Docente Asociado Farmacología Facultad de Medicina- UNMSM
2019 Lugares de Síntesis Endógeno: Estrógenos Progesterona
– Células de la granulosa del ovario • Cuerpo amarillo, luteo
(fase folicular) ------- 17 B estradiol en plasma desde 50 pg/mL a 350 - • Células Trofoblásticas 850 ng/mL (mitad del ciclo) • Corteza suprarrenal – Piel, hígado, Tejido graso, músculo, • Producción: 2-3 mg/d (fase endometrio e hipotálamo --------- folicular); 20-30 mg/d (fase Estrona lutea) – Testículo, corteza suprarenal – Placenta -------- Estriol (a partir de la deshidroisoandrosterona fetal) BIOSINTESIS DE ESTRADIOL ESTROGENOS: Clasificación Estrógenos naturales Estrógenos semisintéticos y sintéticos • Estradiol- 17- beta- estradiol • Esteroides (Derivados del estradiol) -Benzoato Etinilestradiol Mestranol -Valerato Quinestrol -Cipionato o ciclopentilpropanato • No esteroides ( Derivados del -Enantato (en combinaciones) estilbeno) -Diundicelinato Dietilstilbestrol -Hemisuccinato Dienestrol Clorotrianisene • Estrona Hexestrol - Estrógenos conjugados Benzestrol - Estriol Dietildioxistilbestrol - Succinato ESTROGENOS Características Farmacocinéticas • Absorción: – Los estrógenos naturales se inactivan vía intestinal (baja biodisponibilidad VO 5-10%) . Grupo etinil al 17α del estradiol vía oral. – Los E sintéticos se absorben bien incluso por la piel y mucosas – Esteres de arilo o alquilo retrasan la absorción parenteral (valerato, cipionato de estradiol) • Distribución – UPP: globulina de unión a esteroides sexuales (SHBG) (estradiol, e. naturales), albúmina sérica (etinilestradiol). Los estrogenos aumentan la producción de SHBG. – Vm= minutos (E. natural) y 6-20 hrs (E. sintéticos) • Metabolismo – Metabolismo de primer paso significativo: oxidación, glucoronidación y sulfatación. (60%) – Sufren recirculación enterohepática (sulfatación hepática, hidrólisis intestinal, resorción) – Interacción Intestinal: tetraciclinas, ampicilinas, otros – Interacción hepática: rifampicina, barbituricos, hidantoina; ritonavir, antiepilepticos (hasta 4 sem post retiro). • Excreción: Renal y biliar Receptores de estrógeno
• Pm: 140 000 N° de
receptores: 10 000- 20 000/cel • Receptor alfa y beta • Localización: Nuclear, citoplasmático, membrana Receptor de estrógeno
• Se divide en 6 dominios, 44% similitud
– A/B (AF1)-------- Activa la trascripción independiente del ligando – C------------------- Dominio de unión con DNA (2 dedos de Zn) – D ------------------ Señal de localización nuclear – E/F (AF2)-------- Unión con ligandos, quimerizacion, transactivacion Mecanismo de acción • Genómico – Interacción R-E: Cambio conformacional – dimerizacion – Unión de R-E a genes específicos en el DNA (EREs) – Fosforilacion de ser-118 por cinasas – Reclutamiento de proteínas coactivadoras (SRC1, CBP) que acetilan la histona – Alteración cromatinica en la región promotora de los genes idóneos – Ensamble e inicio de la transcripción – Proteosintesis • No Genómico – Interacción E- receptor de membrana – aumento de AMPc – Activación del MAPK – Fosforilación de ser-118 del dominio AF-1 – Reclutamiento de coactivadores – Inicio de la transcripción Mecanismo Genómico de Estrógenos
Mecanismo No Genómico de Estrógenos PROGESTAGENOS: Clasificación PROGESTAGENOS Características Farmacocinéticas Absorción: via oral, IM, subcutanea, intrauterino. • Los compuestos sintéticos tienen mayor disponibilidad oral: MPA, LNG • Uso intramuscular (hexanoato o caproato de hidroxiprogesterona y acetato de medroxiprogesterona).
Distribución: • Se une principalmente a la albúmina plasmática y SHBG (pueden desplazar a la testosterona) • Los progestágenos sintéticos tienen vm prolongada • Acumulación en tejido graso • Sufre recirculación enterohepática considerable
Metabolismo y excreción: • La progesterona natural metaboliza significativamente por primer paso hepático (inactiva VO). Eliminación renal y biliar • Metabolitos: pregnenolona, pregnanodiol • Corta vida media. HORMONAS SEXUALES EN EL CICLO MENSTRUAL
En el endometrio E: Proliferación de mucosa uterina y vaginal, aumento de secreción de moco cervical. P: Limitación del efecto proliferativo del E. Estimulación de las secreciones del epitelio, aumento de vascularidad (Reacción decidual). Atrofia glandular (útero no estrogenizado). Disminuyen la secreción de moco.
En el miometrio E: aumentan la contractibilidad P: Disminuyen la exitabilidad
En el tejido mamario: E: estímulo trófico y de proliferación de los conductos mamarios, estroma, vascularización y tejido graso P: Proliferación de acinos mamarios
En el hipotálamo: Modifican la frecuencia pulsátil de GnRH y LH - FSH (feed back negativo). Los estrógenos inhiben la FSH y prolactina (dosis altas). La progesterona bloquea LH. ESTROGENOS: Acciones Metabólicas A nivel oseo – Acción anti-osteoclastica: disminuye el numero y actividad de osteoclastos (inhibición IL1, IL6, TNF), evita la diferenciación de osteoclastos (incrementan síntesis de OPG), incrementan la síntesis marcadores de osteoblastos (colágeno I, osteonectina, osteopontina, fosfatasa alcalina), antagonista de HPT
A nivel Hepatico – Modifican lípidos de plasma (↑VLDL, ↓LDL, ↑TG, ↑HDL). Aumenta secreción de colesterol. – Altera la composición de la bilis (formación de cálculos), reduce secreción biliar. – Favorece la síntesis de varios factores de coagulación (VII, XII) y plasminogeno; disminuye síntesis de antitrombina III, aumenta agregación plaquetaria (procoagulante) – Disminuye la síntesis de renina, ECA y endotelina -1 – Altera la tolerancia de glucosa a dosis altas. Acción anabólica y mineralocortoide: retención de nitrógeno, sal, agua. – El 17 B-estradiol provoca menores acciones metabolicas (lipoproteinas y facores de coagulacion) que el etinilestradiol
A nivel vascular – Endotelio: producción de NO, PGI2, estimula crecimiento de células endoteliales y disminuye las células musculares
Otros efectos: Inhiben 5areductasa
PROGESTAGENOS: Acciones Metabólicas • Interaccionan con receptores progesterona, estrógeno, corticoides y mineralocorticoide en diferente magnitud. • Metabólico: • Disminución de tolerancia a la glucosa (mayor en progesterona con acción androgénica) . • Aumenta los depósitos de lípidos. LDL, HDL, favorece la aterogénesis (derivados de19- nor). • SNC: – Aumento de Tº corporal 0.56 ºC a mitad del ciclo – Depresor del SNC (sueño); modula receptores GABA-a • TGU – Cambiar la susceptibilidad de las células del cuello uterino a una infección persistente VPH. Unión de progestágenos con receptores esteroides RIESGO TROMBOEMBOLICO Y PROGESTAGENOS Indicaciones Clínicas de hormonas sexuales: “ANTICONCEPTIVAS” • Combinados (oral, deposito) – Estrógeno inhibe la liberación de FSH: supresión de desarrollo folicular – Progestageno inhibe la liberación de LH: evita la ovulación – Modificación del transporte de oocito por la trompa – Alteración del endometrio – Producción de un moco espeso y viscoso • Progestagenos solos (oral, deposito, DIU) – Altera moco cervical (PL 2-4hr, DE 22hr), motilidad – Inhibición de la ovulación es variable e irregular (<50%) – Indicados en anticoncepción post parto y cuando se contraindique estrógenos (fumadoras, HTA, DM, etc) – La vía oral, su eficacia se reducen si se retrasa la dosis más de 3 hr. • Anticonceptivos orales postcoitales – Dentro 72 hrs post coito. (Ef=95%) – Levonorgestrel 750 ug , repetir 12 horas después o monodosis de 1.5 mg– Aprobado FDA – Acetato de Ulipristal 5 mg hasta 5 dias post coito (FDA, 2010) es 5 veces mas potente que levonorgestrel en inhibir la ovulacion. Anticoncepción hormonal oral
dienogest Otras vías de anticoncepción hormonal:
En Ensayo desde 3 meses (AMP) 5 años (LNG) 4-5 años (LNG) 2004 3 años (Etonogestrel PARCHE HORMONAL • Ortho Evra® (norelgestromin 6 mg/ EE 0.75 mg) Aprobado por FDA en 2001 • El parche consta de tres capas, una de ellas adhesiva, que es la que libera lentamente norelgestromin 150 ug y 20 ug etinilestradiol a través de la piel hacia la circulación. • La concentración sérica media de EE, es 1.6 veces superior en usuarias de parche respecto a ACOC. • El tratamiento consiste en 1 parche semanal durante 3 semanas del ciclo y 1 semana de descanso • Pueden ser menos eficaces en mujeres con más de 90 kg de peso. RAMs • Desprendimiento (5%) • Irritación de la piel • Sensibilidad en los senos • Dolor de cabeza • Náuseas • Dolores menstruales • Dolor abdominal • Mayor riesgo de TEV (2008)… Mayor AUC que ACO Anillo vaginal • Nuva Ring ® flexible del material plástico de acetato de viniletileno. Aprobado por FDA en 2001 • El anillo insertado en el fondo de vagina, libera etonogestrel/etinilestradiol 0.120 mg/0.015 mg/dia • El anillo se usa durante 21 días, se deja fuera por 7 días y luego se inserta un anillo nuevo. • Nuevos anillos: Anillos solo de progestinas
RAMs • Dolor de cabeza • Náuseas • Infecciones e irritación vaginal • Flujo vaginal • Mastodinea • Sangrado vaginal irregular • Eventos tromboembolicos venosos Tasa de eficacia de Anticonceptivos hormonales (índice de Pearl) Indicaciones Clínicas de hormonas sexuales: “No contraceptivos”
y CA mama con el uso prolongado? Regimenes de reposición en Post menopausia
• En mujeres con útero
– Terapia combinada: Estrógeno conjugado (día1-25)+ AMP (día 15-25) +/- sin hormona (día 25-30) Estradiol + acetato de noretidrona Estradiol + norgestimato – Progestágenos solo:(oral, IM) – Estrógeno solo (vía IM, transdérmica, vaginal) • En mujeres histerectomizadas – Estrógenos solos: estrógenos conjugados 0.625 mg/día; Etinilestradiol 5-10 ug/día (oral) Otras aplicaciones no contraceptivas – Hipogonadismo primario, disgenesia ovárica, hipopituitarismo (combinados + androgenos, GH) – Dismenorrea, amenorrea y menorragia (combinados o progestageno solo) – Síndrome pre menstrual, endometriosis: progestageno solo (MPA, noretindrona, dienogest) – Hiperandrogenismo: ovario poliquístico, SAHA (combinados: ciproterona ac+EE2; drosperinona+EE2) – Carcinoma prostático dependiente de testosterona: etinilestradiol (supresión de LH) – Prevención de cáncer de ovario y endometrial BRA dependiente – Los estrógenos pueden reducir el factor de crecimiento insulin-like-1 sérico (IGF-1), un mitógeno que se ha relacionado con un mayor riesgo de cáncer colorrectal (Giovanucci et al 2000). ESTROGENOS Reacciones Adversas • Efectos metabólicos – Aumento de TG – Aumento de colesterol biliar (RR=2-3 de enfermedad biliar) • Efectos Cardiovasculares – Mayor riesgo de tromboembolia venosa (RR=3.0) – Mayor riesgo de ACV (RR= 1.35), siendo mayor en antecedentes de migraña – Mayor riesgo de IMA – Riesgo se triplica en antecedentes de enfermedad CV – Aumenta PA • Otros – Nauseas, vómitos, mastodinea, edema, hemorragia abundante por supresión, amenorrea, aumento de peso, migraña, reactivación de endometriosis, alopecia, aumento de pigmentacion piel (cloasma), deficiencia de ac. Folico, vit B6 ANTICONCEPTIVOS E HTA ANTICONCEPTIVOS Y CONSUMO DE CIGARRILLO Cloasma por el uso de estrógenos PROGESTAGENOS Reacciones Adversas
• Efecto androgénico: acne, hirsutismo, aumento de
peso, retención de sodio, agua (menos con NGM, DSG, drosperinona) • Efectos en endometrio: Alteraciones menstruales, retrasos menstruales, spotting, hipomenorrea, amenorrea, atrofia de la mucosa vaginal (candidiasis) • Desordenes disforicos: cefalea, depresión, ansiedad, labilidad emocional, irritabilidad, tendencia al sueño, disminución de libido • Otros: hiperpotasemia (drospirenona) Contraindicaciones de estrógenos Absolutas Relativas • Tromboembolia • Migrañas • ECV • Desordenes depresivos • IMA • HTA • Arteriopatía coronaria • Diabetes • Enf hepática grave • Enfermedad vesícula biliar • Hiperlipidemia congénita • Carcinoma mamario • Lactancia (Anticonceptivos combinados) • Neoplasias estrógeno dependiente • Cirugía mayor • Hemorragia anormal no dx • Embarazo • Fumadoras> 35 años ANTICONCEPTIVOS Y CANCER • Royal College of General Practitioners que incluye a 46.000 mujeres seguidas durante una media de 24 años • Conclusiones: – Disminución significativa del riesgo de cáncer colorrectal (15- 20%), endometrio (30%) y de ovario (30-50%). – No se hallaron diferencias entre los 2 grupos en cuanto al riesgo de cáncer de mama.???? – En usuarias durante más de 8 años sí hubo un aumento significativo de riesgo de cáncer de cérvix (RR 2.73 IC 95% 1.61- 4.61) y reducción significativa del cáncer de ovario (RR 0.38 IC 0.16-0.88) – CA cérvix: Reducción de 10 % por menos de 5 años de uso; un 60 % de riesgo aumentado por 5 a 9 años de uso, y el doble de riesgo por 10 o más años de uso ANTICONCEPTIVOS Y CANCER
Entre las mujeres con infección Las mujeres con genes de
persistente por PVH, el uso de DMPA a susceptibilidad al cáncer de mama largo plazo (>5 años) podría aumentar (como BRCA1 y BRCA2) tienen un el riesgo de carcinoma in situ y mayor riesgo basal de cáncer de mama carcinoma invasivo que las mujeres sin estos genes Anticonceptivos inyectables • MENSUAL – Valerato de estradiol 5 mg y 50 mg de enantato de noretisterona. – Cipionato de estradiol 5 mg y 25 mg de acetato de medroxiprogesterona • BIMESTRAl – Enantato de Noretisterona (EN-NET) X 200mg. Para uso intramuscular. • TRIMESTRAL – Acetato de medroxiprogesterona 125 mg ..IM – Acetato de Medroxiprogesterona 104 mg. X 0.65 ml. Para uso subcutáneo Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERMS) y antiestrogenos • SERMS: Tamoxifeno, clorhidrato de raloxifeno y toremifeno. Son: Agonistas estrogénicos (tejido óseo, sistema cardiovascular, hígado, etc.) o Antagonistas estrogénicos (mama, endometrio) • Antiestrogenos: Clomifeno, fulvestrant
• Clomifeno: está aprobado para el tratamiento de la infertilidad en mujeres
anovulatorias, y el fulvestrant se emplea en el tratamiento del cáncer mamario en mujeres con avance de la enfermedad después de usar tamoxifeno.
• Farmacocinetica: El tamoxifeno se administra por vía oral y la concentración
plasmática máxima se alcanza en 4 a 7 h. Tiene dos fases de eliminación, con semividas de 7 a 14 h y de cuatro a 11 días; por tanto, se requiere administración cada tres o cuatro semanas para alcanzar la concentración plasmática del equilibrio dinámico. SERMS y antiestrogenos: Usos clinicos: CÁNCER MAMARIO. La tasa de respuesta con tamoxifeno es ~ 50% en mujeres con tumores positivos para ER; durante cinco años reduce la recurrencia tumoral y la muerte. La reacción adversa más frecuente es el bochorno. El tamoxifeno tiene actividad estrogénica en el útero, aumenta dos o tres veces el riesgo de cáncer endometrial y también produce un aumento TVP. El fulvestrant puede ser eficaz en las mujeres que se vuelven resistentes al tratamiento con tamoxifeno. Las reacciones adversas del fulvestrat incluyen bochornos, síntomas del tubo digestivo, cefalea, dolor en la espalda y faringitis.
• OSTEOPOROSIS. El raloxifeno disminuye la tasa de pérdida ósea y puede incrementar la masa
ósea en ciertos sitios. No parece elevar el riesgo de cáncer endometrial. Este fármaco reduce el colesterol total y la LDL; la HDL no aumenta. Las reacciones adversas incluyen bochornos, trombosis venosa profunda y calambres en las piernas.
• INFERTILIDAD. El clomifeno se usa sobre todo para el tratamiento de la infertilidad femenina
por anovulación. Al aumentar la concentración de gonadotropinas, en particular la FSH, intensifica la activación folicular. Las reacciones adversas incluyen hiperestimulación ovárica, aumento en la incidencia de partos múltiples, quistes ováricos, bochornos y visión borrosa. El uso prolongado (p. ej., ≥ 12 ciclos) eleva el riesgo de cáncer ovárico. ANTIPROGESTAGENOS
ANtiprogestageno Uso clinico
Mifepristona Abortivo
Acetato Ulipristal Modulador selectivo de receptor de progesterona.
Inhibe el pico de LH hasta por 5 días. ACOE GRACIAS
