica del Complemento.

 La deficiencia del C1 INH causa Edema Angioneurótico Hereditario, en la que una
activación excesiva de C1 y la producción de Fragmentos Proteínicos Vasoactivos
da lugar a la fuga de líquido (edema) en la laringe y muchos otros tejidos.
 La Hemoglobinuria Paroxística Nocturna se debe a una deficiencia adquirida en las
Células Troncales Hematopoyéticas de una enzima que sintetiza el glucolípido de
anclaje de varias proteínas de la superficie celular, como la proteína reguladora del
complemento DAF y el CD59. En estos pacientes, la activación descontrolada del
complemento se produce en los eritrocitos, lo que provoca su lisis.
 La deficiencia de las proteínas reguladoras factores H e I aumenta la activación del
complemento y reduce las concentraciones de C3, lo que aumenta la
susceptibilidad a presentar infecciones.
 Principales Proteínas
Reguladoras Del Sistema
del Complemento y sus
Funciones