Boala Hodgkin

• A fost descrisa cu 185 de urma in 1832 de

catre Thomas Hodgkin – limfoproliferare
particulara

– celulele maligne reprezinta o minoritate – 1-2%

din masa tumorala
– originea celulei proliferante
– patogenia
 Originea celulei proliferante
• Faptul ca sunt putine celule SR - nu a permis o analiza riguroasa a
lor decat dupa introducerea tehnicilor de microdisectie tisulara
care au permis izolarea si analizara moleculara a acestor celule.
• In al doilea rand, celulele Hodgkin si celulele Reed-Sternberg au un
imunofenotip particular care nu se aseamana cu nici al unei celule
sangvine normale (markeri exprimati pe ly B, lyT, NK si chiar celule
dendritice)
• capacitatea celulei de a pierde markeri specifici si de a acumula
alţii ce nu aparţin liniei de origine, în încercarea de a supravieţui şi
a ocoli apoptoza.
• Originea celulelor maligne a fost elucidata odata cu analizarea
rearanjamentului genelor portiunii variabile a Ig
• rearanjamentul clonal al portiunii variabile a lanturilor grele si
usoare ale Sig – dovada a apartenentei la linia B, monoclonalitatii
limfoproliferarilor B
 Limfoproliferari B

ganglioni, sange, ganglioni,

maduva osoasa sange,
maduva osoasa sange,
maduva osoasa
maduva osoasa

Celule B mature
Celule stem limfoide Celule B mature Plasmocite
in diferite stadii de
maturare

Leucemia acuta Limfoame B Leucemia Mielom multiplu

limfoblastica limfatica cronica
 WHO/REAL Clasificarea neoplaziilor limfoide
B-Cell Neoplasms
Precursor B-cell neoplasm
Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma
(precursor B-acute lymphoblastic leukemia)
Mature (peripheral) B-neoplasms
B-cell chronic lymphocytic leukemia / small lymphocytic
lymphoma
B-cell prolymphocytic leukemia
Lymphoplasmacytic lymphoma
Splenic marginal zone B-cell lymphoma
(+ villous lymphocytes)
Hairy cell leukemia
Plasma cell myeloma/plasmacytoma
Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type
Nodal marginal zone B-cell lymphoma
(+ monocytoid B cells)
Follicular lymphoma
Mantle cell lymphoma
Diffuse large B-cell lymphoma
Mediastinal large B-cell lymphoma
Primary effusion lymphoma
Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia
T and NK-Cell Neoplasms
Precursor T-cell neoplasm
Precursor T-lymphoblastic leukemia/lymphoma
(precursor T-acute lymphoblastic leukemia
Mature (peripheral) T neoplasms
T-cell chronic lymphocytic leukemia / small
lymphocytic lymphoma
T-cell prolymphocytic leukemia
T-cell granular lymphocytic leukemia
Aggressive NK leukemia
Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1+)
Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type
Enteropathy-like T-cell lymphoma
Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma
Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
Mycosis fungoides/Sézary syndrome
Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell,
primary cutaneous type
Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized
Angioimmunoblastic T-cell lymphoma
Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell,
primary systemic type
Hodgkin’s Lymphoma (Hodgkin’s Disease)
Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma – 5%
Classic Hodgkin’s lymphoma – 95%
Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2)
Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphoma
Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma
Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma
• Celulele Sterberg-Reed din toate formele
histologice exprimă antigene prezente pe
limfocitele activate: CD30 (Ki 1), CD 25, HLA-
DR, CD 71.
• Fenotipul celulelor maligne diferă după tipul
histologic.
– În predominenţa limfocitară - forma nodulară
markeri de linie B CD19, CD20, CD22, CD75.
– În celelalte forme histologice – pot exprima
markeri T (CD2,3,4) sau B (CD19,20,21), sau
ambele tipuri de antigene, +/- CD15 caracteristic
pentru linia granulocitară.
 Generalitati
• Distributie bimodala
– pick in decadele 2-3 de viata
– al doilea pick in decadele 5-6 de viata

• B/F 2:1 la copii, B=F la adulti

• Forma histologica cu celularitate mixta mai

frecventa la varsta tanara
Diagnosticul pozitiv se stabileste prin examenul
histopatologic al unui ganglion limfatic – celule
Sterberg-Reed sau Hodgkin intr-un infiltrat
inflamator reactiv polimorf format din Ly,
neutrofile, macrofage, eozinofile, histiocite +/- IHC
 Ipoteze
1. factori genetici – aglomerare familiala –
– rudele unui bolnav de Hodgkin au risc de 7-9 ori mai mare de
imbolnavire.
– Sunt citate imbolnaviri la frati, veri, nepot-matusa, bunic-nepot.
– Rudele tinere de acelasi sex ale unui bolnav cu Hodgkin au risc de 7
ori mai mare de imbolnavire comparativ cu populatia generala.
– cazuri de imbolnaviri sot-sotie si cateva cazuri de boala Hodgkin
congenitala la copii mici cu mame bolnave
– Riscul la fratii univitelini identici genetic este crescut de pana la 100
ori
– Incidenta crescuta la bolnavii imunodeprimati (dupa transplantul de
organe) – BH apare la 4 sau mai multi ani de la transplant (LMNH
apare in primul an dupa transplant)
– studii recente – istoric familial de boli autoimune sau inflamatorii
cronice
– nu a fost descris niciun mecanism clar de mostenire a bolii
 Examenul citogenetic

• nicio anomalie citogenetica recurenta

– hiperdiploidii, translocatii nespecifice
– hiperexpresia unor oncogene (c-myc, bcl-2 cu rol
antiapoptotic sau gene supresoare tumorale (p
53), bcl 6 – posibil rol in mecanismul de
transformare maligna
 Ipoteze
2. Ipoteza virala
• VEB – pacientii cu mononucleoza infectioasa au risc de 4 ori - BH
VEB +
• Timpul mediu estimat între data diagnosticului mononucleozei
infecţioase şi apariţia limfomului Hodgkin VEB pozitiv este de
aproximativ 4 ani
• a fost demonstrata prezenta AND-ului viral in celulele tumorale:
50% BH clasica VEB+, cel mai frecvent pana la 70% in tipul
histologic CM
• recent s-a demonstrat prin 3 studii diferite ca VEB ar juca un rol in
salvarea de la apoptoza a celulelor din centrul germinativ cu
rearanjament esuat (receptor cu afinitate mica pentru antigen)
care reprezinta celula de origine in BH clasica
• VEB nu este regasit decat in jumatate din cazurile de BH – alte
virusuri ?
 Mecanismele transformarii maligne
In ciuda progreselor in ceea ce priveste stabilirea
originii celulei proliferante, mai putin cunoscute raman
factorii declansatori ai transformarii maligne
- in cazurile VEB pozitive – celulele infectate
exprima antigene virale (LMP1, LMP2, EBNA1)
determina activarea NF-kB
Activarea factorului nuclear kappa B (NF-kB) pare a fi
un mecanism central care conduce la ieșirea de celule
din mediul ostil al centrului germinativ și contribuie la
proliferarea lor si rezistența la apoptoză.

• in cazurile VEB - ?
Celulele tumorale si din infiltratul inflamator reactiv
polimorf elibereaza citokine
– Il 1 alfa
– IL 5
– IL 6
– Il 9
– TNF alfa
– TNF beta
si pot exprima receptori ce inchid bucle autocrine
cu rol in controlul proliferarii si apoptozei
 A possible model of pathogenesis
loss of apoptosis
transforming
event(s)
EBV?

cytokines
germinal
centre RS cell
inflammatory
B cell
response
 Concluzii
1. BH – limfoproliferare maligna B
2. celula proliferanta – Ly B centrul germinativ
- Ly B preapoptotic in BH clasica,
- Ly B al CG cu rearanjament favorabil al regiunii
hipervariabile a SIg. - in BH cu predominenta
limfocitara forma nodulara
3. nu a fost evidentiata nicio anomalie
citogenetica recurenta in BH
4. VEB in BH clasica 30-70% implicat in
selectarea si supravietuirea Ly B preapoptotic
 Celule maligne in boala Hodgkin

• Celula Sternberg – Reed

• Variante
– Celula Hodgkin
– Celula lacunara
– Celula L&H (popcorn)
 Celule maligne in boala Hodgkin
celula mare (25-50
microni)
citoplasma abundenta
eozinofila
nucleul este mare,
polilobat, cu multiple
incizuri, cromatina
nucleara fina.
nucleoli mari, 1-2,
dispusi “in ochi de
bufnita”.

Celula Sternberg-Reed
Celula Hodgkin
Celula lacunara
Celula L&H (popcorn)
 RS cell and variants

classic RS cell lacunar cell popcorn cell

(mixed cellularity) (nodular sclerosis) (lymphocyte
predominance)
 Tipuri histologice de boala Hodgkin –
clasificarea WHO
1. Forma atipica – forma cu predominenta
limfocitara forma nodulara – 5%
2. Boala Hodgkin clasica– 95%
- scleroza nodulara
- celularitate mixta
- depletie limfocitara
- boala Hodgkin clasica bogat limfocitara
 BH-PL forma atipica BH clasica

Celula proliferanta “popcorn” Sternberg-Reed

Celula Hodgkin
Celula lacunara
Celula Sternberg-Reed Rar/absenta Intotdeauna prezenta

CD15 - +
CD30 Uneori + +
CD20 + -
CD45 + -
EMA(atg epitelial + -
membranar)
VEB - 30-50…..70%
Infiltrat inflamator Domina Ly B Domina Ly T
reactiv polimorf
 Clinic
• Debutul este unicentric,de obicei
supradiafragmatic (90 % din cazuri )
– debut subdiafragmatic 10% din cazuri
– interesarea inelului WALDEYER =f. rara,sugerand
mai indata un LMNH.
Simptome B
Adenopatii
HSmegalie
 Clinic
Afectarea splenica
• prezenta splenomegaliei stadiul III de boala;
Dezavantajele splenectomiei:
• accidente datorate actului chirurgical;
• risc infectios imediat si la distanta;
• septicemii urmate de CID (agenti infectiosi:
penumococul, meningococul, streptococul, H.
Influenze);
• inaintea splenectomiei se impune vaccinarea
antipneumococica, antistafilococica si anti H.
Influenze;
 Clinic

Determinari hepatice
• 5% din pacienti prezinta determinari hepatice de
boala.

Determinari osoase
• rare, realizate prin contiguitate de la un ganglion de
vecinatate afectat.
• Rx osoase si a CT sau a RMN pentru evidentierea
leziunilor osteolitice, rareori osteocondensate.
• vertebrele , oasele bazinului
 Clinic

Determinari medulare
• PBO-evidentiaza determinari medulare in 15 % din
cazuri.

Determinari pulmonare
• IN 80% din cazuri se realizeaza prin contiguitate.
• in 20 % din cazuri (std IV)
 Investigatii la diagnostic – bilant pre-terapeutic

1. Biopsia ganglionara (sau de organ in rarele cazuri in care nu exista afectare

ganglionara) – investigatia diagnostica standard.
2. Hemoleucograma ,VSH, Fbg, LDH, albumina serica
3. Functie hepatica si renala
4. Radiografie toracica postero-anterior si profil
5. CT torace+abdomen+pelvis. PET-CT nu este indicat in cadrul bilantului
preterapeutic
6. Biopsia osteo-medulara - nu in LH supradiafragmatic, fara semne generale,
adica I A, II A
7. Investigatii optionale, in functie de particularitatile cazului: virusologie hepatica
B,C, HIV, hormoni tiroidieni, biopsie hepatica in caz de colestaza fara cauza
cunoscuta, RMN pt atingeri osoase
8. Ecografie cardiaca cu aprecierea fractiei de ejectie ventricul stang (FEV) inainte
de utilizarea antraciclinelor
Diagnostic – biopsia ganglionara
• Anamneza – simptome B sau alte simptome
• Examen obiectiv
• HLG (limfopenie), VSH, PCR, FA, transaminaze,
albumina serica, creatinina
• Screening HBs, HCV, HIV
• Rx C-P, ecografie abdominala, CT torace si
abdomen
• PET-CT (daca e disponibil) / PBO
• Evaluarea functiei cardiace
• Test de sarcina
 Diagnosticul pozitiv

• Clinic
• Paraclinic
De certitudine:
biopsie ganglionara cu examen histopatologic:
celula Sternberg – Reed intr-un infiltrat
inflamator reactiv polimorf in care domina Ly B
in forma atipica si Ly T in forma clasica alaturi de
plasmocite, histiocite, granulocite
 Algoritm de stadializare – extensia bolii

1. Obligatorii
• investigarea ariilor ganglionare prin examen
obiectiv
• Evaluarea biologica – VSH, Fbg, PCR, evaluarea
functiei hepatice, renale….
• Imagistice: Rx, echografie, CT torace, abdomen,
pelvis
2. Optionale – RMN, PET – CT, scintigrafie osoasa,
PBO……orice investigatie agresiva, invaziva daca
aduce beneficiu in ceea ce priveste abordarea
terapeutica
 Stadializarea Ann Arbor
STADIUL CARACTERISTICI
I Afectarea unui singur ganglion/a unei singure structuri
limfoide +/- o afectare extralimfatica cu caracter localizat

II Afectarea a doi sau mai mulţi ganglioni de aceeaşi parte

a diafragmului (mediastinul este considerat o singură
localizare, ganglionii hilari bilaterali sunt consideraţi
două localizări) +/- afectare extralimfatica cu caracter
localizat

III Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de

ambele părţi ale diafragmului +/- afectare extralimfatica
cu caracter localizat
IV Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de
ambele părţi ale diafragmului cu determinare obligatorie
extraganglionară, prin diseminare pe cale hematogena
si afectare extralimfatica cu caracter difuz (măduvă
osoasă, ficat, multiple determinări pulmonare).

A/B – X, E
- febră peste 38 C ce durează de peste două săptămâni;
- pierdere ponderală peste 10% din greutatea corporală;
- transpiraţii nocturne ce obligă la schimbarea lenjeriei de corp.
 Diagnostic diferential

• Mononucleoza infectioasa
• LMNH
• Granulomatozele ganglionare:
– TBC ganglionar
– Sarcoidoza ganglionara
– Lepra
– Sifilisul
• Toxoplasmoza
• Adenovirozele
• Adenopatiile din febrele eruptive.
 Complicatii
• Legate de prezenta adenopatiilor
– Sdr de compresiune pe VCS :
• tuse seaca
• Cianoza/edem in pelerina
• turgescenta jugulara
– sdr. Claude Bernard Horner = mioza+ptoza palpabrala+enoftalmie
– determinari hepatice de boala- icter colestatic progresiv;
– compresie coledociana prin grup ggl, icter colestatic care regreseaza
prin CT;
• Complicatiile autoimune sunt rare
• Infectii
• Complicatiile induse de CT
– digestive, greturi, varsaturi, in special dupa Cariolysina si Dacarbazina;
– VKR poate induce polineuropatie in special senzitiva.
 Complicatii tardive
COMPLICATIILE RADIOTERAPIEI:
– hipotiroidia latent
– pericardita de iradiere
– fibrozele pulmonare post RT, agravate in caz de cure
ABVD
– fibroza pulmonara acuta
– efecte asupra fertilitatii la o tanara in caz de iradiere in
Y inversat.
COMPLICATII CARDIACE POST RT:
– disfunctii valvulare
– disfunctii artere carotide, subclavii,coronare
– CCID.
NEOPLAZII SECUNDARE
– SMD
– LAM secundare cu o prevalenta de 1% la cei tratati RT
si 6% la cei tratati prin CT citostatica, 5-6% la cei
tratati CT+ RT, cu incidenta maxima la 5 ani de la
terminarea protocolului terapeutic
– alte neoplazii :
• neo pulmonar
• melanoame maligne
• tumori solide
ALTE COMPLICATII
• alopecie iatrogena
• instabilitate psihica.
• BH localizata I sau II
– Cu prognostic favorabil
– Cu prognostic nefavorabil – 1,2 factori de
prognostic negativ
• BH avansata III sau IV

Stadiul localizat – I/II cu prognostic favorabil

Stadiul intermediar – I/II cu prognostic
nefavorabil
Stadiul avansat – III/IV
 Factori de prognostic negativ pentru
formele localizate

• Varsta >50 de ani

• > 4 arii ganglionare interesate
• Tumora mediastinala bulky
• VSH < 30 mm/1h in prezenta simptomelor B
sau VSH < 50 mm/1h in absenta
simptomelor B
 Tratament

Obiectiv: curabilitatea

Mijloace:
- Chimioterapia
- Radioterapia
- CT + RT
- autoTMO
- Anticorpi monoclonali (Mabthera, Adcetris)
ABVD
Doxorubicin 25 mg/2, IV, ziua 1, 15
Bleomycin 10 mg/, IV, ziua 1, 15
Dacarbazin 375 mg/m2, IV, ziua 1, 15
Vinblastin 6 mg/m2, IV, ziua 1, 15
Ciclul se repeta la 30 de zile
MOPP:
Nitrogen mustar 6mg/m2 IV zilele 1 + 8;
Vincristina 1,4 mg/m2 IV pe tub zilele
1+8;
Procarbazina 100mg/m2 PO zilele 1-14;
Prednison 40mg/m2 PO zilele 1-14;
Ciclul se repeta la 28 zile
BEACOPP basic
Doxorubicin 25 mg/2, IV, ziua 1
Ciclofosfamida 650/mp, IV, ziua 1
Etoposide 100mg/m2, IV, zilele 1-3
Vincristin 1,4mg/m2 (max. 2mg), IV,
ziua 8
Bleomycin 10 mg/m2, IV, ziua 8
Procarbazina 100mg/m2, PO, zilele 1-7
Prednison 40mg/m2, PO, zilele 1-14
Ciclul se repeta la la 21 zile
BEACOPP escaladat
Doxorubicin 35 mg/m2, IV ziua 1
Ciclofosfamida 1250mg/m2, IV, ziua 1
Etoposide 200mg/m2, IV zilele 1-3
Bleomycin 10 mg/m2, IV ziua 8
Vincristin 2mg, IV, ziua 8
Procarbazina 100mg/m2, PO, zilele 1-7
Prednison 40mg/m2 zilele, PO, 1-14
 Forma clasica - tratament de linia I

• LH clasic stadiile I-II favorabil (fara factori de

prognostic negativi)
– ABVD 2-3 cure + RTL 20 Gy
• LH clasic stadiile I-II nefavorabil (cu cel putin
un factor de prognostic negativ)
– ABVD 4 cure + RTL 30 Gy
– ABVD 2 cure + Beacopp esc 2 cure + RTL 30 Gy
 Forma clasica - tratament de linia I
• LH clasic stadiile III-IV
– ABVD, 6-8 cure, sau
– BEACOPP escaladat 4 cure urmate de BEACOPP basic 4 cure sau
se poate opta pentru un regim mai intensiv dar mai scurt: 6 cure
BEACOPP escaladat
+ Radioterapie 30-36Gy daca initial au existat mase bulky, sau
daca dupa cele 6-8 cure persista mase reziduale>1,5 cm.

• Pacientii >60 ani : se opteaza preferential pentru cure

ABVD, data fiind toxicitatea mai mare a curelor BEACOPP.
• PL – se poate adauga terapiei Mabthera 375 mg/m2 ziua 1
a fiecarei cure de CT
 Forma atipica – tratament de linia I

• Stadiul IA fara factori de prognostic negativ –

RTL 30 Gy
• IIB-IV – f. Clasica + Rituximab
 Rezultate
• RC 80-90% din care 70-80% vindecari - monitorizare

Dar...
• 5% rezistenta primara
• 25-40 dintre cei care raspund la tratament recad in
urmatorii 10 ani
• 80-90% in primii 2-4 ani de la obtinerea RC
 I-a recadere/rezistenta – forma clasica

Rebiopsiere ?
Standard of care – terapie de salvare + autoTMO

DHAP/ ICE/ IGEV, GVD, 4 cure

chimioterapie highdose (BEAM)
autotransplant de celule stem
 Ia - recadere – forma atipica

• Se repeta biopsia ganglionara

• Recadere localizata – Rituximab monoterapie

• Terapie de salvare + Rituximab
 Recadere dupa autoTMO

• Tardiva > 5 ani – CT de salvare si a2-a autogrefa

• Brentuximab Vedotin 1,4 mg/kgc la 21 zile – 8
cicluri cu evaluarea raspunsului