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Componente Curricular: Química Farmacêutica II

Docente: Prof. Dr. José Alixandre

2019.2
ANTIVIRAIS

 Amanda Geovana Pereira de Araújo;


 Antônio Carlos Alexandre da Silva;
 Emilly Laís Ramalho dos Santos Costa ;
 Horrana Laís Dantas Dias;
 Lucas Weslley Silva Fragoso;
 Pablo Matheus de Lima;
 Sabrina Pereira Germano;
ANTIVIRAIS

 INTRODUÇÃO
 VÍRUS
 Estrutura dos Vírus
 Classificação dos Vírus
 Replicação dos Vírus
 Poder Infeccioso
 Mutação de Vírus

 MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS


 Perspectiva Histórica dos Antivirais
 Substâncias Antivirais
 Antivíricos para o tratamento do Herpes Vírus
ANTIVIRAIS

 Antivíricos para o tratamento do Herpes Vírus


 Aciclovir
 Valaciclovir
 Brivudina
 Ganciclovir
 Valganciclovir
 Cidofovir
 Penciclovir
 Fanciclovir
 Vidarabina
 Trifluridina
 Foscarnet
ANTIVIRAIS

 Antivíricos para o tratamento da Hepatite C


 Ribavirina
 Antivíricos para o tratamento da Hepatite C
 Lamivudina
 Adefovir Dipivoxil
 Tenofovir Disoproxil Fumarato
 Entecavir
 Telbivudina
 Antivíricos para o tratamento da Influenza A e B
 Amantadina
 Rimantadina
 Oseltamivir
 Zanamivir
ANTIVIRAIS

 Antivíricos para o tratamento da Imunodeficiência Humana (HIV)


 Análogos Nucleosídeos Inibidores da Transcriptase Reversa (NRTIs)
 Zidovudina (AZT)
 Estavudina (d4T)
 Abacavir (ABC)
 Emtricitabina (FTC)
 Didanosina (ddI)
 Análogos Não-Nucleosídeos Inibidores da Transcriptase Reversa (NNRTIs)
 Efavirenz
 Delavirdina
 Nevirapina
ANTIVIRAIS

 Inibidores da Protease (PIs)


 Lipinavir
 Darunavir
 Tipranavir (TPV)
 Inibidores de fusão entre HIV e a Célula
 Enfuvirtuden (T-20)
 Inibidores da Integrase (IN)
 Raltegravir
 Inibidores da Entrada
 Maraviroc
 Outros fármacos com atividades antivíricas
 Interferões
ANTIVIRAIS

 Resistência antiviral
 O futuro da terapia antiviral

 Conclusão
 Referências Bibliográficas
ANTIVIRAIS - INTRODUÇÃO

“Os vírus surgiram com o reconhecimento da existência de agentes


patogênicos capazes de passar através de filtros que retinham bactérias,
sendo portanto organismos mais pequenos que estas (Flint et al., 2009).”

“Para que um vírus consiga infectar uma célula e replicar-se é necessário que a
célula possua receptores aos quais o vírus se liga, e maquinaria celular
necessária e ativa, que permita a síntese e montagem de seus componentes
(Wagner et al., 2004).’’

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ANTIVIRAIS - VÍRUS

• Dimiitri Ivanosky

• Agente causador da doença não era


retido pelos filtros que eram usados
para reter bactérias

• Contagium vivum fluidum

• Vírus - Replicação e dependência ao


tecido vivo para sua infecciosidade

Doença do Mosaico do Tabaco


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ANTIVIRAIS - VÍRUS

 Vírus porta informações genéticas na forma


de DNA ou Rna, nunca ambos, envolta da
cápside.
 Ligação do vírus-célula: interação entre a
molécula da superfície celular, o receptor, e
uma proteína externa do vírus.
 Resposta Imunológica - Inflamação
 Crônica - Macrófagos e linfócitos
 Latente -Resposta imunológica oculta

Interação do vírus → Ativação de linfócitos específicos → Anticorpos sistêmicos


→ resposta imunológica → Pode ou não eliminar o vírus do organismo.
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ANTIVIRAIS - VÍRUS

‘’Os vírus não de desenvolvem através da


divisão celular, usam a maquinaria e o
metabolismo da célula hospedeira para
produzir múltiplas cópias de si mesmo, daí
serem parasitas intracelulares obrigatórios
(Ferreira et al., 1998)’’

Efeitos degenerativos - Citopáticos

4
ANTIVIRAIS - VÍRUS

5
ANTIVIRAIS - VÍRUS

1. Adsorção: presença de
co-fatores
2. Penetração:
Translocação, fusão ou
endocitose;
3. Uncoating: descapdação,
libertando o ácido
nucleico.
4. Fase sintética:
replicação do genoma
viral e síntese de
proteínas.
5. Montagem ou extrusão:
O vírus de RNA (-) vai
para periferia; saída da
célula por gemulação

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ANTIVIRAIS - VÍRUS

 Patogênicos
 Resistência
 Interferon: estimula inibição da replicação viral
ativa mecanismos antivirais das células vizinhas;

Mutagenicidade Seletividade e sobrevivência


Aparecimento de novas formas de vírus

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ANTIVIRAIS - VÍRUS

 Principal objetivo: Inibição da replicação do vírus

 Incidência de patologias levam à empresa farmacêutica a


procurar substâncias com atividade antiviral:
 Toxicididade
 Biodisponibilidade
 Solubilidade
 Propriedades farmacocinéticas

Compostos antivirais interferem no


crescimento do vírus e também afetar
negativamente a célula hospedeira.

8
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 O primeiro esforço em grande escala – década de 50;


 1960-1970: expandiram os seus estudos;
 Apesar de muito esforço houve relativamente pouco sucesso, uma notável
exclusão foi a amantadina.

 Aprovada no final dos anos 60;


 “Blind screening”.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Atuam em diferentes fases da replicação do vírus;


 Objetivo: inibição da replicação;
 A quimioterapia antiviral;
 Nos últimos anos foram realizadas várias pesquisas no âmbito da virologia,
nomeadamente em substâncias antivirais, estimuladas pelo HIV e pelo vírus
Herpes Simples.
 Hepatite B, Hepatite C, e o HPV;
 Ébola e Varíola.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Penetrar na célula;
 Possuir um largo espectro;
 Ter especificidade para as enzimas virais ou induzidas por vírus;
 Não conduzir ao desenvolvimento de resistências;
 Exibir uma toxicidade mínima para a célula hospedeira;
 Não interferir com os mecanismos normais de defesa celular, além de não
suprimir o processo normal de desenvolvimento da imunidade ativa do
hospedeiro.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

Antivíricos para o tratamento do Herpes


Vírus

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 O herpes vírus humano divide-se em três subfamílias:


 Herpes Vírus : HSV-1 (oral); HSV-2 (genital); VZV
 Herpes Vírus β: CMV; HSV-6; HSV-7
 Herpes Vírus γ: HSV-4 (mononucleose infecciosa); HSV-8

 Constituído por um genoma de DNA embalado num virião em forma linear;


 Infecção latente  Infecção primária;
 Durante a latência o vírus permanece dormente no interior da célula.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

BASE x

Nucleotídeo inibe Nucleotídeo inibe apenas


polimerases do hospedeiro polimerases do vírus

Fármaco
TOXICIDADE
Ideal
Maioria dos fármacos está
entre esses dois extremos 14
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Antivírico importante e eficaz no tratamento de infecções víricas


 Altamente eficaz contra o Herpes Vírus Simplex (HSV-1 e HSV2)
 Descoberto em 1974 – 10 anos depois “Total potencia como droga anti-
herpética
 Não concebido originalmente como agente antiviral:
Descoberto através de estudo de inibidores de adenosina desaminase
 Efeito sobre a desaminação da vidarabina

POTENCIALIZA ATIVIDADE ANTIVIRAL

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 BIOATIVAÇÃO

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 INCORPORAÇÃO DO ACICLOVIR ATIVO

INIBIÇÃO COMPETITIVA
DA DNA POLIMERASE
1 – DNA POLIMERASE

INATIVAÇÃO SUICIDA
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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Vírus Herpes Simplex – fosforila a timidina monofosfato e outros substratos,


incluindo aciclovir
 Timidina quinase do vírus herpes simples é sintetizada numa célula infectado
e o aciclovir é adicionado, a célula irá morrer.
 Fenômeno estratégico para células seletivas que morrem durante a terapia
genética e manipulação de células troncos embrionárias.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 FARMACOCINÉTICA
 Baixa biodisponibilidade oral (15% a 30%)
 Excretado na urina
 Meia-vida: 2 a 3 horas

 RESISTÊNCIA
 Mutações na timidina quinase ou na DNA polimerase viral

 EFEITOS COLATERAIS
 Oral: náusea, diarreia e dor de cabeça

 EFETIVO CONTRA
 HSV-1, HSV-2 E VZV

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Análogo do Aciclovir: L-valil éster de aciclovir


 Pró-fármaco do Aciclovir
 Oferece maior biodisponibilidade oral

 MECANISMO DE AÇÃO

1 Valina

1 - Esterases
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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 EFEITOS COLATERAIS
 Oral: náusea, diarreia e dor de cabeça

 EFETIVO CONTRA
 VZV (Doentes imunocompetentes)
 Herpes Labial
 Supressão da herpes genital recorrente (indivíduos com HIV)
 Redução da incidência da neuralgia pós-herpética

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Análogo da timidina-nucleosídeo;
 Potente e seletivo inibidor do HSV-1 e VZV (Vírus da Varicella-Zoster);
 Em 1976 foi sintetizada como um agente potencial de irradiação de
sensibilização no Departamento de Química da Universidade de Birmingham.
 Antecessores: 5-iodo-2-deoxiuridina (IDU) e 5-trifluor-2-deoxitimidina (TFT).
 Fosforilação específica através da timidina cinase viral, na qual garante uma
rápida fosforilação da brivudina a 5-monofosfato e posteriormente a 5-
difosfato

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 QUANDO COMPARADOS A OUTROS AGENTES ANTIVIRAIS ATUALMENTE


DISPONÍVEIS A BRIVUDINA OFERECE DUAS VANTAGENS:
1. Pode ser administrada oralmente na dose total diária reduzida (125mg)
2. Reduzir a frequência da dosagem (1x por dia).

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Análogo nucleosídico da guanina.


 Seletivamente fosforilado pela TK, e posteriormente por enzimas celulares.
 1,3-dihidroxi-2-propoximetil
 A primeira fosforilação converte ganciclovir em ganciclovir monofosfato,
através da TK., codificado pelo gene UL97, no caso do HSV-5/CMV. O
ganciclovir monofosfato é convertido em ganciclovir difosfato e finalmente a
ganciclovir trifosfato, forma ativa contra o CMV (Citomegalovírus).

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO:
 Inicialmente o Ganciclovir era administrado por via intravenosa (Tóxico)

Posteriormente foi apenas


utilizado em casos de riscos de
infecções por CMV em pacientes
com HIV e transplantados
imunossuprimidos.

 Mais tarde foi desenvolvido uma formulação oral e eficaz de ganciclovir para a
profilaxia e uso a longo prazo para o CMV.
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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Pró-fármaco do Ganciclovir;
 Mecanismo de ação semelhante
 Após absorção no intestino sofre hidrólise rápida a ganciclovir tanto na mucosa
intestinal como no fígado;
 FARMACOCINÉTICA:
 Alta biodisponibilidade – 60%  terapia de indução e manutenção;

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Dose diminuída em pacientes com insuficiência renal e disfunção sexual;


 Bem tolerado por administração via oral;
 EFEITOS ADVERSOS:
 Neutropenia;
 Anemia;
 Diarreia;
 Náuseas e vômitos.

 RESISTÊNCIA:
 Baixa incidência de resistência viral.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Análogo nucleotídico e acíclico da citosina;


 Precisa de duas fosforilações para ser convertido no seu metabólito ativo,
cidofovir-trifosfatado;

Compete com a incorporação


do trifosfato de desoxicitidina
no DNA vírico.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Utilizado “off label” no tratamento de infecções por vírus de DNA:


 HSV, VZV, CMV, HPV

 Oferece resposta antiviral mais longa, seus metabólitos possuem maior


semivida intracelular  DOSE MENOR
 RESISTÊNCIA
 Ocorrência de uma mutação no codão
412 do gene do DNA polimerase

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Análogo nucleosídico e acíclico da guanina;


 Seletivo e potente inibidor da síntese do DNA viral;
 MECANISMO DE AÇÃO:
 Ao entrar nas células que expressam a TK, penciclovir é convertido em penciclovir-
monofosfato.
 Enzimas celulares convertem em penciclovir-difosfato, e por fim em penciclovir-
trifosfato, que é um potente inibidor de herpes vírus.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Utilizado no tratamento tópico;


 Longo tempo de ação

Reduz a duração da lesão


e alívio da dor.
 VANTAGEM:
 Mantido no interior das células infectadas durante 10-20 horas. Já aciclovir é ativo
entre 0,7-1h.
 Eficaz no início precoce e tardio do tratamento de herpes labial.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Pró-fármaco oral do Penciclovir;


 É convertido em Penciclovir através da desacetilação e oxidação na parede
intestinal do fígado, apresentando boa disponibilidade oral (70%);
 EFETIVO CONTRA:
 HSV-1, HSV-2 e VZV

 Aprovado para o tratamento:


 VZV e herpes labial
 Tratamento ou supressão do herpes genital em
pacientes adultos imunocompetentes.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 MECANISMO DE AÇÃO:
 A TK fosforila o Penciclovir à forma monofosfato, que é convertido em trifosfato
pelas cinases celulares
 Penciclovir trifosfato inibe a DNA Polimerase do HSV-2

Inibe a Síntese e
Replicação do
DNA Viral do Herpes

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Análogo Nucleosídico da Adenina


 EFETIVO CONTRA:
 HSV, rabdovírus, poxvírus e HBV.

 Mais tóxico e menos estável  Desuso no tratamento de infecções por HSV

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 É rapidamente desaminada pela adenosina desaminase em hipoxantina-


arabinose.
 Este metabólito possui atividade antiviral mais fraca, sendo10 vezes menos
potente que a vidarabina.

35
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 É um análogo nucleosídico da Timidina;


 EFETIVO CONTRA:
 HSV;
 Vírus da vacina;
 CMV;
 Tratamento tópico da queratite herpética.

 MECANISMO DE AÇÃO:
 Sofre fosforilação pela timidina cinase viral.
 Converte a trifluridina em trifluridina-monofosfato, que inibe o timidilato da
sintetase.
 É convertido em trifluridina-trifosfato, este inibe competitivamente a incorporação
do trifosfato da timidina através do DNA polimerase viral.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 É um análogo do pirofosfato;
 Interfere com a ligação do difosfato à DNA polimerase viral:
 HSV, VZV, CMV.

 Inibe a transcriptase reversa do HIV


 Dose: 90 mg/kg duas vezes ao dia

 Manutenção terapêutica: 90mg/kg uma vez ao dia

 Tratamento pode durar entre semanas a meses

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Altamente nefrotóxico  Ponderar administração em pacientes com doença renal


 Hidratação adequada
 Monitorização frequente dos níveis de creatinina.

 RESISTÊNCIA:
 mutações ao nível do gene pol UL54.

 Terapia de segunda linha (resistência ao ganciclovir).

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Estima-se que 130 milhões de pessoas no mundo estão infectadas pelo vírus da
hepatite C. Tornando-se uma das principais causas de doença hepática;
 Faz parte da família Flaviviridae;
 Cerca de 10 – 30% conseguem eliminar essa infecção. Outros 70% persistem com
riscos graves e complicações hepáticas: cirrose, fibrose;
 Caso não seja tratada é provável a necessidade de transplante de fígado.

39
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 A combinação do interferão - α com a ribavirina é o tratamento padrão de


atendimento para hepatite C;
 Muitas limitações restringem a sua eficácia, por produzir efeitos secundários
tóxicos e complicações;
 Assim, há necessidade de desenvolver novos antivirais mais seletivos para o
HCV.

40
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 RIBAVIRINA:
 É um análogo da guanina com ribose na sua estrutura;
 Era suposto ter atividade contra muitos vírus de DNA e RNA,
é relativamente tóxico. É usada em combinação com o
interferão - α para tratar a infecção por HCV.
 O mecanismo de ação reduz células da guanina trifosfato,
inibindo o alongamento e iniciação do RNA, que irá inibir a
polimerase viral.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 O vírus HBV é o agente causador para hepatite B. A infecção pode resultar


em hepatite aguda;
 Em casos raros, resulta na hepatite fulminante;
 Além disso, a infecção crônica leva a lesão hepática crônica, cirrose e
carcinoma hepatocelular.

Os programas de vacinação contra essa


infecção mostram proteção em mais de 90% .

43
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 O interferão convencional aumenta a defesa imunológica contra a infecção


viral. No entanto, apenas 20 – 30 % dos pacientes com HBV apresentam
resposta ao tratamento;
 Existem duas classes de terapias disponíveis:
 Imunomoduladores
 Nucleosídeos/nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTI).

 Cinco drogas pertecem a classe dos NRTI: lamivudina, adefovir dipivoxil,


tenofovir disoproxil fumarato, entecavir e telbivudina foram aprovados para o
tratamento.

44
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 O tratamento do vírus da hepatite b pode ser melhorado quando são


combinados entre os NRTI devem reduzir a possibilidade de desenvolver
resistência viral.

 LAMIVUDINA:
 É um análogo nucleosídico da citosina requer ativação através de quinases a
fim de formar lamivudina – trifosfato (forma ativa). Tem–se mostrado bastante
eficaz no tratamento de hepatite b, uma vez que tem elevado nível de
biodisponibilidade e baixa toxicidade.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 ADENOFIR DIPIVOXIL:

 É um pró-fármaco do adefovir (9- (2-fosfometoxoetil) adenina),


análogo nucleotídico da adenina;

 Adefovir dipivoxil é eficaz contra infecções de hepatites B que


desenvolveram resistência a lamivudina (durante muito
tempo considerada a droga de escolha para esse tratamento);

 TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO:

 É um pró-fármaco do tenofovir, um medicamento usado


para tratar a hepatite B crônica e para tratar o HIV /
SIDA. Geralmente é recomendado para uso com outros
antirretrovirais. 46
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 ENTECAVIR:

 É um análogo nucleosídeo rapidamente fosforilado a forma ativa que inibe o vírus


da hepatite B;

 A forma ativa 5' - trifosfato compete com o substrato natural da polimerase do


vírus, afim de inibir a sua replicação. É 2200 vezes mais potente do que a
lamivudina em reduzir a replicação viral.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 TELBIVUDINA:

 É um análogo nucleosídeo da timidina que inibe a DNA polimerase do vírus,


e portanto, a replicação;

 Contém um grupo hidroxil na posição 3' do açúcar que confere


especificidade a polimerase do HBV;

 É rapidamente absorvida, atingindo o pico da concentração entre 2,5 – 3


após que toma;

 As resistências da telbivudina devem-se a mutações na posição rt204 na


mudança da metionina para isoleucina.

48
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

Antivíricos para o tratamento da


Influenza A e B

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

Antivíricos para o tratamento da Influenza A e B:


AMANTADINA
 Cloridrato de triciclodecano-1-amina – é uma amina terciária;
 Em concentrações baixas, inibe especificamente o vírus da influenza A;
 Destino do fármaco: proteínas M2 (Canal Iônico Transmembranar que
Transporta Prótons);
 Específica para a Influenza A.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

Antivíricos para o tratamento da Influenza A e B:


AMINA TRICICLICA
 Deve ser administrada nas 24 – 48h iniciais da infecção, em doses elevadas
durante pelo menos 10 dias;
 Fármaco também utilizado para aliviar os sintomas da doença do Parkinson;

 EFEITOS COLATERAIS:
 Em doses elevadas pode afetar o SNC (comuns);

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

Antivíricos para o tratamento da Influenza A e B:


RIMANTADINA
 Cloridrato de α -metiltriciclo decano-1-metanamina – derivado α- metilado da
amantadina;
 Uso aprovado em 1994;
 Bloqueia a proteína viral M2 que é necessário para a
libertação do RNA viral em células infectadas;
 É ativa para a Influenza A.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

Antivíricos para o tratamento da Influenza A e B:


OSELTAMIVIR
 É um análogo ciclo-hexênico do ácido siálico;
 Tamiflu®
 FARMACOCINÉTICA
 Via oral
 Quase totalmente eliminado na urina
 REAÇÕES ADVERSAS:
 Náusea, vômito, dor abdominal e dor de cabeça.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

Antivíricos para o tratamento da Influenza A e B:


ZANAMIVIR
 Ácido 4-guanidino-2,4-dideoxi-2,3-didesidro-N-acetilneuramínico;
 Análogo do ácido siálico;
 Relenza®;
 Funciona como inibidor seletivo da ligação do ácido siálico à neuraminidase.
 FARMACOCINÉTICA:
 Administrado por inalação de um pó seco (20 mg/dia durante 5 dias);
 Eliminado pela urina..

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

Antivíricos para o tratamento da Influenza A e B:


ZANAMIVIR

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Reconhecida em 1981 em pacientes nos Estados Unidos


 Possui duas subclasses:
 HIV-1
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida - AIDS
 HIV-2

 Os vírus infectam os receptores CD4 das células T


 HIV-1
 Mais patogênico
 Responsável pela pandemia global de AIDS

 Transmitida através:
 Transfusões de sangue, transplante de órgãos, contato sexual ou perinatal de mãe
para filho

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Atualmente mais de 33 milhões de pessoa são HIV positivo


 Nos últimos 25 anos: Pesquisas tentam compreender a patogenia da infecção
e desenvolver de métodos de prevenção e estratégias de tratamento.
 Células imunes Células T, macrófagos e células dendríticas são os
primeiros alvos.

57
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 MECANISMO DE INFECÇÃO

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Primeiras drogas utilizadas no tratamento do HIV


 Uso prolonga e melhora a qualidade de vida
 Não curam a infecção
 A forma farmacológica ativa dos NRTIs é o anabolito trifosfato intracelular

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Primeiro composto oficialmente aprovado e comercializado para o tratamento


da AIDS (1987)
 Têm a eficácia dificultada pela rápida aquisição de resistência viral
 INDICADA:
 Tratamento da infecção por HIV em combinação com pelo menos dois outros
medicamentos antirretrovirais
 Imunoterapia na prevenção da transmissão materno-fetal do HIV

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 MECANISMO DE AÇÃO

1 2

1 – Timidinocinase
2 – Dimitilatocinase
3 – NDP cinase

INCORPORAÇÃO
AO DNA
3

INIBIÇÃO
DA RT
62
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 FARMACOCINÉTICA
 Via Intravenosa e Via Oral
 Estima-se que 60% a 80% é eliminado via glucuronidação

 EFEITOS COLATERAIS
 Dor de cabeça,
 Febre,
 Dor Gastrointestinal (normalmente náuseas)
 Insônia
 Pode levar a toxicidade hematológica:
 granulocitopenia, anemia e pancitopenia

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Análogo da Timidina
 Atividade contra HIV-1
 MECANISMO DE AÇÃO
 Atua na terminação da cadeia
 Gera d4T 5’-trifosfato dentro da célula
 Após perda dos fosfatos, incorpora d4T 5’-monofosfato na terminação 3’ da cadeia
do DNA do vírus

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Análogo nucleosídeo sintético carboxílico da purina, a guanosina


 Uso em combinação com outros agentes antirretrovirais
 FARMACOCINÉTICA
 Via Oral
 Absorvido rapidamente e amplamente distribuído
 Boa biodisponibilidade (~83%)
 Após administrado, rapidamente atinge concentrações plasmáticas máximas de
0,63 a 2,5 horas
 Sofre interações com alimentos
 Grande penetração no líquido cefalorraquidiano (LCR)
 Liga-se a proteínas do plasma humano (~50%)

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 FARMACOCINÉTICA
 Principal via de eliminação é o metabolismo através de duas enzimas hepáticas, o
álcool desidrogenase (ADH) e o glucuronil transferase (GT)
 Metabolizado no fígado, mas não inibe, nem induz citocromo P-450
 83% da dose é excretada na urina – 2% droga inalterada e 66% como 5’-carboxilato
e 5’-glicuronídeo
 Meia-vida é de 1,5 horas

 EFEITOS COLATERAIS
 Parecido com os demais da sua classe
 Reação de Hipersensibilidade (ABC HSR) potencialmente fatal

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 MECANISMO DE AÇÃO

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Análogo da citosina
 Mais recente de todos da classe dos NRTIs
 Aprovado em 2003
 Recomendado com parte do regime preferencial de tratamento inicial de HIV
 MECANISMO DE AÇÃO
 Fosforilada por enzima celulares, afim de formar seu metabolito ativo emtricitabina
5’-trifosfato
 Inibe a ativação da Transcriptase Reversa do HIV-1, sendo incorporado no DNA
viral
 Resultando na terminação da cadeia

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Maior biodisponibilidade oral


 Meia-vida mais longa
 Eficaz em combinação com outros agentes antirretrovirais, na redução da
carga viral do HIV em pacientes virgens de tratamento
 Totalmente eliminadas pelos rins (ajustar posologia em caso de insuficiência
renal)
 EFEITOS COLATERAIS
 Dor de cabeça, Insônia, diarreia, náuseas, vômitos e prurido

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Análogo da Citidina
 MECANISMO DE AÇÃO
 Sofre fosforilação Didanosina-trifosfato, didesoxiadenosina Inibidor da RT
vira
 Bem tolerada
 Neuropatia periférica e Pancreatite (depende da dose)

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Diferentemente dos nucleosídeos, apresentam altos índices terapêuticos.

 Efeito sinérgico com nucleosídeos

 Ligação reversível não competitiva a enzima.

 Não necessitam de Fosforilação para inibirem o HIV-1.

 Alta potência antviral e tolerabilidade, com baixa toxicidade.

Terceira geração

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

• São análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa, inibem


especificamente a RT do HIV-1.
• Geralmente bem toleradas.

• DELAVIRDINA:
Tem regime terapêutico de 400mg 3x ao dia.
Sendo erupções cutâneas a reação adversa mais comum.

• NEVIRAPINA:
• Aprovado em 1996 para o tratamento.
• Custo relativamente baixo.
• Hepatotoxicidade e erupçoes
cutâneas são os efeitos adversos mais
comuns. 72
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

MACANISMO DE AÇÃO:
• liga-se á RT do HIV e bloqueia a atividade do RNA-
DNA polimerase dependente de DNA, provocando
uma ruptura do local catalítico da enzima.

Primeira geração
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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Liga-se diretamente á RT do HIV e parece inibir o RNA viral e DNA polimerase


por perturbar o sítio catalítico da enzima.
 Pode alterar seu modo de ligação na TR quando ocorre mutação no sítio
alostérico, permitindo o estabelecimento de novas lig. H.

• Grupo ciclopropílico apresenta


menor número de interações de vdw
com Tyr181 e Tyr188 que a
nevirapina, portanto mutações
nestes resíduos têm menor efeito
sobre a atividade do efavirenz.

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Segunda geração
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

EFEITOS ADVERSOS:

 Está associado a maiores efeitos adversos e toxicidade do que os


outros NNRTIs.
 Apresentaram níveis mais elevados de colesterol total e
triglicerídeos do que aqueles que receberam nevirapina.
 Efeitos neuropsiquiátricos.

Segunda geração

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

• Ainda não estão no mercado.

• Desenvolvidos racionalmente (estrutura 3D da enzima) e especificamente para


atacar linhagens de vírus HIV resistentes.

Terceira geração.
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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 A protease do HIV desempenha uma função essencial no ciclo de vida do HIV pela
clivagem dos precursores das poliproteínas que geram as proteínas e enzimas
essenciais de viriões maduros.
 Os inibidores da protease do HIV afeta diretamente as células infectadas por
impedir a produção de partículas virais infecciosas.

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

Problemas relacionados a estrutura de peptídeos para serem


usados como fármacos:
 Baixa absorção;

 Suscetibilidade metabólica;

 Excreção rápida; Dímero simétrico de 99


subunidade de aminoácidos.
 Acesso limitado ao Sistema Nervoso Central;

 Altamente ligados em proteínas plasmáticas

 Interação com outros fármacos.

Estas são características são devido ao alto peso molecular,


baixa solubilidade em água e suscetibilidade da ligação
peptídica.
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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

• Baixa biodisponibilidade oral (~4%)


• Alta ligação a proteínas plasmáticas
• Susceptível à resistência

Isostero do estado de trasição interage


com os aspartatos catalíticos.
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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Alteração na proteína transmembranar gp41 desencadeia a liberação de um


peptídeo que é então inserido na membrana da célula alvo para formar um
poro, permitindo a entrada do vírus.
 Enfuvirtide (T-20) atua impedindo a formação do poro e porterior fusão da
membrana viral com a membrana celular do hospedeiro.

Peptídeo de 36 aa produzido por 106 etapas. 80


ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

Nova família de fármacos anti-retrovirais Espectro de ação


inclui o HIV-1 e HIV-2;
i. Raltegravir (primeiro fármacos aprovado -2007).
 Mecanismo de ação:
bloqueiam a ação da integrasse
e evitam que o DNA viral seja
inserido com êxito no DNA do
hospedeiro.
o Raltegravir bloqueia o HIV
antes do mesmo alterar o material
genético humano.
 Baixa toxicidade,
 alta potência
Os grupos farmacofóricos dos inibidores da integrase. Os íons Mg2+ estão
presentes no sítio ativo da enzima e são complexados pelo fármaco
 farmacocinética favorável. 81
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

i. Maraviroc Aprovado para o tratamento do HIV-1, primeiro antagonista do


CCR5 disponível para uso clinico.

 Mecanismo de
ação:
Liga-se ao receptor CCR5
presente na membrana
do CD4 (linfócito T).
Impedindo a interação da
gp120 do HIV-1 e o CCR5
humano.
 Adm. V.O.;
 Rápida absorção;

Fonte: google imagens


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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

i. Interferões (IFNs) Substâncias que protegem as células de infecções virais.

Interferões tipo I CLASSIFICAÇÃO Interferões tipo II

 O tipo I inclui os IFN-α (alfa)  O IFN-γ (gama), também chamado de IFN


produzido por macrófagos e imune. Ele é induzido por citocinas como a
leucócitos e β (beta), por interleucina 12 (IL-12) e produzido
fibroblastos. Potentes agentes pelo linfócitos T auxiliar (Th1 CD4+) e T
antitumorais CD8+ estimuladas por antígenos
estranhos, e também as células natural
killer (NK).

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS
i. Interferões (IFNs)

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ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 A resistência antiviral (alterações aleatórias no material genético do vírus durante a


replicação) pode ser definida como uma mudança no vírus, significando que já não é
susceptível á droga normalmente utilizada no tratamento viral.

Trata com esquema alternativos, pode evitar com terapia


mais potente , as drogas forem seletivas, de modo que possa
ser administrado dose maiores.

86
ANTIVIRAIS – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 MENEZES, Carla Maria Souza. Química farmacêutica. Rev. Bras. Cienc.


Farm., São Paulo , v. 41, n. 4, p. 15-16, Dec. 2005 . Available from
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-
93322005000400016&lng=en&nrm=iso>. access
on 01 Oct. 2019. http://dx.doi.org/10.1590/S1516-93322005000400016.
 PATRICK, G. L. Antiviral Agents. In: An Introduction to Medicinal
Chemistry. Oxford Universit5th ed. 2013, (cap. 20)y Press, Oxford. p. 468-
513.
 WOSTER, P. M. Antiviral agents and protease inhibitors. In: Foye´s
Principles of Medicinal Chemistry, D. A. WILLIAMS, T. L. LEMKE (Eds). 6th
ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2008, (Cap. 43). p. 1193-1227.
2019.2

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