Вы находитесь на странице: 1из 39

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE

SAN MARCOS
Facultad de Medicina Humana

Dra. Daisy Flores Cortez


Docente Asociado Farmacología
Facultad de Medicina- UNMSM

2019
Lugares de Síntesis Endógeno:
Estrógenos Progesterona

– Células de la granulosa del ovario • Cuerpo amarillo, luteo


(fase folicular) ------- 17 B estradiol
en plasma desde 50 pg/mL a 350 - • Células Trofoblásticas
850 ng/mL (mitad del ciclo) • Corteza suprarrenal
– Piel, hígado, Tejido graso, músculo, • Producción: 2-3 mg/d (fase
endometrio e hipotálamo --------- folicular); 20-30 mg/d (fase
Estrona lutea)
– Testículo, corteza suprarenal
– Placenta -------- Estriol (a partir de
la deshidroisoandrosterona fetal)
BIOSINTESIS DE
ESTRADIOL
ESTROGENOS: Clasificación
Estrógenos naturales Estrógenos semisintéticos y sintéticos
• Estradiol- 17- beta- estradiol • Esteroides (Derivados del estradiol)
-Benzoato Etinilestradiol
Mestranol
-Valerato Quinestrol
-Cipionato o ciclopentilpropanato • No esteroides ( Derivados del
-Enantato (en combinaciones) estilbeno)
-Diundicelinato Dietilstilbestrol
-Hemisuccinato Dienestrol
Clorotrianisene
• Estrona Hexestrol
- Estrógenos conjugados Benzestrol
- Estriol Dietildioxistilbestrol
- Succinato
ESTROGENOS
Características Farmacocinéticas
• Absorción:
– Los estrógenos naturales se inactivan vía intestinal (baja biodisponibilidad VO
5-10%) . Grupo etinil al 17α del estradiol vía oral.
– Los E sintéticos se absorben bien incluso por la piel y mucosas
– Esteres de arilo o alquilo retrasan la absorción parenteral (valerato, cipionato
de estradiol)
• Distribución
– UPP: globulina de unión a esteroides sexuales (SHBG) (estradiol, e. naturales),
albúmina sérica (etinilestradiol). Los estrogenos aumentan la producción de
SHBG.
– Vm= minutos (E. natural) y 6-20 hrs (E. sintéticos)
• Metabolismo
– Metabolismo de primer paso significativo: oxidación, glucoronidación y
sulfatación. (60%)
– Sufren recirculación enterohepática (sulfatación hepática, hidrólisis intestinal,
resorción)
– Interacción Intestinal: tetraciclinas, ampicilinas, otros
– Interacción hepática: rifampicina, barbituricos, hidantoina; ritonavir,
antiepilepticos (hasta 4 sem post retiro).
• Excreción: Renal y biliar
Receptores de estrógeno

• Pm: 140 000 N° de


receptores: 10 000-
20 000/cel
• Receptor alfa y beta
• Localización:
Nuclear,
citoplasmático,
membrana
Receptor de estrógeno

• Se divide en 6 dominios, 44% similitud


– A/B (AF1)-------- Activa la trascripción independiente del ligando
– C------------------- Dominio de unión con DNA (2 dedos de Zn)
– D ------------------ Señal de localización nuclear
– E/F (AF2)-------- Unión con ligandos, quimerizacion, transactivacion
Mecanismo de acción
• Genómico
– Interacción R-E: Cambio conformacional – dimerizacion
– Unión de R-E a genes específicos en el DNA (EREs)
– Fosforilacion de ser-118 por cinasas
– Reclutamiento de proteínas coactivadoras (SRC1, CBP) que acetilan
la histona
– Alteración cromatinica en la región promotora de los genes idóneos
– Ensamble e inicio de la transcripción
– Proteosintesis
• No Genómico
– Interacción E- receptor de membrana – aumento de AMPc
– Activación del MAPK
– Fosforilación de ser-118 del dominio AF-1
– Reclutamiento de coactivadores
– Inicio de la transcripción
Mecanismo Genómico de
Estrógenos

Mecanismo No Genómico de
Estrógenos
PROGESTAGENOS: Clasificación
PROGESTAGENOS
Características Farmacocinéticas
Absorción: via oral, IM, subcutanea, intrauterino.
• Los compuestos sintéticos tienen mayor disponibilidad oral: MPA, LNG
• Uso intramuscular (hexanoato o caproato de hidroxiprogesterona y acetato de
medroxiprogesterona).

Distribución:
• Se une principalmente a la albúmina plasmática y SHBG (pueden desplazar a la
testosterona)
• Los progestágenos sintéticos tienen vm prolongada
• Acumulación en tejido graso
• Sufre recirculación enterohepática considerable

Metabolismo y excreción:
• La progesterona natural metaboliza significativamente por primer paso hepático
(inactiva VO). Eliminación renal y biliar
• Metabolitos: pregnenolona, pregnanodiol
• Corta vida media.
HORMONAS SEXUALES EN EL CICLO MENSTRUAL

En el endometrio
E: Proliferación de mucosa uterina y vaginal, aumento de
secreción de moco cervical.
P: Limitación del efecto proliferativo del E. Estimulación de las
secreciones del epitelio, aumento de vascularidad (Reacción
decidual). Atrofia glandular (útero no estrogenizado).
Disminuyen la secreción de moco.

En el miometrio
E: aumentan la contractibilidad
P: Disminuyen la exitabilidad

En el tejido mamario:
E: estímulo trófico y de proliferación de los conductos
mamarios, estroma, vascularización y tejido graso
P: Proliferación de acinos mamarios

En el hipotálamo:
Modifican la frecuencia pulsátil de GnRH y LH - FSH (feed back
negativo). Los estrógenos inhiben la FSH y prolactina (dosis
altas). La progesterona bloquea LH.
ESTROGENOS: Acciones Metabólicas
A nivel oseo
– Acción anti-osteoclastica: disminuye el numero y actividad de osteoclastos (inhibición
IL1, IL6, TNF), evita la diferenciación de osteoclastos (incrementan síntesis de OPG),
incrementan la síntesis marcadores de osteoblastos (colágeno I, osteonectina,
osteopontina, fosfatasa alcalina), antagonista de HPT

A nivel Hepatico
– Modifican lípidos de plasma (↑VLDL, ↓LDL, ↑TG, ↑HDL). Aumenta secreción de
colesterol.
– Altera la composición de la bilis (formación de cálculos), reduce secreción biliar.
– Favorece la síntesis de varios factores de coagulación (VII, XII) y plasminogeno;
disminuye síntesis de antitrombina III, aumenta agregación plaquetaria
(procoagulante)
– Disminuye la síntesis de renina, ECA y endotelina -1
– Altera la tolerancia de glucosa a dosis altas. Acción anabólica y mineralocortoide:
retención de nitrógeno, sal, agua.
– El 17 B-estradiol provoca menores acciones metabolicas (lipoproteinas y facores de
coagulacion) que el etinilestradiol

A nivel vascular
– Endotelio: producción de NO, PGI2, estimula crecimiento de células endoteliales y
disminuye las células musculares

Otros efectos: Inhiben 5areductasa


PROGESTAGENOS: Acciones Metabólicas
• Interaccionan con receptores progesterona, estrógeno,
corticoides y mineralocorticoide en diferente magnitud.
• Metabólico:
• Disminución de tolerancia a la glucosa (mayor en progesterona
con acción androgénica) .
• Aumenta los depósitos de lípidos. LDL,  HDL, favorece la
aterogénesis (derivados de19- nor).
• SNC:
– Aumento de Tº corporal 0.56 ºC a mitad del ciclo
– Depresor del SNC (sueño); modula receptores GABA-a
• TGU
– Cambiar la susceptibilidad de las células del cuello uterino a
una infección persistente VPH.
Unión de progestágenos con receptores esteroides
RIESGO TROMBOEMBOLICO Y
PROGESTAGENOS
Indicaciones Clínicas de hormonas sexuales:
“ANTICONCEPTIVAS”
• Combinados (oral, deposito)
– Estrógeno inhibe la liberación de FSH: supresión de desarrollo folicular
– Progestageno inhibe la liberación de LH: evita la ovulación
– Modificación del transporte de oocito por la trompa
– Alteración del endometrio
– Producción de un moco espeso y viscoso
• Progestagenos solos (oral, deposito, DIU)
– Altera moco cervical (PL 2-4hr, DE 22hr), motilidad
– Inhibición de la ovulación es variable e irregular (<50%)
– Indicados en anticoncepción post parto y cuando se contraindique
estrógenos (fumadoras, HTA, DM, etc)
– La vía oral, su eficacia se reducen si se retrasa la dosis más de 3 hr.
• Anticonceptivos orales postcoitales
– Dentro 72 hrs post coito. (Ef=95%)
– Levonorgestrel 750 ug , repetir 12 horas después o monodosis de 1.5 mg–
Aprobado FDA
– Acetato de Ulipristal 5 mg hasta 5 dias post coito (FDA, 2010) es 5 veces
mas potente que levonorgestrel en inhibir la ovulacion.
Anticoncepción hormonal oral

dienogest
Otras vías
de anticoncepción hormonal:

En Ensayo desde
3 meses (AMP) 5 años (LNG) 4-5 años (LNG) 2004
3 años (Etonogestrel
PARCHE HORMONAL
• Ortho Evra® (norelgestromin 6 mg/ EE 0.75 mg)
Aprobado por FDA en 2001
• El parche consta de tres capas, una de ellas adhesiva,
que es la que libera lentamente norelgestromin 150 ug
y 20 ug etinilestradiol a través de la piel hacia la
circulación.
• La concentración sérica media de EE, es 1.6 veces
superior en usuarias de parche respecto a ACOC.
• El tratamiento consiste en 1 parche semanal durante 3
semanas del ciclo y 1 semana de descanso
• Pueden ser menos eficaces en mujeres con más de 90
kg de peso.
RAMs
• Desprendimiento (5%)
• Irritación de la piel
• Sensibilidad en los senos
• Dolor de cabeza
• Náuseas
• Dolores menstruales
• Dolor abdominal
• Mayor riesgo de TEV (2008)… Mayor AUC que ACO
Anillo vaginal
• Nuva Ring ® flexible del material plástico
de acetato de viniletileno. Aprobado por
FDA en 2001
• El anillo insertado en el fondo de vagina,
libera etonogestrel/etinilestradiol 0.120
mg/0.015 mg/dia
• El anillo se usa durante 21 días, se deja
fuera por 7 días y luego se inserta un
anillo nuevo.
• Nuevos anillos: Anillos solo de progestinas

RAMs
• Dolor de cabeza
• Náuseas
• Infecciones e irritación vaginal
• Flujo vaginal
• Mastodinea
• Sangrado vaginal irregular
• Eventos tromboembolicos venosos
Tasa de eficacia de Anticonceptivos
hormonales (índice de Pearl)
Indicaciones Clínicas de hormonas sexuales:
“No contraceptivos”

– Hormonoterapia de
reposición:
• Osteoporosis
• Síntomas vasomotores
• Reduce atrofia urogenital

• Probable aumento de ECV


y CA mama con el uso
prolongado?
Regimenes de reposición en Post menopausia

• En mujeres con útero


– Terapia combinada: Estrógeno conjugado (día1-25)+ AMP
(día 15-25) +/- sin hormona (día 25-30)
Estradiol + acetato de noretidrona
Estradiol + norgestimato
– Progestágenos solo:(oral, IM)
– Estrógeno solo (vía IM, transdérmica, vaginal)
• En mujeres histerectomizadas
– Estrógenos solos: estrógenos conjugados 0.625 mg/día;
Etinilestradiol 5-10 ug/día (oral)
Otras aplicaciones no contraceptivas
– Hipogonadismo primario, disgenesia ovárica,
hipopituitarismo (combinados + androgenos, GH)
– Dismenorrea, amenorrea y menorragia (combinados o
progestageno solo)
– Síndrome pre menstrual, endometriosis: progestageno solo
(MPA, noretindrona, dienogest)
– Hiperandrogenismo: ovario poliquístico, SAHA
(combinados: ciproterona ac+EE2; drosperinona+EE2)
– Carcinoma prostático dependiente de testosterona:
etinilestradiol (supresión de LH)
– Prevención de cáncer de ovario y endometrial BRA
dependiente
– Los estrógenos pueden reducir el factor de crecimiento
insulin-like-1 sérico (IGF-1), un mitógeno que se ha
relacionado con un mayor riesgo de cáncer colorrectal
(Giovanucci et al 2000).
ESTROGENOS
Reacciones Adversas
• Efectos metabólicos
– Aumento de TG
– Aumento de colesterol biliar (RR=2-3 de enfermedad biliar)
• Efectos Cardiovasculares
– Mayor riesgo de tromboembolia venosa (RR=3.0)
– Mayor riesgo de ACV (RR= 1.35), siendo mayor en antecedentes
de migraña
– Mayor riesgo de IMA
– Riesgo se triplica en antecedentes de enfermedad CV
– Aumenta PA
• Otros
– Nauseas, vómitos, mastodinea, edema, hemorragia abundante
por supresión, amenorrea, aumento de peso, migraña,
reactivación de endometriosis, alopecia, aumento de
pigmentacion piel (cloasma), deficiencia de ac. Folico, vit B6
ANTICONCEPTIVOS E HTA
ANTICONCEPTIVOS Y CONSUMO DE
CIGARRILLO
Cloasma por el uso de estrógenos
PROGESTAGENOS
Reacciones Adversas

• Efecto androgénico: acne, hirsutismo, aumento de


peso, retención de sodio, agua (menos con NGM, DSG,
drosperinona)
• Efectos en endometrio: Alteraciones menstruales,
retrasos menstruales, spotting, hipomenorrea,
amenorrea, atrofia de la mucosa vaginal
(candidiasis)
• Desordenes disforicos: cefalea, depresión,
ansiedad, labilidad emocional, irritabilidad,
tendencia al sueño, disminución de libido
• Otros: hiperpotasemia (drospirenona)
Contraindicaciones de estrógenos
Absolutas Relativas
• Tromboembolia • Migrañas
• ECV • Desordenes depresivos
• IMA • HTA
• Arteriopatía coronaria
• Diabetes
• Enf hepática grave
• Enfermedad vesícula biliar
• Hiperlipidemia congénita
• Carcinoma mamario
• Lactancia (Anticonceptivos
combinados)
• Neoplasias estrógeno dependiente
• Cirugía mayor
• Hemorragia anormal no dx
• Embarazo
• Fumadoras> 35 años
ANTICONCEPTIVOS Y CANCER
• Royal College of General Practitioners que incluye a
46.000 mujeres seguidas durante una media de 24 años
• Conclusiones:
– Disminución significativa del riesgo de cáncer colorrectal (15-
20%), endometrio (30%) y de ovario (30-50%).
– No se hallaron diferencias entre los 2 grupos en cuanto al riesgo
de cáncer de mama.????
– En usuarias durante más de 8 años sí hubo un aumento
significativo de riesgo de cáncer de cérvix (RR 2.73 IC 95% 1.61-
4.61) y reducción significativa del cáncer de ovario (RR 0.38 IC
0.16-0.88)
– CA cérvix: Reducción de 10 % por menos de 5 años de uso; un
60 % de riesgo aumentado por 5 a 9 años de uso, y el doble de
riesgo por 10 o más años de uso
ANTICONCEPTIVOS Y CANCER

Entre las mujeres con infección Las mujeres con genes de


persistente por PVH, el uso de DMPA a susceptibilidad al cáncer de mama
largo plazo (>5 años) podría aumentar (como BRCA1 y BRCA2) tienen un
el riesgo de carcinoma in situ y mayor riesgo basal de cáncer de mama
carcinoma invasivo que las mujeres sin estos genes
Anticonceptivos inyectables
• MENSUAL
– Valerato de estradiol 5 mg y 50 mg de enantato de
noretisterona.
– Cipionato de estradiol 5 mg y 25 mg de acetato de
medroxiprogesterona
• BIMESTRAl
– Enantato de Noretisterona (EN-NET) X 200mg. Para uso
intramuscular.
• TRIMESTRAL
– Acetato de medroxiprogesterona 125 mg ..IM
– Acetato de Medroxiprogesterona 104 mg. X 0.65 ml. Para
uso subcutáneo
Moduladores selectivos de los receptores
de estrógenos (SERMS) y antiestrogenos
• SERMS: Tamoxifeno, clorhidrato de raloxifeno y toremifeno.
Son:
Agonistas estrogénicos (tejido óseo, sistema cardiovascular, hígado, etc.) o
Antagonistas estrogénicos (mama, endometrio)
• Antiestrogenos: Clomifeno, fulvestrant

• Clomifeno: está aprobado para el tratamiento de la infertilidad en mujeres


anovulatorias, y el fulvestrant se emplea en el tratamiento del cáncer mamario en
mujeres con avance de la enfermedad después de usar tamoxifeno.

• Farmacocinetica: El tamoxifeno se administra por vía oral y la concentración


plasmática máxima se alcanza en 4 a 7 h. Tiene dos fases de eliminación, con
semividas de 7 a 14 h y de cuatro a 11 días; por tanto, se requiere administración
cada tres o cuatro semanas para alcanzar la concentración plasmática del
equilibrio dinámico.
SERMS y antiestrogenos:
Usos clinicos:
CÁNCER MAMARIO. La tasa de respuesta con tamoxifeno es ~ 50% en mujeres con
tumores positivos para ER; durante cinco años reduce la recurrencia tumoral y la muerte. La
reacción adversa más frecuente es el bochorno. El tamoxifeno tiene actividad estrogénica en
el útero, aumenta dos o tres veces el riesgo de cáncer endometrial y también produce un
aumento TVP. El fulvestrant puede ser eficaz en las mujeres que se vuelven resistentes al
tratamiento con tamoxifeno. Las reacciones adversas del fulvestrat incluyen bochornos,
síntomas del tubo digestivo, cefalea, dolor en la espalda y faringitis.

• OSTEOPOROSIS. El raloxifeno disminuye la tasa de pérdida ósea y puede incrementar la masa


ósea en ciertos sitios. No parece elevar el riesgo de cáncer endometrial. Este fármaco reduce
el colesterol total y la LDL; la HDL no aumenta. Las reacciones adversas incluyen bochornos,
trombosis venosa profunda y calambres en las piernas.

• INFERTILIDAD. El clomifeno se usa sobre todo para el tratamiento de la infertilidad femenina


por anovulación. Al aumentar la concentración de gonadotropinas, en particular la FSH,
intensifica la activación folicular. Las reacciones adversas incluyen hiperestimulación ovárica,
aumento en la incidencia de partos múltiples, quistes ováricos, bochornos y visión borrosa. El
uso prolongado (p. ej., ≥ 12 ciclos) eleva el riesgo de cáncer ovárico.
ANTIPROGESTAGENOS

ANtiprogestageno Uso clinico


Mifepristona Abortivo

Acetato Ulipristal Modulador selectivo de receptor de progesterona.


Inhibe el pico de LH hasta por 5 días.
ACOE
GRACIAS