Современные

миорелаксанты

Вартанова Ирина Владимировна

e-mail: ivartanova@mail.ru
 ФИЗИОЛОГИЯ
НЕЙРОМЫШЕЧНОГО
СОЕДИНЕНИЯ
• Моторная единица -
аксон с иннервируемыми
мышечными волокнами
• Один аксон – множество
мышечных волокон
(миоцитов)
• Один миоцит – один аксон
(концевая пластинка)
• Один нейрон иннервирует
3-1000 мышечных волокон
 Рецепторы

• В одном синапсе до 5-10 млн рецепторов

• Плотность рецепторов ‐ 10000-20000/нм2
• Пресинаптические рецепторы - регуляция
высвобождения ацетилхолина
• Постсинаптические рецепторы - активация
каналов и деполяризация постсинаптической
мембраны
 Нервный импульс

Вход Са+ в нервное

окончание

Высвобождение
ацетилхолина

Взаимодействие
ацетилхолина с рецептором Структура
ацетилхолинового
рецептора
Увеличение проницаемости
для Na+ и K+

Увеличение уровня Na+

внутри клетки

Поляризация мембраны
Ацетилхолин

Потенциал действия
Нервно-мышечный синапс -
Сокращение мышцы химический
• Каждая везикула ‐ 10-50 тыс молекул
ацетилхолина
• Каждый импульс ‐ активация примерно 50-60
везикул
• >25% рецепторов заняты ‐ сокращение
 Показания для использования
миорелаксантов

• Обеспечение миорелаксации для

выполнения оперативного вмешательства
(создание оптимальных условий для работы
хирурга)
• Облегчение условий для ИВЛ
• Облегчение условий для обеспечения
проходимости дыхательных путей
(ларингоскопии и интубации трахеи)
 Ограничение применения

• Отсутствие условий обеспечения

проходимости дыхательных путей и ИВЛ
• У пациентов, находящихся в сознании.
Миорелаксанты – не анальгетики и
анестетики!
• Риск развития аллергической реакции
 Современные проблемы
миорелаксации

• Индивидуальная вариабельность действия

миорелаксантов
• Трудность управления – несовершенство
восстановления НМП, остаточное действие
миорелаксантов и его последствия
• Ситуации «невозможно интубировать ‐
невозможно вентилировать»
 Идеальный миорелаксант
1. Недеполяризующий механизм действия
2. Быстрое наступление блока
3. Короткая продолжительность действия
4. Быстрое разрешение нервно-мышечного блока
5. Отсутствие кумуляции
6. Отсутствие нежелательного воздействия на
сердечно-сосудистую систему
7. Отсутствие способности к высвобождению
гистамина
8. Возможность декураризации
9. Высокая сила действия
10. Образование фармакологически неактивных
метаболитов
 История

• 23 Января 1942 г.
Монреаль
• Г. Гриффит и Э. Джонсон
(G.Griffith & E.Johnson)
впервые использовали
миорелаксант интокострин
(очищенный тубокурарин)
при аппендэктомии на
фоне циклопропанового
наркоза
 Время появления миорелаксантов в
мире

Суксаметоний Листенон 1952 Bovet

Дитилин
Панкуроний Павулон 1968 Organon

Пипекуроний Ардуан 1980 GR

Атракурий Тракриум 1983 GSK

Векуроний Норкурон 1983 Organon

Рокуроний Эсмерон 1994 Organon

Цисатракурий Нимбекс 1996 GSK

 Классификация миорелаксантов

Нервно-мышечная блокада

Тип блока Деполяризующий блок Недеполяризующий блок

Структура Бензилизохинолины Аминостероиды

Вещество Сукцинилхолин Атракурий Рокуроний Панкуроний

Цис-атракурий Векуроний Пипекуроний

Мивакурий

Продолжительност Ультракороткая Короткая Средняя Длительная

ь действия
< 8 мин ≤ 20 мин ≤ 50 мин > 50 мин 13
ХАРАКТЕРИСТИКА
И
ОСОБЕННОСТИ
МИОРЕЛАКСАНТОВ
 Деполяризующий блок
Действие аналогично действию ацетилхолина

Активация постсинаптических рецепторов

Открытие и последующая инактивация

каналов

Деполяризация, затем прекращение

распространения потенциала действия
(генерализованные миофасцикуляции)

Отсутствие сокращения (миорелаксация)

Суксаметоний
 Суксаметоний

• ED95 = 0,51-0,63 мг/кг

• Хорошие условия для интубации
30–60 с (1 мг/кг)
• Dur90 = 9-13 мин
• Время полужизни – 47 с
 Суксаметоний

• Самый быстрый – интубация

• Самый короткий – трудная интубация
• Но…
 Суксаметоний
• Разрушается бутирилхолинэстеразой (син.:
псевдохолинэстераза, плазменная
холинэстераза)
• Атипичная псевдохолинэстераза 1:3000
• Снижение количества нормального фермента:
- печеночная недостаточность
- ожоги
- старость
- беременность
- дефицит массы тела, нарушения питания
- злокачественные новообразования
- пероральные контрацептивы
- ингибиторы МАО
- блокаторы холинэстеразы
 Суксаметоний

• Фармакологического антагониста нет

• Ингибиторы ацетилхолинэстеразы
(прозерин) увеличивает время действия
(до 60 мин!)
• Рассчитываем на короткую
продолжительность действия!
Возможные побочные эффекты
и осложнения, связанные с
сукцинилхолином
• Осложнения, связанные с деполяризацией:
мышечные фасцикуляции, миалгии,
повышение ВЧД, ВГД, ВЖД
• Продленная блокада (дефицит холиэстеразы)
• Дисритмии (бради- и тахиаритимии)
• Анафилаксия
• Миоглобинемия/миоглобинурия (может
провоцировать ОПН)
• Гиперкалиемия
• Злокачественная гипертермия
 Суксаметоний: побочные
эффекты

– Повышение давления:
• Внутриглазного – не устраняется прекураризацией!
• Внутричерепного
устраняется прекураризацией
• Внутрижелудочного
– Миалгии в послеоперационном периоде
– Гиперсаливация (необходим атропин в премедикации)
– Ригидность жевательной мускулатуры, миоглобинемия
– Злокачественная гипертермия
 Суксаметоний: противопоказания

– Кардиоваскулярные (холинэргические эффекты)

брадикардия, узловой ритм, желудочковые аритмии
– Гиперкалиемия, (в норме повышает К+ на 0,5 ммоль/л)
• Почечная недостаточность
• Ацидоз и гиповолемия
• Детский возраст
• Множественные травмы
• Ожоги
• Нервно-мышечные заболевания (дистрофии, парезы)
• Длительная иммобилизация
 Суксаметоний

• Прекураризация – предварительное введение

небольшой дозы недеполяризующего миорелаксанта с
целью уменьшить побочные эффекты деполяризации
• 10% «интубирующей» дозы недеполяризующего
миорелаксанта
• За 3-5 мин до введения суксаметония
• Дозу суксаметония увеличить на 50%, т.е. 1,5-2 мг/кг
 Суксаметоний

Преимущества
• Быстрое начало действия
• Короткая продолжительность действия
• Низкая цена
Недостатки
• Большое количество противопоказаний и
побочных эффектов
 Недеполяризующий блок
• Конкурентная блокада холинергических
рецепторов
• Антагонистическое действие → ионные каналы
не активируются и остаются закрытыми
• Деполяризация мембраны не происходит (нет
характерных побочных эффектов)
• Взаимодействие с пресинаптическими
рецепторами
• Уменьшение выброса АЦХ
• Эффект угасания при мониторинге
Недеполяризующие миорелаксанты.
Недостатки.

• Медленное начало действия

• Кумуляция
• Зависимость от состояния почек/печени
• Побочные эффекты со стороны сердечно-
сосудистой системы
• Высвобождение гистамина
(преимущественно бензилизохинолины)
• Остаточный блок
 Пипекуроний

АРДУАН, ВЕРО-ПИПЕКУРОНИЙ, АПЕРОМИД

• ED95 - 0,07–0,09 мг/кг
• Интубация – 0,07-0,09 мг/кг
• Поддержание – 0,01-0,02 мг/кг
• Время до проведения интубации 3-5 мин
• Продолжительность действия – 60-90 мин
• Лиофилизат, требует разведения
• Ампулы, по 4 мг препарата
• Хранение при температуре 2-8°C
 Пипекуроний

• Дезацетилирование в печени с образованием

метаболитов
• Обладают 50% активностью пипекурония,
• Выводится в основном через почки (70%) и
желчь (20%)
 Пипекуроний
Преимущества
• Гемодинамическая стабильность
• Минимальное влияние на высвобождение гистамина
• Низкая цена
Недостатки
• Кумуляция
• Длительность действия
• Активные метаболиты
• Высокий риск остаточного блока
• Почечная элиминация
• Необходимость разведения
 Атракурий (тракриум)

• ED95 – 0,25 мг/кг

• Интубация - 0,5-0,6 мг/кг
• Поддержание 0,3 мг/кг
• Время до интубации 2-3 мин
• Продолжительность действия 20-40 мин
• Раствор 10 мг/мл, ампулы 2,5 или 5 мл
• Хранение 2-8°С
 Атракурий (тракриум)

• Элиминация Хофманна и эфирный

гидролиз под действием
неспецифических эстераз плазмы (60-
90%)
• Почки 10-40%
 Атракурий (тракриум)

- Гистаминолиберация:
• гипотензия, тахикардия
• бронхоспазм
• кожные проявления (эритема)
- Метаболиты – лауданозин –
токсичность ЦНС, гипотензия
 Атракурий (тракриум)
Преимущества
• Возможность применения у пациентов с
почечной/печеночной недостаточностью
• Готовый к применению раствор
Недостатки
• Зависимость от температуры тела и рН
• Токсичные метаболиты
• Влияние на гемодинамику
• Гистаминолиберация
• Не подходит для быстрой последовательной
индукции анестезии
 Цисатракурий (нимбекс)

• Изомер атракурия с высокой активностью

• ED95 – 0,05 мг/кг
• Интубационная доза 0,1-0,2 мг/кг (3 ED95)
• Поддержание - 0,05 мг/кг
• Время до проведения интубации – 2-3 мин
• Продолжительность действия – 40-60 мин
• Стерильный водный раствор
• 2 мг/мл, ампулы 2,5 мл, 5 мл и 10 мл
• Хранение: 2-8 °
 Цисатракурий (нимбекс)

• 77% - элиминация Хофманна

• Остальное – экскреция почками
• Нежелательные реакции:
гистаминолиберация (меньшая, по
сравнению с атракурием)
 Цисатракурий (нимбекс)
Преимущества
• Возможность применения у пациентов с
почечной/печеночной недостаточностью
• Готовый к применению раствор
• Меньший по сравнению с другими
бензилизохинолинами риск гистаминолиберации
Недостатки
• Зависимость от температуры тела и рН
• Гистаминолиберация
• Не подходит для быстрой последовательной
индукции анестезии
 Рокуроний
(эсмерон)
• ED95 – 0,3 мг/кг
• Интубационная доза 0,6-0,9 мг/кг
• Время до проведения интубации 60 с
• Поддержание 0,1-0,2 мг/кг
• Продолжительность действия – 30-40 мин
• Раствор для инъекций – 50 мг во флаконе по 5 мл
(10 мг/мл)
• Хранение при t=2-8°С, 12 недель при комнатной
температуре
• После вскрытия раствор стабилен в течение 24 ч
 Рокуроний (дозозависимый
эффект)
Доза (мг/кг) Начало действия Продолжительность
(мин) действия (мин)
0,3 2 15
0,45 1,5 25
0,6 1 30-40
0,9 0,75 50-55
1,2 0,75 73
 Рокуроний (эсмерон)

• Частично метаболизируется печенью,

метаболиты не обладают
миорелаксирующим эффектом
• Выведение с желчью – 65-70%
• Почки – 30-35%
 Рокуроний (эсмерон)
Преимущества
• Самое быстрое начало действия среди
недеполяризующих миорелаксантов
• Дозозависимый эффект
• Низкая частота гистаминолиберации
• Нет активных метаболитов
• Раствор, готовый к употреблению
Недостатки
• Печеночная элиминация
• Возможна болезненность при введении
Отдельные
свойства Сук Атр Цис Мив Панк Век Пип Рок
Быстрое
наступление + – – – – – – +
эффекта
Короткая/средняя
длительность + – – + – – – +
эффекта

Гемодинамическая – – + – +/– + + +
Стабильность/высво
бождение гистамина
Выделение + +/– +/– +/– – – – +
печенью/почками
Неактивные + + + + – – + +
метаболиты
Нетоксические + – – + + + + +
метаболиты
ОСОБЫЕ
УСЛОВИЯ
 Почечная
недостаточность
• Атракурий и цистракурий –
продолжительность действия не меняется
• Рокуроний – продолжительность
действия увеличивается
• Пипекуроний – почки – основной путь
элиминации - противопоказан
 Печеночная
недостаточность
• Высокий объём распределения – увеличивается
время начала и продолжительность действия
релаксантов – увеличить начальную дозу,
уменьшить поддерживающую
• Атракурий и цисатракурий – фармакология не
меняется, но возможно накопление лауданозина
• Возможно снижение синтеза
псевдохолинэстеразы – увеличение
длительности действия сукцинилхолина
• Пипекуроний – препарат выбора
 Ожирение

• Заряженные молекулы (миорелаксанты)

не могут поглощаться жировой тканью
• Расчет на идеальную (ИМТ) или
скорректированную (120% ИМТ) массу
тела
 Беременность

• До извлечения плода - суксаметоний

• После извлечения - любой
миорелаксант
 Ожоги и травмы

• Снижение чувствительности к
недеполяризующим релаксантам
• Повышенная чувствительность к суксаметонию
• При ожогах суксаметоний противопоказан
• Риск гиперкалиемии может сохраняться в
течение 3 лет после травмы!
 Нервно-мышечные
заболевания
• Миастения, миопатии, миотонии
• Суксаметоний – действие
непредсказуемо. Применение не
рекомендуется
• Недеполяризующие – как правило,
повышенная чувствительность
• Нейромышечный мониторинг обязателен!
ПРЕПАРАТЫ И УСЛОВИЯ,
ВЛИЯЮЩИЕ НА
НЕЙРОМЫШЕЧНУЮ
ПЕРЕДАЧУ
 Ингаляционные анестетики

• DES>SEV>ISO>HAL>N2O
Механизм:
• Центральный эффект
• Инактивация постсинаптических
рецепторов
• Усиление сродства миорелаксантов к
рецепторам
 Антибиотики
• Аминогликозиды, полимиксин, линкомицин,
клиндамицин:
- Угнетение пресинаптического высвобождения
АЦХ
- Снижение чувствительности
постсинаптических рецепторов
• Тетрациклин – снижение чувствительности
постсинаптических рецепторов
• Цефалоспорины и пенициллины – не влияют
на НМП
 Гипотермия

• Сила сокращения снижается на 10-15% на

каждый градус ниже 35,2°С
• Снижение экскреции
• Замедление диффузии «синаптическая
щель – плазма»
• Замедление элиминации Хофманна
• Изменение аффинитета рецепторов
• Местные анестетики – пресинаптическое
и постинаптическое действие
• Фуросемид – уменьшает высвобождение
АЦХ
• MgSO4 – пресинаптическое и
постинаптическое действие
• Кальций – усиливает высвобождение
АЦХ
 БЫСТРАЯ
ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНАЯ
ИНДУКЦИЯ
Быстрая последовательная
индукция
Преоксигенация

Анестетик (± опиаты)

Прием Селлика

Сукцинилхолин (Рокуроний)

Интубация и раздувание манжетки

Окончание Селлика, ИВЛ

 Основные правила быстрой
последовательной индукции

• Преоксигенация
• Быстрая и достаточная анестезия
• Интубация в течение 60-90 с
• Давление на перстневидный хрящ от
введения анестетика до раздувания
манжеты
Время развития максимального
эффекта после ED95
 Миорелаксанты - начало
действия
МР Доза, мг/кг Время начала
действия, мин
Рокуроний 0,6 1,0 ± 0,2
Панкуроний 0,08 2,9 ± 0,3
Векуроний 0,1 2,4 ± 0,2
Пипекуроний 0,07 2,5
Атракурий 0,4 6,2 ± 1,4
Доксакурий 0,05 5,9 ± 1,13
Мивакурий 0,15 1,8 ± 0,6
Цисатракурий 0,1 7,7 ± 1,5
Сукцинилхолин 1,0 1,1 ± 0,3
 Время начала действия рокурония
короче, чем у других
недеполяризующих МР
Медиана времени до развития максимального нейромышечного блока
после введения МР
Медиана времени развития
максимальнго НМБ, минут

Рокуроний Цисатракурий Атракурий Мивакурий Векуроний

0,6 мг/кг 0,1 мг/кг 0,5 мг/кг 0,15 мг/кг 0,08 мг/кг
(n = 15) (n = 14)в (n = 15) (n = 15) (n = 13)г

аP < 0,01 в сравнении с мивакурием и векуронием; б P < 0,01 в сравнении с атракурием и рокуронием; в Один пациент был исключен в связи с
нарушением протокола; г Два пациента были исключены в связи с нарушением протокола.
1. Carroll MT et al. Anaesthesia. 1998;53:1169–1173.
Слайд 7
 Литература

2. Магомедов М.А., Заболотских И.Б. Миоплегия М.:

1. Miller’s Anesthesia 7th edi.on
Практическая медицина, 2010. – 224 с.