EVALUACIÓN DE

FÁRMACOS

Dra. Eulalia Fernández Vallín Cárdenas

 EVALUACIÓN DE NUEVOS
FÁRMACOS
El médico general está obligado a
comprender los diversos procesos que
intervienen en la creación de un
medicamento para valorar en forma
adecuada la relación beneficio/riesgo de
un agente usado con propósitos
terapéuticos
EVALUACIÓN DE FÁRMACOS
• Debido a que la sociedad espera la prescripción
de fármacos que sean seguros y eficaces, los
gobiernos regulan el desarrollo y la venta de
medicamentos nuevos
• Se requiere la evidencia de inocuidad relativa
(derivada de las pruebas de toxicidad aguda y
subaguda en animales) y de la acción
terapéutica probable (obtenida del perfil
farmacológico en animales), para permitir los
experimentos en seres humanos
EVALUACIÓN DE FÁRMACOS
• También se necesita alguna información acerca
de la farmacocinética de un compuesto antes de
empezar la valoración clínica
• Normalmente no se requiere la valoración de
toxicidad crónica para realizar los exámenes en
el hombre
• El costo de desarrollo de un fármaco nuevo,
incluyendo inicios en falso y compuestos
descartados, fue el EUA el año anterior de 300-
500 millones de dólares
EVALUACIÓN DE FÁRMACOS
• Las normas que gobiernan la síntesis y
obtención de nuevos fármacos han
evolucionado desde el siglo pasado para
asegurar la inocuidad y eficacia de los
fármacos nuevos
Ruta crítica de los medicamentos
Diseño molecular

Perfil fisicoquímico

Perfil farmacodinámico y farmacocinético en animales

Experimentación en humanos

Uso extendido en la práctica clínica habitual

PROCESO DE DESARROLLO
• Estudios in vitro:
Productos biológicos

Compuesto líder

Síntesis química

Duración: 2 años como promedio

 PROCESO DE DESARROLLO
• Pruebas en animales:

Mecanismo de selectividad de eficacia

(Duración en años: 2-4 años)

PROCESO DE DESARROLLO
Pruebas clínicas:
• Fase I
• Fase II
• Fase III
COMERCIALIZACIÓN
PROCESO DE DESARROLLO
Post comercialización:
• Fase IV
 PROCESO DE DESARROLLO
(Pruebas en animales)
• El número de pruebas en animales
requeridas antes de iniciarlas en los
humanos depende del uso propuesto y de
la urgencia de la aplicación
• Un fármaco propuesto para uso externo
ocasional requiere menos pruebas que
otro destinado a la necesidad urgente de
productos nuevos
 PROCESO DE DESARROLLO
(Pruebas en animales)
• Los anticancerígenos y los medicamentos
contra el SIDA, requieren menos
evidencias de inocuidad que los utilizados
en enfermedades menos graves y a
menudo son investigados y aprobados
bajo programas acelerados
 PROCESO DE DESARROLLO
(Pruebas en animales)
Tipos de estudios:
1. Toxicidad aguda
2. Toxicidad subaguda
3. Toxicidad crónica
 Curva dosis-respuesta cuantal
• LAS CONCENTRACIONES EFECTIVAS
INDIVIDUALES MUESTRAN UNA
DISTRIBUCIÓN LOGARITMICA NORMAL, LO
CUAL SIGNIFICA QUE UNA CURVA DE
VARIACIÓN NORMAL ES EL RESULTADO DE
REGISTRAR EN UNA GRÁFICA LOS
LOGARITMOS DE LA CONCENTRACIÓN EN
FUNCIÓN DE LA FRECUENCIA DE
PACIENTES QUE MUESTRAN EL EFECTO
DEFINIDO
 Estudios de toxicologìa
(curva dosis respuesta cuantal)
 Curva dosis-respuesta cuantal
• La concentración de un medicamento que
genera un efecto específico en un
paciente dado recibe el nombre de
“concentración efectiva individual, se trata
de una reacción o respuesta de todo o
nada (cuántica), porque el efecto definido
APARECE O NO APARECE
 Interpretación de la curva
anterior:
CURVAS DE DISTRIBUCIÓN DE
FRECUENCIAS
En un experimento que reunió a 100 sujetos, se
midió por cada persona la concentración
plasmática efectiva que produjo una respuesta
de “todo o nada”, se expresó gráficamente el
número de sujetos que necesitaron cada dosis,
con lo que se obtuvo una distribución de
frecuencia logaritmica normal
 CURVA DOSIS RESPUESTA
CUANTAL
• En este caso se inyectaron dosis variables
de un sedante-hipnótico a animales y se
midieron y graficaron las respuestas. El
cálculo del índice terapéutico , dado por
las proporciones entre DL50 y DE50, ES
UNA MANIFESTACIÓN DE LA SELECTIVIDAD
QUE MUESTRA UN FÁRMACO PARA
PRODUCIR SUS EFECTOS DESEADOS, EN
RELACIÓN CON SU TOXICIDAD
 MARGEN DE SEGURIDAD
• ES LA RELACIÓN ENTRE LA DOSIS
LETAL A LA 1 (DL1) Y LA DOSIS
EFECTIVA 99 (DE99)
 ESTUDIOS PRECLÍNICOS DE TOXICIDAD
(OBJETIVOS)

1. Identificar la toxicidad potencial en

humanos
 PROCESO DE DESARROLLO
(Pruebas en animales)
TOXICIDAD AGUDA:

• Son necesarias en todos los fármacos

• Estos estudios abarcan desde la

administración única del compuesto hasta
las concentraciones mortales en dos
especies por lo menos
 PROCESO DE DESARROLLO
(Pruebas en animales)
TOXICIDAD SUBAGUDA Y CRÓNICA:
• La mayor parte de los nuevos fármacos
requieren de éstos estudios, especialmente
aquellos propuestos para uso crónico
• Estas pruebas se aplican por un tiempo mínimo
igual al propuesto para su aplicación en el
hombre, es decir de 2-4 semanas (toxicidad
subaguda) o de 6-24 meses (crónica), en dos
especies por lo menos.
 PROCESO DE DESARROLLO
(Tipos de pruebas en animales)
1. Perfil farmacológico
2. Teratogénesis
3. Mutagénesis
4. Carcinogénesis
 PROCESO DE DESARROLLO
(Tipos de pruebas en animales)
Con frecuencia las pruebas incluyen
además:
• Pruebas de rastreo general para efectos
farmacológicos
• Vigilancia de las funciones hepáticas y
renal, cerebro, pulmon, tracto
gastrointestinal
• Examen macroscópico e histopatológico
de los tejidos
 PERFIL FARMACOLÓGICO
• ES UNA DESCRIPCIÓN DE TODOS LOS
EFECTOS FARMACOLÓGICOS DE UN
MEDICAMENTO (EJ. EFECTOS SOBRE
PRESIÓN SANGUÍNEA, ACTIVIDAD
GASTROINTESTINAL, RESPIRACIÓN,
FUNCIÓN RENAL, FUNCIÓN HEPÁTICA,
SISTEMA NERVIOSO)
 TERATOGÉNESIS
• Se estudia tratando a animales hembras
preñadas en tiempos escogidos durante el
principio del embarazo (embiogénesis) o
en la 2da, 3era semana (organogénesis,
crecimiento, desarrollo y diferenciación de
órganos)
 Mutagénesis
• La prueba de Ames, es un estudio
estándar in vitro, para mutagenicidad, que
se utiliza en bacterias que por naturaleza
dependen de nutrientes específicos en el
medio de cultivo. La pérdida de esta
dependencia durante la exposición al
medicamento estudiado señala una
mutación
 Mutagénesis
• La prueba letal dominante es un estudio de
mutagenicidad en vivo realizada en ratones
machos, los cuales son expuestos a la sustancia
en estudio antes de aparearlos
• Las anormalidades en los resultados de
apareamientos subsecuentes (pérdida de
embriones, fetos malformados),señalan una
mutación en las células germinales masculinas
• Numerosos carcinógenos tienen efectos
mutágenos
 CARCINOGÉNESIS
• Es la inducción de características malignas en
las células
• Debido a que estos estudios son muy costosos,
la prueba de AMES, se emplea con frecuencia
para analizar compuestos químicos
• Lo anterior se debe a que existe un grado
moderadamente alto de correlación entre
mutagenicidad y carcinogenicidad en algunos
estudios en animales
 Limitaciones de los estudios en
animales
1. Consumen tiempo y son costosas (2 a 6
años)
2. Es preciso usar más de tres especies
(numero de animales y especies a utilizar)
3. Difícil de extrapolar todos los resultados
obtenidos a humanos
4. Ejemplos que demuestren las limitaciones
de estos estudios (ej: talidomida)
 PRUEBAS CLÍNICAS
(FASE I)
• Consiste en la valoración cuidadosa de la
relación dosis-respuesta en un pequeño número
de voluntarios sanos (20-30 individuos
• Una excepción es la fase I de las pruebas para
quimioterapia del cáncer, que se realiza
administrando el fármaco en pacientes con esta
enfermedad
• Los efectos agudos se estudian en un rango
extenso de dosificación
 PRUEBAS CLÍNICAS
(FASE I)
• Se comienza con una dosis que no
produce efectos detectables progresando
a una que causa una respuesta
terapéutica mayor o un efecto tóxico
insignificante
 PRUEBAS CLÍNICAS
(FASE II)
• Evalúa el fármaco en un número moderado de
pacientes (100-300) con la enfermedad objetivo
• En un diseño ciego sencillo o uno doble ciego
se incluye un placebo y un control positivo
• El objetivo es determinar si tiene los efectos
terapéuticos deseados a las dosis que son
toleradas por personas con la enfermedad
 PRUEBAS CLÍNICAS
(FASE III)
• En esta etapa se lleva a cabo un diseño amplio
que comprende numerosos pacientes (1000-
5000 e incluso más), en muchos centros
médicos (multicéntricos)
• Muchos médicos utilizan el fármaco en la forma
propuesta para su uso general, incluso en
pacientes externos
• Por lo general son estudios doble ciego
cruzados, con uso de placebos y controles
positivos
 PRUEBAS CLÍNICAS
(FASE III)
• El objetivo es explorar aún más la gama
de acciones benéficas del nuevo fármaco,
compararlo con terapéuticas anteriores
• Describir si hay efectos tóxicos tan poco
frecuentes que no se detectaron en los
estudios de fase II
 PRUEBAS CLÍNICAS
(FASE IV)
• Representa el período de vigilancia de la
evaluación de los fármacos después de la
comercialización
• Se espera identificar efectos adversos cuya
frecuencia es mínima
• Se espera que se reporten los anteriores
efectos con tiempo suficiente para prevenir
desastres terapéuticos mayores
• Esta fase no es motivo del control riguroso como
las anteriores
 PRUEBAS CLÍNICAS
(FASE IV)
Tipos de estudios post comercialización.
1. Estudios de Farmacovigilancia:
• Notificación voluntaria
• Estudio de casos y series de casos
• Estudios de utilización de medicamentos
(EUM)
• Estudios de casos y controles
• Estudios de cohorte
• Vigilancia hospitalaria intensiva
 PRUEBAS CLÍNICAS
(FASE IV)
Tipos de estudios post comercialización
2. Ensayos Clínicos Controlados
 Placebo. Efecto placebo
• Función del placebo: Demostrar efecto del
fármaco (eficacia)
Existe uso indiscriminado del placebo
• Problemas del uso de placebo: Ético,
médico y legal
• Efecto placebo: Respuestas viscerales,
somáticas y psíquicas por el tratamiento y
la presencia del personal médico,
pudiendo ser este activo y no activo
 Indicaciones para el uso de
placebo
1. Demostrar la eficacia de un fármaco
2. Cuando no exista un tratamiento estándar
3. Evaluar el efecto subjetivo de un fármaco
4. Intercalar entre períodos de diferentes pautas
medicamentosas
5. Estudiar interacciones
medicamentosascuando la historia de la
enfermedad está mal definida
6. Período previo al inicio del tratamiento o
período run in.
LA SELECCIÓN DE
FÁRMACOS NO ES UN
EJERCICIO DE
AUSTERIDAD, SINO DE
INTELIGENCIA CLÍNICA
 PREGUNTAS
Respecto a las pruebas clínicas de medicamentos nuevos,
las siguientes son correctas, EXCEPTO:
• La fase I comprende el uso del compuesto nuevo en un
número pequeño de voluntarios sanos
• La fase II comprende el uso del fármaco nuevo en un
grupo pequeño de pacientes que padecen la
enfermedad a ser tratada
• La fase III comprende la determinación del índice
terapéutico por la inducción cautelosa de toxicidad.
• La fase IV permite la detección de efectos adversos
inusuales, que por su baja frecuencia de aparición no
fueron detectados en estudios anteriores
 PREGUNTA
La prueba letal dominante, es un tipo de
estudio de:
• Teratogenicidad
• Carcinogenicidad
• Mutagenicidad
• Todas las anteriores
• Ninguna de las anteriores
 PREGUNTA
Las pruebas en animales sobre el potencial de fármacos
nuevos:
• Todas se extienden por períodos de 3 años como
mínimo para describir efectos adversos tardíos
• Requieren el uso de dos primates como mínimo
• Se requiere el envío de muestras histopatológicas para
ser analizadas por el gobierno
• Pueden predecir futuras reacciones alérgicas en el
humano
• Pueden abreviarse en el caso de algunos fármacos muy
tóxicos utilizados en el tratamiento del cáncer
 PREGUNTA
Los estudios de farmacovigilancia se
realizan en la siguiente fase de los
ensayos clínicos:
a. Fase I
b. Fase II
c. Fase III
d. Fase IV