Tx.

de enfermedades Neuro-degenerativas
 Tx. de enfermedades Neuro-degenerativas.
Generalidades.

• Parkinson (P), Alzheimer (AD), Corea de Huntington (H),

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
• Daño neuronal progresivo e irreversible.
• P y CH: anls mov. x alt. G. basales.
• AD: Pérdida neuronas en hipocampo y corteza: alt.
memoria.
• ELA: Degeneración motoneuronas, bulbar y espinal:
debilidad músc.
• H: Autosómica dominante.
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Vulnerabilidad selectiva y neuroprotección.

• Genética y ambiente.
– H: Autosómica dominante.
– Familias con incidencia de P, AD, ALS.
– Infecciones: P: encefalitis epidémica 1910.
– Toxinas: P: N metil 1-4 fenil 1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP).
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Vulnerabilidad selectiva y neuroprotección.

• Excitotoxicidad:
– Daño neural x glutamato (receptor NMDA): influjo Ca.
– Pble. Papel en neurodegenerativas.
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Vulnerabilidad selectiva y neuroprotección
• Estrés oxidativo.
– Metab. oxidativo produce peróxido H y radicales O2 que producen
daño DNA, peroxidación lípidos memb. y muerte neuronal.
– Alt. superóxido dismutasa: etiología ALS.
– Metab. Dopamina: estrés oxidativo. P: catabolismo dopamina
genera radicales OH libres.
– H: Aumento hidroxiperoxidasas lipídicas en sust. nigra.
– Vit E (secuestrador radicales libres) y selegilina (inhib. MAO)
posibles protectores en P.
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Parkinson.

– Levodopa-COMT-3-Ometildopa. Levodopa-LAA descarboxilasa

aromática-Dopamina-COMT-3metoxitiramina-HVA. Dopamina-
MAO aldehido deshidrogenasa-DOPAC-COMT-HVA
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Parkinson.

– Receptores dopamina:
• D1: AMPc.
• D2: Inhibe síntesis AMPc, modula K y Ca.
• D1 y D5: familia D1. D2, D3, D4: familia D2.
• D1 y D2 abundantes en estriado. D4 y D5 extraestriado. D3 poco en
estriado, abundante en N. acumbens y tubérculo olfatorio.
– G. basales modulan información entre corteza y motoneuronas
médula. Ach y neuropéptidos los neurotransmisores del estriado.
– Tx P: mejorar acción complementaria D1 y D2, evitar efectos
colat, de D3, D4 y D5. AntiAch actúan a nivel del estriado.
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Parkinson.

• Tx.
– Dosis inicial Dosis promedio
– Carbidopa/levodopa 25-100mg 2-3v/d 200-1200mg levodopa
– C/L depot 50-200mg 2v/d 200-1200mg levodopa
– Pergolide 0.05mg 1v/d 0.75 a 5mg aumento lento
– Bromocriptina 1.25mg 2v/d 3.75 a 40mg aumento lento
– Selegiline 5mg 2v/d 2.5mg a10mg
– Amantadina 100mg 2v/d 200mg.
– Trihexifenidil 1mg 2v/d 2-15mg.
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Parkinson.

• Tx. Levodopa.
– Precursor de dopamina. Tx más eficaz en P.
– Se descarboxila a dopamina.
– VO se absorbe en intest. delgado. T 1/2 1-3hrs. Alimentos retrazan
la absorción y disminuye su concentración en plasma.
– En cerebro sufre la descarboxilación en el estriado.
– Se administra con inhib. De la LAA dercarboxilasa aromática
(carbidopa o benseracida) que evita el metab. intestinal de
levodopa y x MAO permitiendo su llegada a cerebro, evitando
efectos colat. perif. como náusea. 75mg carbidopa evitan náusea.
(Sinemet 25/100, 3tabs/d).
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Parkinson.
• Tx. Levodopa.
– Limitaciones: fluctuación, fenómeno de apagado “wearing off”.
– Efectos colat: diskinesias, movs involuntarios, distonia.
• Fenómeno on/off (sin acción/diskinesias) xalt. niveles plasmáticos .
Por ello presentación depot (sinemet CR) o dar dosis c/2hrs (misma
total fraccionada).
• Producción de radicales libres. Por ello usar levodopa hasta que
síntomas de P sean inhabilitantes.
• Alucinaciones, confusión (más en ancianos y alt. cognitivas previas).
• Hipotensión x descarboxilación perif. También arritmias.
• Sx. abstinencia: Sx. neuroléptico maligno.
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Parkinson

• Tx. Agonistas dopaminpergicos: Bromocriptina, Pergolide.

– Sobre receptores dopamina en estriado.
– Al no depender de neuronas del neoestriado pueden ser más
eficaces que levodopa en P tardío.
– Son más selectivos en su acción.
– Duración mayor que levodopa, menos fluctuación.
– Disminuyen liberación dopamina endógena, dando menos toxic. de
radicales libres.
– Bromocriptina (Parlodel) y Pergolide (Permax).
– Bromocriptina: agonista D2, antag.D1 parcial.
– Pergolide: agonista D1 y D2.
– Ambos VO. T 1/2 3-7hrs.
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Parkinson

• Tx. Agonistas dopaminpergicos: Bromocriptina, Pergolide.

– Efectos colat: similares a levodopa
– Por ser derivados de ergot: alt. pleuropulmonares, fibrosis
retroperitoneal, eritromialgia, vasoespasmo digital.
– En combinación con L/C en P avanzado con fluctuación.
– Como monoterapia menos eficaz que L/C pero probablem. menos
tóxico.
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Parkinson

• Selegiline.
– IMAO B. (MAO B predomina en estriado).
– 10mg/d inhibe irreversiblem. MAO.B
– No inhibe MAO perif. x ello no dar más de 10mg/d.
– Neuroprotector probable, cierta acción v/s síntomas.
– En P temprano. En P tardío aumenta efectos colat. motores y
cognitivos de levodopa.
– Metab: anfetamina y metanfetamina: ansiedad, insomnio, etc.
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Parkinson

• Antag. receptor muscarínico: AntiAch.

– Acción en neoestriado. Receptores (los 5 tipos) en estriado.
– Trihexifenidil (Artane).
– Mesilato de benztropina
– Hidrocl difenhidramina (Benedryl)
– Todos efecto moderado. En P temprano o adjunto a Tx.
Dopaminérgico.
– Efectos colat: Antiach, confusión (más en ancianos).
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Parkinson

• Amantadina.
– Antiviral v/s Influenza A.
– Probablem. Alt.la liberación y recaptura de dopamina. Antiach.
Acción en receptores de glutamato.
– Efecto modesto en P temprano. Adjunto a levodopa por
fluctuación.
– Efectos colat: mareo, letargo, alt. sueño, náusea, vómito.
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Alzheimer.

• Generalidades:
– Def. Ach x atrofia neuronas colinérgicas en G. basales. Otras alt.
5HT, glutamato, neuroipéptidos.
– Autosómica dominante.
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Alzheimer.

• Tx.
– Inhib. Acetilcolinesterasa: fisostigmina (poco útil x T1/2 corta).
Tacrina útil pero limitado. Efectos colat: calambres abd, náusea,
vómito, diarrea, hepatotoxicidad.
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Corea Huntington.

• Generalidades.
– Autosómica dominante.
– Pérdida neuronas caudado (1o en cola)-putamen, corteza,
hipotálamo, tálamo.
– Se debe a un trinucleótido CAG en cormosoma 4, gen IT 15.
– Probable alt. metab. gralizada (personas delgadas): probable alt. en
cadena resp. mitocondrial. Puede disminuir con antag. NMDA.
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Corea Huntington

• Tx.
– Antidepresivos: Fluoxetina, CBZ.
– Neurolépticos: paranoia. En rigidez: clozapina o CBZ en Tx
psicosis.
– Tx. Alt. movs (corea) tetrabenacina, reserpina.
– Benzodiacepinas si ansiedad y alt. movs.
– En formas juveniles Tx rigidez: agonistas dopamina.
– En mioclonías o convulsiones: clonacepam, valproato
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ELA.

• Generalidades.
– Alt. motoneuronas cuerno ventral y corticales.
– Mutación gen enz.superóxido dismutasa que se encarga del metab.
de radicales libres. Disminuye la actividad enz. en médula y LCR.
– Recaptura probablem. anl glutamato: elevación glutamato LCR.
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ELA.

• Tx.
– En estudio antag. glutamato: dextrometorfano, lamotrigina, AA de
cadena ramificada.
– Otros: factor de crec. Neuronal.
– Riluzol: bloq. Liberación gluatamato (útil en alt. bulbar, no en
espinal).
– Espasticidad: baclofen (GABA B) Antidepresivos (oxibutinina,
amitriptilina, trihexifenidil): disminuyen espasticidad y salivación
en formas bulbares.