Serviço de Radioterapia CHLN EPE

Directora de Serviço – Dra. Maria Filomena de Pina

JOURNAL CLUB
Diogo Delgado
Introdução
• Cancro da próstata é o cancro mais comum em homens
no Reino Unido – 41736 casos por ano

• Desde rastreio com PSA, maioria dos homens apresenta

doença localizada
• Radioterapia Externa
• Braquiterapia
• Prostatectomia Radical
• Vigilância activa (Baixo risco)
• Watchful waiting (Sem indicação para tratamento curativo)

• RTE mais apropriada para risco intermédio ou alto –

Controlo doença a longo prazo
Introdução
• Vários estudos Fase III mostraram beneficio no
escalonamento de dose

• Radioterapia Conformacional 2Gy/fracção/dia até 74Gy é

o standard no Reino Unido

• α/β próstata poderá ser tão baixo como 1,5Gy –

Implicações terapêuticas

• RT hipofraccionada
• Melhoria terapêutica, recursos e conveniência para o doente
Métodos
Desenho e Participantes
• Estudo internacional, multicentro, aleatorizado, fase III, de
não-inferioridade

• Compara:
• 74Gy em 37 fracções (2Gy/fracção)
• 60Gy em 20 fracções (3Gy/fracção)
• 57Gy em 19 fracções (3Gy/fracção)

• Resultados primários de eficácia e segurança

Métodos
Desenho e Participantes
• Homens idade >16 anos
• T1b-T3aN0M0 histologicamente confirmado
• PS=0 ou 1
• PSA <40ng/mL, posteriormente <30ng/mL
• Envolvimento ganglionar <30%, posteriormente envolvimento VS <30%

Exclusão
• T3 e Gleason ≥ 8
• Expectativa de vida < 10 anos
• Radioterapia pélvica anterior ou prostatectomia radical.
• HT anterior
• Neoplasia activa nos último 5 anos (excepto basalioma)
• Prótese da anca (convertida a bilateral em 2009)
• Anticoagulação (Removido em 2009)
Métodos
Aleatorização e Ocultação
• Inscritos no estudo antes ou depois do início de HT

• 4 a 6 semanas antes da RT aleatorizados (1:1:1)

• Fraccionamento convencional
• 1 dos 2 esquemas de hipofraccionamento

• Estratificados por critérios NCCN (baixo, intermédio, alto

risco) e centro de tratamento.

• Sem ocultação para doentes e investigadores

Métodos
Procedimento
• HT 3-6 meses antes e durante tratamento
• Opcional para doentes baixo risco

• Grupo controlo 74Gy em 37 fracções

• Fracções diárias 2Gy (seg-sex) durante 7.4 semanas

• Grupo 60Gy em 20 fracções

• Fracções diárias 3Gy (seg-sex) durante 4 semanas
• Equivalente ao controlo para α/β 2.4Gy

• Grupo 57Gy em 19 fracções

• Fracções diárias 3Gy (seg-sex) durante 3.8 semanas
• Equivalente ao controlo para α/β 1.4Gy
Métodos
Procedimento
Todos tratados com IMRT
• Planeamento inverso ou forward 12 semanas após inicio HT
• Forward-planned multisegment technique com SIB, usando
3 campos e múltiplos segmentos
• Sem inclusão de ggs pélvicos
• OAR – Recto, intestino, bexiga, cabeça fémures, bulbo
peniano
• Redução de dose permitida para protecção de OAR
• Fotões 5-16 MV com colimadores multileaf
• Verificação com imagem portal (limite 3mm) 3 vezes na
primeira semana, posteriormente semanalmente
• IGRT era permitido mas não obrigatório
 Métodos
Procedimento

1) 2)

1) T1b/c ou T2a/b e PSA + ((Gleason score - 6) x10) <15

2) T1b/c ou T2a/b e PSA + ((Gleason score - 6) x10) >15
ou T2c or T3a
Métodos
Procedimento
Métodos
Procedimento
Estadiamento
• PSA

• Hemograma e Bioquímica

• Avaliação ganglionar por TC ou RM pélvica

• Histologia por biópsia trans-rectal guiada por ecografia ou

RTU-P – Reportadas por Gleason score

• PSA antes de HT e RT, às semanas 10, 18 e 26 após RT e

posteriormente de 6/6 meses durante 5 anos, depois
anualmente
Métodos
Outcomes
Outcome Primário
• Tempo para recidiva bioquímica ou clínica
• Tempo desde aleatorização até recidiva bioquímica ou clínica
• Recidiva bioquímica de acordo com critérios de Phoenix (PSA >
2ng/mL + Nadir)

Outcomes Secundários
• Disease-free survival
• Overall survival
• Desenvolvimento de metástases
• Re-inicio de HT
• Toxicidade aguda e crónica
Métodos
Análise Estatística
• Powered para não-inferioridade de taxa de recidiva bioquimica
ou clínica entre o tratamento convencional e hipofraccionado
• Desenho de três braços – estimar doses isoefectivas para
eficácia e complicações.
• Assumido 70% livre de recidiva a 5 anos no grupo controlo,
para excluir uma diferença de 6% no grupo hipofraccionamento
– 2163 doentes
• Por recrutamento acima das expectativas, aumento de amostra
para excluir diferença de 5%
• Critical HR 1.208
• Não-inferioridade com Power 80% (one-sided α=0.05)
• 3163 doentes
• Intention-to-treat basis
Resultados
Entre 18/10/2002 e 17/06/2011
Resultados
Resultados
Mediana de Follow-up

• 74Gy – 62.6 meses (54.1-77.2)

• 60Gy – 62.2 meses (53.9-77.2)
• 57Gy – 62.4 meses (53.7-76.6)
Resultados
Resultados

HR crítico para não inferioridade 1.208

Análise exploratória secundária – 60Gy vs 57Gy – HR 0.70 (95%CI 0.55-0.88); p=0.0026

Resultados
Valor absoluto da proporção de eventos bioquímicos ou
clínicos a 5 anos

• δ = 1.8% (90%CI -0.34-3.58) de 60Gy vs 74Gy

• δ = -2.2% (90%CI -4.88-0.08) de 57Gy vs 74Gy
Resultados
Resultados
Resultados

74Gy – 96.7% (95% CI 92.3–98.6) 74Gy – 86.8% (84.0–89.1)

60Gy – 96.6% (92.1–98.6) 60Gy – 90.2% (87.7–92.3)
57Gy – 90.9% (85.1–94.5) 57Gy – 86.0% (83.1–88.5)

74Gy – 86.5% (78.4–91.7)

60Gy – 84.2% (75.7–90.0)
57Gy – 78.3% (69.2–85.0)
Resultados
• Grupo 74Gy
• 92 mortes (9%)

• Grupo 60Gy
• 73 mortes (7%)

• Grupo 57Gy
• 87 mortes (8%)

• 40 mortes (16%) relacionadas com CaP

Resultados
Resultados
Toxicidade aguda

Toxicidade GI aguda Toxicidade GU aguda

Resultados
Toxicidade tardia
Resultados
Toxicidade tardia
Resultados
Toxicidade tardia
Proporção a 5 anos

• Toxicidade GI RTOG grau ≥ 3

• 74Gy – 0 em 534 doentes
• 60Gy – 2 em 569 doentes (<1%)
• 57Gy – 5 em 549 doentes (1%)

• Toxicidade GU RTOG grau ≥ 3

• 74Gy – 2 em 534 doentes (<1%)
• 60Gy – 4 em 569 doentes (<1%)
• 57Gy – 5 em 549 doentes (1%)
Discussão
• Análise com mediana de Follow-up de 5 anos

• Hipofraccionamento 60Gy é não-inferior ao

convencional 74Gy em termos de recidiva bioquimica
ou clínica em doentes com CaP localizado

• Hipofraccionamente 57Gy foi inconclusivo

• Não se pode afirmar não-inferior a 74Gy
• Mas é inferior a 60Gy
Discussão
• α/β estimado de 1.8Gy, de acordo com recentes séries e
meta-análises (α/β entre 1.4-1.93)

• Sem diferença efeitos GU agudos, à excepção de

toxicidade ocorrer mais cedo

• Pico de toxicidade GI aguda, mas muito poucos doentes

tiveram RTOG grau ≥ 3

• Apenas 1% teve prolongamento do tratamento superior a

1 semana - Tolerabilidade
Discussão
Discussão
• Sem diferenças significativas de toxicidade tardia GI e
GU entre 74Gy e 60Gy

• Sintomas pós-radioterapia
• Método de tratamento
• Dose total
• Factores do doente
• Esquema de fraccionamento

• Resultados favoráveis reflectem qualidade da técnica

IMRT com SIB obrigatória com PTV relativamente curtos
Discussão
Pontos fortes
• Dimensão
• Recrutamento multi-centro
• Radioterapia consistente e de qualidade
• Desenho, com 2 esquemas de hipofraccionamento, claridade
de interpretação clínica

Limitações
• Resultados principalmente aplicáveis a doentes com HT
curta duração (97% dos doentes tratados)
• Mais robustos para risco intermédio (73% dos doentes
tratados)
• Sem heterogeneidade de efeito em todos os grupos
Discussão
• RT da próstata 27% dos doentes Reino Unido

• Antes do CHHiP, 3Gy/fracção raramente utilizado, desde

2014-2015 19% dos doentes tratados

• Hipofraccionamento + RT de qualidade
• Excelente controlo tumoral
• Baixa toxicidade
• Maior conveniência
Discussão

Hipofraccionamento moderado com técnicas RT de

qualidade deve ser o novo
Standard of care
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