CICLO DE

DIVISIÓN
CELULAR
REGULACIÓN MOLECULAR
Proliferación vs Apoptósis vs
Cáncer
Ciclo de División Celular
(CDC)
 ETAPAS DEL CDC
Go2

Fase post-síntesis
de DNA Fase de
G2
4 - 6 horas M mitosis
1-2
horas

G+
Fase de síntesis S
(replicación) Fase pre-síntesis
8 - 10 horas G1 de DNA
6 - 12 horas

Go1
Diferenciación
Apoptosis
Fase de reposo
o quiescencia
 Puntos de Restricción
Se puede definir como el punto del CDC después del cual las
células no responden a la deprivación de los factores de
crecimiento, los cuales son polipéptidos que modulan la
proliferación celular activando toda una compleja serie de señales
que regulan la transcripción de genes específicos que intervienen
en la proliferaciónCuyos
Protooncogenes.- celular, entre los
productos que la
activan seproliferación
encuentran: celular, de los
cuales se conocen dos tipos:
enes de respuesta temprana.- myc, fos, jun.
e respuesta tardía dependientes de la traducción de los genes de respuesta tem
s supresores de tumores.- Bloquean la proliferación celular:
loquea por secuestro de proteínas reguladoras
Actúa como factor de transcripción activando otros genes.

PUNTOS DE CONTROL (Checkpoints).- Vías bioquímicas

que aseguran la dependencia de un proceso de otro
bioquímicamente no relacionado, asegurando la secuencia
ordenada de eventos del CDC.
 ALGUNOS FACTORES DE CRECIMIENTO
Factor Siglas Acción

De acción múltiple

Factor de crecimiento epidérmico EFG Proliferación de derivados ectodérmico y endodérmicos

Factor de crecimiento fibroblástico EGF Proliferación de fibroblastos, células endoteliales,

próstata, musculares lisas, glándula suprarenal.
Factor de crecimiento derivado de PDGF Proliferación de fibroblastos, musculares lisas,
las plaquetas condriocitos, osteoblastos y células gliales
OTROS: IGF-I, IGF-II, TGF-β , TGF-α,

Específicos.-

Factor de crecimiento de células NGF Promueve crecimiento de los axones y algunas

nerviosas sensoriales del SNC
Factor de crecimiento derivado del: A.-CDGF Estimula proliferación del castígalo y hueso
A.- castígalo, B.-hueso B.- BDGF respectivamente

Otros Factores (citoquinas)

Interleuquinas IL Estimulan proliferación celular de células relacionadas

con el sistema inmune
Factor de necrisis tumoral TNF Acción colaboradora o inhibidora con otros factores.
Estimula la reabsorción ósea
Interferones INF Acción colaboradora o inhibidora con otros factores.
Inhibe la reabsorción ósea
Puntos de control del CDC
Maquinaria
Maquinaria
Maquinaria
Maquinariapara del
para delGG2
lalareplicación
replicación delDNA
del DNA Checkpoint G2
2

Entrada a Esta el DNA replicado ?

DNA competente ? G2 Es el ambiente favorable?
Reparación del DNA? Es la célula grande ?
S
Entrada a S G2 Maquinaria
Maquinariade de
lalaMitosis
Mitosis
Checkpoint G1
G+ Es el ambiente favorable?
Es la célula grande?
Es el ambiente favorable?
Es la célula grande??
G1 Entrada de
Mitosis

M Checkpoint
APOPTOSIS en M
Todos los cromosomas
están alineados en metafase?

G0 Salida de
Mitosis Checkpoint en Metafase
Experimentos de fusión celular
Los núcleos en G1 entran a
replicación inducidos por un
factor presente en el citoplasma
de las células en S.
G1 + S S Conclusión.-Núcleos en G1 son
competentes para replicar

Los núcleos en G2 no son

inducidos a re-replicar hasta
no pasar por la división
Mitótica.
G2 + S S Conclusión.- Los núcleos en
G2 no están competentes para
replicar. La células en G2 no
inhiben la replicación.

Los núcleos en G1 y G2
G1 son inducidos a Mitosis
y/o
+ M M (FPM)
G2
 MOLÉCULAS REGULADORAS
S G2

G+
Ciclinas G1 G1
Ciclinas G2

Ciclinas CDKs

CDKs Ciclinas
REGULACION COMPLEJO CICLINA _
CDK
Tyr

ATP Thr ATP

ADP ADP

Tirosin quinasa
Ser-Thr quinasa
inhibidora
activadora Tyr 15
Tyr 15 P
Tyr 15 P Thr 161d
Thr 161
P

P ADP
P
ATP Sustrato
Complejo activo Pi Tyr
pero inhibido
Tyr fosfatasa Thr 161d
Cdc 25 P
Complejo activo
 CICLINAS DEL G1

CICLINA D, A y E
DEGRADADA

Cdc2
CDK
CICLINA
CICLINA S B
A G2

CDK
G+
G1
M
CICLINA CICLINA B
D DEGRADADA
CDK
CICLINA
E
Estados de Oscilación de
Ciclinas en S y M
Ciclina
APC
CDK M
G1
Ciclina+Cdk G1

Ciclinas
degradadas

FPM

Ciclina+Cdk S
G2

S
 REGULACION Del CDC Por
PROTEOLISIS
Via CDC34
G1 S
Activan
G0 Ubiquitinas
CDC4
CDC53
SKP1
Via APC GRRI

Via APC

ANAFASE METAFASE
Regulación Por Ubiquitinación
 Estructura de la Ubiquitina

Modelo de
Proteosoma
MECANISMO DE DEGRADACIÓN
POR PROTEOSOMA
Iniciadores y Replicadores en Saccharomyces
cerevisiae
REGULACIÒN CDC
Genes supresores de tumores (anti-oncogenes).- La pérdida de su función resulta en la
incapacidad de regular la progresión del ciclo, adhesión y muerte celular.
Enzimas reparadoras del ADN.- Cuya mutación determina un alto grado de inestabilidad
genética.
Proto-oncogenes.- Cuyos productos son componentes de la cascada de señales que regulan
la proliferación celular y sus mutaciones determinan potenciales Oncogenes.
Apoptosis.- Regulada por genes que determinan el suicidio celular
programado.
 PROTOONCOGENES Vs
ONCOGENES
Gen normal Gen mutado:
Protooncogen Mutación oncogen

Expresión Expresión

Proteína anómala
Proteína normal
oncoproteína
Proteína Proteína
Estímulo Estímulo
actúa actúa

No hay No hay Proteína

Proteína
Estímulo Estímulo actúa
No actúa

Actividad excesiva
Función normal:
y no regulada
Control positivo de la proliferación
O control negativo de la apoptósis
CANCER
 Tipos de protooncogénes
Factores estimuladores del crecimiento celular.- La mutación origina una
Producción excesiva o una mayor actividad de éste.
Ej. Protooncogen sis codifica la cadena B del PDGF.
Receptores de factores de crecimiento o de hormonas.- En el caso de estimuladores,
la oncoproteína se mantiene activa aunque no se una al ligando; si se trata de
inhibidores, la forma mutada no responde a la unión del ligando.
Ej. El erbB, codifica el receptor del EGF.

Proteínas que intervienen en los sitemas de transducción de señales.- La mutación

hace que el oncogén exprese una proteína que se mantiene activa sin señal alguna.
Ej.- El protooncogén ras codifica una proteína G monomérica.
Factores de transcripción.- Controlan la expresión de genes que codifican proteínas
Implicadas en la señalización, el control del ciclo o la apoptosis.
Ej. Protooncogenes fos, jun y myc.
Proteínas responsables de la actividad directa del CDC (ciclinas, Cdks) o
de la inhibición de la apoptosis.- Los protooncogénes respectivos expresan proteínas
en mayor cantidad o con función aumentada.
Ej. Protooncogen bcl-1 codifica la ciclina D, el mdm-2 un antagonista de la proteína
p53, el bcl-2 codifica una proteína mitocondrial que bloquea la apoptosis.
 Modelo de acción del gen ras.-
Protooncogen.-
Unión del factor
de crecimiento

GTP Efectos sobre

Activación del GDP proteínas efectoras
receptor Ras
activo Activándolas.
Factor intercambiador
Activación de nucleótidos de
proteínas guanina
“adaptadoras” GDP
GTP Ras Activación o bloqueo
inactivo de factores de transcripción
Dependiente de la señal
Oncogen.- Extracelular.
Unión del factor
de crecimiento Con o sin estímulo ras se
mantiene como Ras:GTP
Activación del GDP GTP que activa permanentemente
receptor Ras a sus factores
activo
Factor intercambiador
de nucleótidos de
guanina Activación o bloqueo
GDP de factores de transcripción
GTP Ras independiente de la señal
inactivo
Extracelular.
 Genes Supresores De
Gen normal:
Tumores Gen oncosupresor
Antioncogen Mutación mutado:

Expresión Expresión

Proteína norma Proteína anómala

(oncosupresora) No oncosupresora

Proteína Estímulo Proteína

Estímulo
actúa actúa

Proteína No hay Proteína

No hay
No actúa Estímulo actúa
Estímulo
No hay actividad
Función normal:
Control negativo de la proliferación
O control positivo de la apoptósis
CANCER
Tipos de genes supresores de
tumores
Factores inhibidores del crecimiento celular.- La mutación del gen supresor
correspondiente anula la funcionalidad de la proteína sintetizada. Ejm. El doc
codifica una proteína de adhesión celular, ausente en el carcinoma de colón.
Receptores de esos factores inhibidores que frenan el crecimiento celular.-
La forma mutada del gen supresor codifica un receptor insensible a su ligando o
que no transmite la señal al interior de la célula. Ejm. El que codifica el receptor
de membrana para el factor β de crecimiento transformante (TGF-β ).
Proteínas citoplasmáticas que intervienen en los sistemas de traducción
de señales, acoplados a los receptores anteriores.- La situación varía según sea la
función concreta de la proteína. Ejm. El nf1 codifica la neurofibromina,
proteína que estimula la actividad GTPasa de Ras, inactivando ésta.
Factores de transcripción que dirijan la expresión de genes cuyos
productos
proteicos frenan el ciclo celular o producen apoptosis. Ejm. El Rb y p53.
Proteínas que frenan el ciclo celular o producen apoptosis. El gen mutado no
expresa la proteína o da lugar a una forma no funcional.
RETINOBLASTOMA (pRb)

E2F pRb

Activación Cdk P

E2F pRb
P P

E2F DNA

RNAm
Proteína
codificada

G1 S
Proteína p53
EFECTOS DEL DAÑO DEL DNA
SOBRE EL CDC
Daño en el DNA

Inhibe la
activación

p53 3
4

Inhibe la
activación
p21 Rad, Hus cdc 25

1
2
Ciclina B- Cdk 1
Ciclina E- Cdk 2

DNA polimerasa δ

G1 S G2 M
 Equilibrio entre Proliferación y
Muerte Celular
Normal.-
Bax / Bax Estimuladores
del CDC

Apoptosis Proliferación

Frenos del
Bcl-2 / Bcl-2 ciclo celular

Bax / Bax Bloqueo

mutado
Excesiva.-
Bcl-2 / Bcl-2
Estimuladores
Mutado
mutados

Apoptosis Proliferación

Frenos del
ciclo mutado
 REGULACIÓN DE LA
APOPTOSIS
Anti- Bcl2 Bax Bax Pro
apoptótico Bcl2 Bax apoptótico
Bcl2

MUERTE CELULAR
Disminución del volumen celular
Fraccionamiento de membrana
Condensación de cromatina
Avivación de nucleasas
Colapso nuclear
 Activación vs Inhibición de
Caspasa
sencia de factor trófico: Activación de Caspasade factor trófico: Inhibición de Csa
Presencia
 Resumen de la actuación de los
genes responsables del cáncer
Proteína norrmal
(responde
ExpresiónProtooncogén MUTACIÓN
señales)
Oncogén Oncoproteína
(No responde
Proliferación ⊕señales)

∅ ∅
∅
Expresión ⊕
ProliferaciónApoptósis Controlada ⊕
Proliferación
ProliferaciónApoptósis
Incontrolada
(CANCER)

Oncosupresor
mutado Expresión
Proteína Anómala
Proteína norrmal No funcional
(responde ExpresiónGen MUTACIÓN
señales) supresor
 PROTEÍNAS INHIBIDORAS
DE QUINASAS
Familia Nombre Otros Acción
nombres
p21 CIP 1 Complejo Cdk
p27 KIP 1 -ciclina en G1 y S
KIP p57 KIP 2 En menor medida
Complejo Cdk 1 -
ciclina de G2

p16 INK4a Específicamente

p15 INK4b sobre los
complejos de
INK4 p18 INK4c
ciclinas de G1 con
P21 INK4d Cdk 4 o Cdk 6,
compitiendo con
ciclina D.
Inhibición por P
21
CONTROL DEL PUNTO DE RESTRICCIÓN
Pasos en la progresión del cáncer de
colon y cerebral
Procesos en la progresión del cáncer
 INCOMPATIBILIDAD ENTRE
PROLIFERACION y DIFERENCIACIÓN
CDK4,6 P
Rb
P
Rb
CICLINAS 

S
E2F
E2F

MITÓGENOS 
PROLIFERACIÓN
G0 DIFERENCIACIÓN
MITÓGENOS  INK-CIP
P 107y/
P 130
P53 P21
E2F Viamina D
E2F TGFβ P27
Otros ?? Adhesión p57
Myo D
(Mioblastos)
Desarrollo
NF-IL6 Esquelétio
C/EFD (Glucocorti- CDK 5,7
(Adipositos) CDK2
coides)
CICLINA CICLINA
H E/A