Antivirais - q.f.2.

Componente Curricular: Química Farmacêutica II
Docente: Prof. Dr. José Alixandre
2019.2
ANTIVIRAIS
 Amanda Geovana Pereira de Araújo;

 Antônio Carlos Alexandre da Silva;
 Emilly Laís Ramalho dos Santos Costa ;
 Horrana Laís Dantas Dias;
 Lucas Weslley Silva Fragoso;
 Pablo Matheus de Lima;
 Sabrina Pereira Germano;
ANTIVIRAIS
 INTRODUÇÃO
 VÍRUS
 Estrutura dos Vírus
 Classificação dos Vírus
 Replicação dos Vírus
 Poder Infeccioso
 Mutação de Vírus
 MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Perspectiva Histórica dos Antivirais
 Substâncias Antivirais
 Antivíricos para o tratamento do Herpes Vírus
ANTIVIRAIS
 Antivíricos para o tratamento do Herpes Vírus

 Aciclovir
 Valaciclovir
 Brivudina
 Ganciclovir
 Valganciclovir
 Cidofovir
 Penciclovir
 Fanciclovir
 Vidarabina
 Trifluridina
 Foscarnet
ANTIVIRAIS
 Antivíricos para o tratamento da Hepatite C

 Ribavirina
 Antivíricos para o tratamento da Hepatite C
 Lamivudina
 Adefovir Dipivoxil
 Tenofovir Disoproxil Fumarato
 Entecavir
 Telbivudina
 Antivíricos para o tratamento da Influenza A e B
 Amantadina
 Rimantadina
 Oseltamivir
 Zanamivir
ANTIVIRAIS
 Antivíricos para o tratamento da Imunodeficiência Humana (HIV)

 Análogos Nucleosídeos Inibidores da Transcriptase Reversa (NRTIs)
 Zidovudina (AZT)
 Estavudina (d4T)
 Abacavir (ABC)
 Emtricitabina (FTC)
 Didanosina (ddI)
 Análogos Não-Nucleosídeos Inibidores da Transcriptase Reversa (NNRTIs)
 Efavirenz
 Delavirdina
 Nevirapina
ANTIVIRAIS
 Inibidores da Protease (PIs)

 Lipinavir
 Darunavir
 Tipranavir (TPV)
 Inibidores de fusão entre HIV e a Célula
 Enfuvirtuden (T-20)
 Inibidores da Integrase (IN)
 Raltegravir
 Inibidores da Entrada
 Maraviroc
 Outros fármacos com atividades antivíricas
 Interferões
ANTIVIRAIS
 Resistência antiviral
 O futuro da terapia antiviral
 Conclusão
 Referências Bibliográficas
ANTIVIRAIS - INTRODUÇÃO
“Os vírus surgiram com o reconhecimento da existência de agentes

patogênicos capazes de passar através de filtros que retinham bactérias,
sendo portanto organismos mais pequenos que estas (Flint et al., 2009).”
“Para que um vírus consiga infectar uma célula e replicar-se é necessário que a
célula possua receptores aos quais o vírus se liga, e maquinaria celular
necessária e ativa, que permita a síntese e montagem de seus componentes
(Wagner et al., 2004).’’
1
ANTIVIRAIS - VÍRUS
• Dimiitri Ivanosky
• Agente causador da doença não era

retido pelos filtros que eram usados
para reter bactérias
• Contagium vivum fluidum
• Vírus - Replicação e dependência ao

tecido vivo para sua infecciosidade
Doença do Mosaico do Tabaco

2
ANTIVIRAIS - VÍRUS
 Vírus porta informações genéticas na forma

de DNA ou Rna, nunca ambos, envolta da
cápside.
 Ligação do vírus-célula: interação entre a
molécula da superfície celular, o receptor, e
uma proteína externa do vírus.
 Resposta Imunológica - Inflamação
 Crônica - Macrófagos e linfócitos
 Latente -Resposta imunológica oculta
Interação do vírus → Ativação de linfócitos específicos → Anticorpos sistêmicos

→ resposta imunológica → Pode ou não eliminar o vírus do organismo.
3
ANTIVIRAIS - VÍRUS
‘’Os vírus não de desenvolvem através da

divisão celular, usam a maquinaria e o
metabolismo da célula hospedeira para
produzir múltiplas cópias de si mesmo, daí
serem parasitas intracelulares obrigatórios
(Ferreira et al., 1998)’’
Efeitos degenerativos - Citopáticos
4
ANTIVIRAIS - VÍRUS
5
ANTIVIRAIS - VÍRUS
1. Adsorção: presença de
co-fatores
2. Penetração:
Translocação, fusão ou
endocitose;
3. Uncoating: descapdação,
libertando o ácido
nucleico.
4. Fase sintética:
replicação do genoma
viral e síntese de
proteínas.
5. Montagem ou extrusão:
O vírus de RNA (-) vai
para periferia; saída da
célula por gemulação
6
ANTIVIRAIS - VÍRUS
 Patogênicos
 Resistência
 Interferon: estimula inibição da replicação viral
ativa mecanismos antivirais das células vizinhas;
Mutagenicidade Seletividade e sobrevivência

Aparecimento de novas formas de vírus
7
ANTIVIRAIS - VÍRUS
 Principal objetivo: Inibição da replicação do vírus
 Incidência de patologias levam à empresa farmacêutica a

procurar substâncias com atividade antiviral:
 Toxicididade
 Biodisponibilidade
 Solubilidade
 Propriedades farmacocinéticas
Compostos antivirais interferem no

crescimento do vírus e também afetar
negativamente a célula hospedeira.
8
ANTIVIRAIS - MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS
 O primeiro esforço em grande escala – década de 50;

 1960-1970: expandiram os seus estudos;
 Apesar de muito esforço houve relativamente pouco sucesso, uma notável
exclusão foi a amantadina.
 Aprovada no final dos anos 60;

 “Blind screening”.
9
 Atuam em diferentes fases da replicação do vírus;

 Objetivo: inibição da replicação;
 A quimioterapia antiviral;
 Nos últimos anos foram realizadas várias pesquisas no âmbito da virologia,
nomeadamente em substâncias antivirais, estimuladas pelo HIV e pelo vírus
Herpes Simples.
 Hepatite B, Hepatite C, e o HPV;
 Ébola e Varíola.
10
 Penetrar na célula;
 Possuir um largo espectro;
 Ter especificidade para as enzimas virais ou induzidas por vírus;
 Não conduzir ao desenvolvimento de resistências;
 Exibir uma toxicidade mínima para a célula hospedeira;
 Não interferir com os mecanismos normais de defesa celular, além de não
suprimir o processo normal de desenvolvimento da imunidade ativa do
hospedeiro.
11
Antivíricos para o tratamento do Herpes

Vírus
12
 O herpes vírus humano divide-se em três subfamílias:

 Herpes Vírus : HSV-1 (oral); HSV-2 (genital); VZV
 Herpes Vírus β: CMV; HSV-6; HSV-7
 Herpes Vírus γ: HSV-4 (mononucleose infecciosa); HSV-8
 Constituído por um genoma de DNA embalado num virião em forma linear;

 Infecção latente  Infecção primária;
 Durante a latência o vírus permanece dormente no interior da célula.
13
BASE x
Nucleotídeo inibe Nucleotídeo inibe apenas

polimerases do hospedeiro polimerases do vírus
Fármaco
TOXICIDADE
Ideal
Maioria dos fármacos está
entre esses dois extremos 14
 Antivírico importante e eficaz no tratamento de infecções víricas

 Altamente eficaz contra o Herpes Vírus Simplex (HSV-1 e HSV2)
 Descoberto em 1974 – 10 anos depois “Total potencia como droga anti-
herpética
 Não concebido originalmente como agente antiviral:
Descoberto através de estudo de inibidores de adenosina desaminase
 Efeito sobre a desaminação da vidarabina
POTENCIALIZA ATIVIDADE ANTIVIRAL
15
 BIOATIVAÇÃO
16
 INCORPORAÇÃO DO ACICLOVIR ATIVO
INIBIÇÃO COMPETITIVA
DA DNA POLIMERASE
1 – DNA POLIMERASE
INATIVAÇÃO SUICIDA
17
 Vírus Herpes Simplex – fosforila a timidina monofosfato e outros substratos,

incluindo aciclovir
 Timidina quinase do vírus herpes simples é sintetizada numa célula infectado
e o aciclovir é adicionado, a célula irá morrer.
 Fenômeno estratégico para células seletivas que morrem durante a terapia
genética e manipulação de células troncos embrionárias.
18
 FARMACOCINÉTICA
 Baixa biodisponibilidade oral (15% a 30%)
 Excretado na urina
 Meia-vida: 2 a 3 horas
 RESISTÊNCIA
 Mutações na timidina quinase ou na DNA polimerase viral
 EFEITOS COLATERAIS
 Oral: náusea, diarreia e dor de cabeça
 EFETIVO CONTRA
 HSV-1, HSV-2 E VZV
19
 Análogo do Aciclovir: L-valil éster de aciclovir

 Pró-fármaco do Aciclovir
 Oferece maior biodisponibilidade oral
 MECANISMO DE AÇÃO
1 Valina
1 - Esterases
20
 Oral: náusea, diarreia e dor de cabeça
 EFETIVO CONTRA
 VZV (Doentes imunocompetentes)
 Herpes Labial
 Supressão da herpes genital recorrente (indivíduos com HIV)
 Redução da incidência da neuralgia pós-herpética
21
 Análogo da timidina-nucleosídeo;
 Potente e seletivo inibidor do HSV-1 e VZV (Vírus da Varicella-Zoster);
 Em 1976 foi sintetizada como um agente potencial de irradiação de
sensibilização no Departamento de Química da Universidade de Birmingham.
 Antecessores: 5-iodo-2-deoxiuridina (IDU) e 5-trifluor-2-deoxitimidina (TFT).
 Fosforilação específica através da timidina cinase viral, na qual garante uma
rápida fosforilação da brivudina a 5-monofosfato e posteriormente a 5-
difosfato
22
 QUANDO COMPARADOS A OUTROS AGENTES ANTIVIRAIS ATUALMENTE

DISPONÍVEIS A BRIVUDINA OFERECE DUAS VANTAGENS:
1. Pode ser administrada oralmente na dose total diária reduzida (125mg)
2. Reduzir a frequência da dosagem (1x por dia).
23
 Análogo nucleosídico da guanina.

 Seletivamente fosforilado pela TK, e posteriormente por enzimas celulares.
 1,3-dihidroxi-2-propoximetil
 A primeira fosforilação converte ganciclovir em ganciclovir monofosfato,
através da TK., codificado pelo gene UL97, no caso do HSV-5/CMV. O
ganciclovir monofosfato é convertido em ganciclovir difosfato e finalmente a
ganciclovir trifosfato, forma ativa contra o CMV (Citomegalovírus).
24
 FORMAS DE ADMINISTRAÇÃO:
 Inicialmente o Ganciclovir era administrado por via intravenosa (Tóxico)
Posteriormente foi apenas

utilizado em casos de riscos de
infecções por CMV em pacientes
com HIV e transplantados
imunossuprimidos.
 Mais tarde foi desenvolvido uma formulação oral e eficaz de ganciclovir para a
profilaxia e uso a longo prazo para o CMV.
25
 Pró-fármaco do Ganciclovir;
 Mecanismo de ação semelhante
 Após absorção no intestino sofre hidrólise rápida a ganciclovir tanto na mucosa
intestinal como no fígado;
 FARMACOCINÉTICA:
 Alta biodisponibilidade – 60%  terapia de indução e manutenção;
26
 Dose diminuída em pacientes com insuficiência renal e disfunção sexual;

 Bem tolerado por administração via oral;
 EFEITOS ADVERSOS:
 Neutropenia;
 Anemia;
 Diarreia;
 Náuseas e vômitos.
 RESISTÊNCIA:
 Baixa incidência de resistência viral.
27
 Análogo nucleotídico e acíclico da citosina;

 Precisa de duas fosforilações para ser convertido no seu metabólito ativo,
cidofovir-trifosfatado;
Compete com a incorporação

do trifosfato de desoxicitidina
no DNA vírico.
28
 Utilizado “off label” no tratamento de infecções por vírus de DNA:

 HSV, VZV, CMV, HPV
 Oferece resposta antiviral mais longa, seus metabólitos possuem maior

semivida intracelular  DOSE MENOR
 RESISTÊNCIA
 Ocorrência de uma mutação no codão
412 do gene do DNA polimerase
29
 Análogo nucleosídico e acíclico da guanina;

 Seletivo e potente inibidor da síntese do DNA viral;
 MECANISMO DE AÇÃO:
 Ao entrar nas células que expressam a TK, penciclovir é convertido em penciclovir-
monofosfato.
 Enzimas celulares convertem em penciclovir-difosfato, e por fim em penciclovir-
trifosfato, que é um potente inibidor de herpes vírus.
30
 Utilizado no tratamento tópico;

 Longo tempo de ação
Reduz a duração da lesão

e alívio da dor.
 VANTAGEM:
 Mantido no interior das células infectadas durante 10-20 horas. Já aciclovir é ativo
entre 0,7-1h.
 Eficaz no início precoce e tardio do tratamento de herpes labial.
31
 Pró-fármaco oral do Penciclovir;

 É convertido em Penciclovir através da desacetilação e oxidação na parede
intestinal do fígado, apresentando boa disponibilidade oral (70%);
 EFETIVO CONTRA:
 HSV-1, HSV-2 e VZV
 Aprovado para o tratamento:

 VZV e herpes labial
 Tratamento ou supressão do herpes genital em
pacientes adultos imunocompetentes.
32
 A TK fosforila o Penciclovir à forma monofosfato, que é convertido em trifosfato
pelas cinases celulares
 Penciclovir trifosfato inibe a DNA Polimerase do HSV-2
Inibe a Síntese e
Replicação do
DNA Viral do Herpes
33
 Análogo Nucleosídico da Adenina

 EFETIVO CONTRA:
 HSV, rabdovírus, poxvírus e HBV.
 Mais tóxico e menos estável  Desuso no tratamento de infecções por HSV
34
 É rapidamente desaminada pela adenosina desaminase em hipoxantina-

arabinose.
 Este metabólito possui atividade antiviral mais fraca, sendo10 vezes menos
potente que a vidarabina.
35
 É um análogo nucleosídico da Timidina;

 EFETIVO CONTRA:
 HSV;
 Vírus da vacina;
 CMV;
 Tratamento tópico da queratite herpética.
 Sofre fosforilação pela timidina cinase viral.
 Converte a trifluridina em trifluridina-monofosfato, que inibe o timidilato da
sintetase.
 É convertido em trifluridina-trifosfato, este inibe competitivamente a incorporação
do trifosfato da timidina através do DNA polimerase viral.
36
 É um análogo do pirofosfato;
 Interfere com a ligação do difosfato à DNA polimerase viral:
 HSV, VZV, CMV.
 Inibe a transcriptase reversa do HIV

 Dose: 90 mg/kg duas vezes ao dia
 Manutenção terapêutica: 90mg/kg uma vez ao dia
 Tratamento pode durar entre semanas a meses
37
 Altamente nefrotóxico  Ponderar administração em pacientes com doença renal

 Hidratação adequada
 Monitorização frequente dos níveis de creatinina.
 RESISTÊNCIA:
 mutações ao nível do gene pol UL54.
 Terapia de segunda linha (resistência ao ganciclovir).
38
 Estima-se que 130 milhões de pessoas no mundo estão infectadas pelo vírus da
hepatite C. Tornando-se uma das principais causas de doença hepática;
 Faz parte da família Flaviviridae;
 Cerca de 10 – 30% conseguem eliminar essa infecção. Outros 70% persistem com
riscos graves e complicações hepáticas: cirrose, fibrose;
 Caso não seja tratada é provável a necessidade de transplante de fígado.
39
 A combinação do interferão - α com a ribavirina é o tratamento padrão de

atendimento para hepatite C;
 Muitas limitações restringem a sua eficácia, por produzir efeitos secundários
tóxicos e complicações;
 Assim, há necessidade de desenvolver novos antivirais mais seletivos para o
HCV.
40
 RIBAVIRINA:
 É um análogo da guanina com ribose na sua estrutura;
 Era suposto ter atividade contra muitos vírus de DNA e RNA,
é relativamente tóxico. É usada em combinação com o
interferão - α para tratar a infecção por HCV.
 O mecanismo de ação reduz células da guanina trifosfato,
inibindo o alongamento e iniciação do RNA, que irá inibir a
polimerase viral.
41
42
 O vírus HBV é o agente causador para hepatite B. A infecção pode resultar

em hepatite aguda;
 Em casos raros, resulta na hepatite fulminante;
 Além disso, a infecção crônica leva a lesão hepática crônica, cirrose e
carcinoma hepatocelular.
Os programas de vacinação contra essa

infecção mostram proteção em mais de 90% .
43
 O interferão convencional aumenta a defesa imunológica contra a infecção

viral. No entanto, apenas 20 – 30 % dos pacientes com HBV apresentam
resposta ao tratamento;
 Existem duas classes de terapias disponíveis:
 Imunomoduladores
 Nucleosídeos/nucleotídeos inibidores da transcriptase reversa (NRTI).
 Cinco drogas pertecem a classe dos NRTI: lamivudina, adefovir dipivoxil,

tenofovir disoproxil fumarato, entecavir e telbivudina foram aprovados para o
tratamento.
44
 O tratamento do vírus da hepatite b pode ser melhorado quando são

combinados entre os NRTI devem reduzir a possibilidade de desenvolver
resistência viral.
 LAMIVUDINA:
 É um análogo nucleosídico da citosina requer ativação através de quinases a
fim de formar lamivudina – trifosfato (forma ativa). Tem–se mostrado bastante
eficaz no tratamento de hepatite b, uma vez que tem elevado nível de
biodisponibilidade e baixa toxicidade.
45
 ADENOFIR DIPIVOXIL:
 É um pró-fármaco do adefovir (9- (2-fosfometoxoetil) adenina),

análogo nucleotídico da adenina;
 Adefovir dipivoxil é eficaz contra infecções de hepatites B que

desenvolveram resistência a lamivudina (durante muito
tempo considerada a droga de escolha para esse tratamento);
 TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO:
 É um pró-fármaco do tenofovir, um medicamento usado

para tratar a hepatite B crônica e para tratar o HIV /
SIDA. Geralmente é recomendado para uso com outros
antirretrovirais. 46
 ENTECAVIR:
 É um análogo nucleosídeo rapidamente fosforilado a forma ativa que inibe o vírus

da hepatite B;
 A forma ativa 5' - trifosfato compete com o substrato natural da polimerase do

vírus, afim de inibir a sua replicação. É 2200 vezes mais potente do que a
lamivudina em reduzir a replicação viral.
47
 TELBIVUDINA:
 É um análogo nucleosídeo da timidina que inibe a DNA polimerase do vírus,

e portanto, a replicação;
 Contém um grupo hidroxil na posição 3' do açúcar que confere

especificidade a polimerase do HBV;
 É rapidamente absorvida, atingindo o pico da concentração entre 2,5 – 3

após que toma;
 As resistências da telbivudina devem-se a mutações na posição rt204 na

mudança da metionina para isoleucina.
48
Antivíricos para o tratamento da

Influenza A e B
49
Antivíricos para o tratamento da Influenza A e B:

AMANTADINA
 Cloridrato de triciclodecano-1-amina – é uma amina terciária;
 Em concentrações baixas, inibe especificamente o vírus da influenza A;
 Destino do fármaco: proteínas M2 (Canal Iônico Transmembranar que
Transporta Prótons);
 Específica para a Influenza A.
50

AMINA TRICICLICA
 Deve ser administrada nas 24 – 48h iniciais da infecção, em doses elevadas
durante pelo menos 10 dias;
 Fármaco também utilizado para aliviar os sintomas da doença do Parkinson;
 EFEITOS COLATERAIS:
 Em doses elevadas pode afetar o SNC (comuns);
51

RIMANTADINA
 Cloridrato de α -metiltriciclo decano-1-metanamina – derivado α- metilado da
amantadina;
 Uso aprovado em 1994;
 Bloqueia a proteína viral M2 que é necessário para a
libertação do RNA viral em células infectadas;
 É ativa para a Influenza A.
52

OSELTAMIVIR
 É um análogo ciclo-hexênico do ácido siálico;
 Tamiflu®
 Via oral
 Quase totalmente eliminado na urina
 REAÇÕES ADVERSAS:
 Náusea, vômito, dor abdominal e dor de cabeça.
53

ZANAMIVIR
 Ácido 4-guanidino-2,4-dideoxi-2,3-didesidro-N-acetilneuramínico;
 Análogo do ácido siálico;
 Relenza®;
 Funciona como inibidor seletivo da ligação do ácido siálico à neuraminidase.
 FARMACOCINÉTICA:
 Administrado por inalação de um pó seco (20 mg/dia durante 5 dias);
 Eliminado pela urina..
54

ZANAMIVIR
55
 Reconhecida em 1981 em pacientes nos Estados Unidos

 Possui duas subclasses:
 HIV-1
Síndrome da Imunodeficiência Adquirida - AIDS
 HIV-2
 Os vírus infectam os receptores CD4 das células T

 HIV-1
 Mais patogênico
 Responsável pela pandemia global de AIDS
 Transmitida através:
 Transfusões de sangue, transplante de órgãos, contato sexual ou perinatal de mãe
para filho
56
 Atualmente mais de 33 milhões de pessoa são HIV positivo

 Nos últimos 25 anos: Pesquisas tentam compreender a patogenia da infecção
e desenvolver de métodos de prevenção e estratégias de tratamento.
 Células imunes Células T, macrófagos e células dendríticas são os
primeiros alvos.
57
 MECANISMO DE INFECÇÃO
58
 MEDICAMENTOS ANTIRRETROVIRAIS
59
 Primeiras drogas utilizadas no tratamento do HIV

 Uso prolonga e melhora a qualidade de vida
 Não curam a infecção
 A forma farmacológica ativa dos NRTIs é o anabolito trifosfato intracelular
60
 Primeiro composto oficialmente aprovado e comercializado para o tratamento

da AIDS (1987)
 Têm a eficácia dificultada pela rápida aquisição de resistência viral
 INDICADA:
 Tratamento da infecção por HIV em combinação com pelo menos dois outros
medicamentos antirretrovirais
 Imunoterapia na prevenção da transmissão materno-fetal do HIV
61
1 2
1 – Timidinocinase
2 – Dimitilatocinase
3 – NDP cinase
INCORPORAÇÃO
AO DNA
3
INIBIÇÃO
DA RT
62
 Via Intravenosa e Via Oral
 Estima-se que 60% a 80% é eliminado via glucuronidação
 Dor de cabeça,
 Febre,
 Dor Gastrointestinal (normalmente náuseas)
 Insônia
 Pode levar a toxicidade hematológica:
 granulocitopenia, anemia e pancitopenia
63
 Análogo da Timidina
 Atividade contra HIV-1
 Atua na terminação da cadeia
 Gera d4T 5’-trifosfato dentro da célula
 Após perda dos fosfatos, incorpora d4T 5’-monofosfato na terminação 3’ da cadeia
do DNA do vírus
64
 Análogo nucleosídeo sintético carboxílico da purina, a guanosina

 Uso em combinação com outros agentes antirretrovirais
 Via Oral
 Absorvido rapidamente e amplamente distribuído
 Boa biodisponibilidade (~83%)
 Após administrado, rapidamente atinge concentrações plasmáticas máximas de
0,63 a 2,5 horas
 Sofre interações com alimentos
 Grande penetração no líquido cefalorraquidiano (LCR)
 Liga-se a proteínas do plasma humano (~50%)
65
 Principal via de eliminação é o metabolismo através de duas enzimas hepáticas, o
álcool desidrogenase (ADH) e o glucuronil transferase (GT)
 Metabolizado no fígado, mas não inibe, nem induz citocromo P-450
 83% da dose é excretada na urina – 2% droga inalterada e 66% como 5’-carboxilato
e 5’-glicuronídeo
 Meia-vida é de 1,5 horas
 Parecido com os demais da sua classe
 Reação de Hipersensibilidade (ABC HSR) potencialmente fatal
66
67
 Análogo da citosina
 Mais recente de todos da classe dos NRTIs
 Aprovado em 2003
 Recomendado com parte do regime preferencial de tratamento inicial de HIV
 Fosforilada por enzima celulares, afim de formar seu metabolito ativo emtricitabina
5’-trifosfato
 Inibe a ativação da Transcriptase Reversa do HIV-1, sendo incorporado no DNA
viral
 Resultando na terminação da cadeia
68
 Maior biodisponibilidade oral

 Meia-vida mais longa
 Eficaz em combinação com outros agentes antirretrovirais, na redução da
carga viral do HIV em pacientes virgens de tratamento
 Totalmente eliminadas pelos rins (ajustar posologia em caso de insuficiência
renal)
 Dor de cabeça, Insônia, diarreia, náuseas, vômitos e prurido
69
 Análogo da Citidina
 Sofre fosforilação Didanosina-trifosfato, didesoxiadenosina Inibidor da RT
vira
 Bem tolerada
 Neuropatia periférica e Pancreatite (depende da dose)
70
 Diferentemente dos nucleosídeos, apresentam altos índices terapêuticos.
 Efeito sinérgico com nucleosídeos
 Ligação reversível não competitiva a enzima.
 Não necessitam de Fosforilação para inibirem o HIV-1.
 Alta potência antviral e tolerabilidade, com baixa toxicidade.
Terceira geração
71
• São análogos não nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa, inibem

especificamente a RT do HIV-1.
• Geralmente bem toleradas.
• DELAVIRDINA:
Tem regime terapêutico de 400mg 3x ao dia.
Sendo erupções cutâneas a reação adversa mais comum.
• NEVIRAPINA:
• Aprovado em 1996 para o tratamento.
• Custo relativamente baixo.
• Hepatotoxicidade e erupçoes
cutâneas são os efeitos adversos mais
comuns. 72
MACANISMO DE AÇÃO:
• liga-se á RT do HIV e bloqueia a atividade do RNA-
DNA polimerase dependente de DNA, provocando
uma ruptura do local catalítico da enzima.
Primeira geração
73
 Liga-se diretamente á RT do HIV e parece inibir o RNA viral e DNA polimerase

por perturbar o sítio catalítico da enzima.
 Pode alterar seu modo de ligação na TR quando ocorre mutação no sítio
alostérico, permitindo o estabelecimento de novas lig. H.
• Grupo ciclopropílico apresenta

menor número de interações de vdw
com Tyr181 e Tyr188 que a
nevirapina, portanto mutações
nestes resíduos têm menor efeito
sobre a atividade do efavirenz.
74
Segunda geração
EFEITOS ADVERSOS:
 Está associado a maiores efeitos adversos e toxicidade do que os

outros NNRTIs.
 Apresentaram níveis mais elevados de colesterol total e
triglicerídeos do que aqueles que receberam nevirapina.
 Efeitos neuropsiquiátricos.
Segunda geração
75
• Ainda não estão no mercado.
• Desenvolvidos racionalmente (estrutura 3D da enzima) e especificamente para

atacar linhagens de vírus HIV resistentes.
Terceira geração.
76
 A protease do HIV desempenha uma função essencial no ciclo de vida do HIV pela
clivagem dos precursores das poliproteínas que geram as proteínas e enzimas
essenciais de viriões maduros.
 Os inibidores da protease do HIV afeta diretamente as células infectadas por
impedir a produção de partículas virais infecciosas.
77
Problemas relacionados a estrutura de peptídeos para serem

usados como fármacos:
 Baixa absorção;
 Suscetibilidade metabólica;
 Excreção rápida; Dímero simétrico de 99

subunidade de aminoácidos.
 Acesso limitado ao Sistema Nervoso Central;
 Altamente ligados em proteínas plasmáticas
 Interação com outros fármacos.
Estas são características são devido ao alto peso molecular,

baixa solubilidade em água e suscetibilidade da ligação
peptídica.
78
• Baixa biodisponibilidade oral (~4%)

• Alta ligação a proteínas plasmáticas
• Susceptível à resistência
Isostero do estado de trasição interage

com os aspartatos catalíticos.
79
 Alteração na proteína transmembranar gp41 desencadeia a liberação de um

peptídeo que é então inserido na membrana da célula alvo para formar um
poro, permitindo a entrada do vírus.
 Enfuvirtide (T-20) atua impedindo a formação do poro e porterior fusão da
membrana viral com a membrana celular do hospedeiro.
Peptídeo de 36 aa produzido por 106 etapas. 80

Nova família de fármacos anti-retrovirais Espectro de ação

inclui o HIV-1 e HIV-2;
i. Raltegravir (primeiro fármacos aprovado -2007).
 Mecanismo de ação:
bloqueiam a ação da integrasse
e evitam que o DNA viral seja
inserido com êxito no DNA do
hospedeiro.
o Raltegravir bloqueia o HIV
antes do mesmo alterar o material
genético humano.
 Baixa toxicidade,
 alta potência
Os grupos farmacofóricos dos inibidores da integrase. Os íons Mg2+ estão
presentes no sítio ativo da enzima e são complexados pelo fármaco
 farmacocinética favorável. 81
82
i. Maraviroc Aprovado para o tratamento do HIV-1, primeiro antagonista do

CCR5 disponível para uso clinico.
 Mecanismo de
ação:
Liga-se ao receptor CCR5
presente na membrana
do CD4 (linfócito T).
Impedindo a interação da
gp120 do HIV-1 e o CCR5
humano.
 Adm. V.O.;
 Rápida absorção;
Fonte: google imagens

83
i. Interferões (IFNs) Substâncias que protegem as células de infecções virais.
Interferões tipo I CLASSIFICAÇÃO Interferões tipo II
 O tipo I inclui os IFN-α (alfa)  O IFN-γ (gama), também chamado de IFN

produzido por macrófagos e imune. Ele é induzido por citocinas como a
leucócitos e β (beta), por interleucina 12 (IL-12) e produzido
fibroblastos. Potentes agentes pelo linfócitos T auxiliar (Th1 CD4+) e T
antitumorais CD8+ estimuladas por antígenos
estranhos, e também as células natural
killer (NK).
84
i. Interferões (IFNs)
85
 A resistência antiviral (alterações aleatórias no material genético do vírus durante a

replicação) pode ser definida como uma mudança no vírus, significando que já não é
susceptível á droga normalmente utilizada no tratamento viral.
Trata com esquema alternativos, pode evitar com terapia

mais potente , as drogas forem seletivas, de modo que possa
ser administrado dose maiores.
86
ANTIVIRAIS – REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
 MENEZES, Carla Maria Souza. Química farmacêutica. Rev. Bras. Cienc.

Farm., São Paulo , v. 41, n. 4, p. 15-16, Dec. 2005 . Available from
<http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1516-
93322005000400016&lng=en&nrm=iso>. access
on 01 Oct. 2019. http://dx.doi.org/10.1590/S1516-93322005000400016.
 PATRICK, G. L. Antiviral Agents. In: An Introduction to Medicinal
Chemistry. Oxford Universit5th ed. 2013, (cap. 20)y Press, Oxford. p. 468-
513.
 WOSTER, P. M. Antiviral agents and protease inhibitors. In: Foye´s
Principles of Medicinal Chemistry, D. A. WILLIAMS, T. L. LEMKE (Eds). 6th
ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, 2008, (Cap. 43). p. 1193-1227.
2019.2

Antivirais - q.f.2.

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Componente Curricular: Química Farmacêutica II

Docente: Prof. Dr. José Alixandre

 Amanda Geovana Pereira de Araújo;

 MECANISMO DE AÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ANTIVIRAIS

 Antivíricos para o tratamento do Herpes Vírus

 Antivíricos para o tratamento da Hepatite C

 Antivíricos para o tratamento da Imunodeficiência Humana (HIV)

 Inibidores da Protease (PIs)

“Os vírus surgiram com o reconhecimento da existência de agentes

• Agente causador da doença não era

• Contagium vivum fluidum

• Vírus - Replicação e dependência ao

Doença do Mosaico do Tabaco

 Vírus porta informações genéticas na forma

Interação do vírus → Ativação de linfócitos específicos → Anticorpos sistêmicos

‘’Os vírus não de desenvolvem através da

Efeitos degenerativos - Citopáticos

Mutagenicidade Seletividade e sobrevivência

 Principal objetivo: Inibição da replicação do vírus

 Incidência de patologias levam à empresa farmacêutica a

Compostos antivirais interferem no

 O primeiro esforço em grande escala – década de 50;

 Aprovada no final dos anos 60;

 Atuam em diferentes fases da replicação do vírus;

Antivíricos para o tratamento do Herpes

 O herpes vírus humano divide-se em três subfamílias:

 Constituído por um genoma de DNA embalado num virião em forma linear;

Nucleotídeo inibe Nucleotídeo inibe apenas

 Antivírico importante e eficaz no tratamento de infecções víricas

POTENCIALIZA ATIVIDADE ANTIVIRAL

 INCORPORAÇÃO DO ACICLOVIR ATIVO

 Vírus Herpes Simplex – fosforila a timidina monofosfato e outros substratos,

 Análogo do Aciclovir: L-valil éster de aciclovir

 QUANDO COMPARADOS A OUTROS AGENTES ANTIVIRAIS ATUALMENTE

 Análogo nucleosídico da guanina.

Posteriormente foi apenas

 Dose diminuída em pacientes com insuficiência renal e disfunção sexual;

 Análogo nucleotídico e acíclico da citosina;

Compete com a incorporação

 Utilizado “off label” no tratamento de infecções por vírus de DNA:

 Oferece resposta antiviral mais longa, seus metabólitos possuem maior

 Análogo nucleosídico e acíclico da guanina;

 Utilizado no tratamento tópico;

Reduz a duração da lesão

 Pró-fármaco oral do Penciclovir;

 Aprovado para o tratamento:

 Análogo Nucleosídico da Adenina

 Mais tóxico e menos estável  Desuso no tratamento de infecções por HSV

 É rapidamente desaminada pela adenosina desaminase em hipoxantina-

 É um análogo nucleosídico da Timidina;

 Inibe a transcriptase reversa do HIV

 Manutenção terapêutica: 90mg/kg uma vez ao dia

 Tratamento pode durar entre semanas a meses

 Altamente nefrotóxico  Ponderar administração em pacientes com doença renal

 Terapia de segunda linha (resistência ao ganciclovir).

 A combinação do interferão - α com a ribavirina é o tratamento padrão de

 O vírus HBV é o agente causador para hepatite B. A infecção pode resultar

Os programas de vacinação contra essa

 O interferão convencional aumenta a defesa imunológica contra a infecção

 Cinco drogas pertecem a classe dos NRTI: lamivudina, adefovir dipivoxil,

 O tratamento do vírus da hepatite b pode ser melhorado quando são

 É um pró-fármaco do adefovir (9- (2-fosfometoxoetil) adenina),

 Adefovir dipivoxil é eficaz contra infecções de hepatites B que

 TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO: