UNIVERSIDAD NACIONAL FEDERICO VILLARREAL

FACULTAD DE TECNOLOGÍA
MÉDICA ESCUELA PROFESIONAL DE
LABORATORIO Y
ANATOMÍA PATOLÓGICA

HEMOSTASIA
CLASE III Y IV:
HEMOSTASIA SECUNDARIA, FIBRINOLISIS Y
REGULACIÓN DE LA HEMOSTASIA
Asignatura: Hematología I
Prof. Lic. TM Wilmer William Cárdenas Mendoza

Lima, Nov-2019
La draculina es una glicoproteína que se
encuentra en la saliva del vampiro
Desmodus rotundus y se compone de 411
aminoácidos, pesa 88.5kDa y funciona
como un anticoagulante inhibiendo los
factores IX (IXa) y X (Xa), manteniendo
así la sangre sin coagular de la víctima de
mordida.

La draculina se está estudiando

actualmente ya que puede ser útil como
tratamiento para accidentes
cerebrovasculares y ataques cardíacos.
La proteína ha demostrado utilidad en el
tratamiento de accidentes
cerebrovasculares isquémicos, que
representan la mayoría de los accidentes
cerebrovasculares.
DESARROLLO DE LA
CLASE
• Hemostasia secundaria
• Fibrinoformación
• Factores de coagulación
• Fibrinólisis
• Mecanismos y proteínas de regulación trombótica
 Liberación de los gránulos plaquetarios

recordando…
ADHESIÓN Y AGREGACIÓN
VASOCONSTRICCIÓ
PLAQUETARIA
N

Kumas-Abbas-Aster. Patología
HEMOSTASIA Humana
Robbins.
PRIMARIA 9ena edic. Ed.Elsevier. España. 2013
Recordando
…

HEMOSTASIA Modificado de Kumas-Abbas-Aster. Patología

Humana Robbins.
PRIMARIA 9ena edic. Ed.Elsevier. España. 2013
 HEMOSTASIA
SECUNDARIA

Sistema de la coagulación
Acción de los factores de coagulación

FIBRINOFORMACIÓN
Kumas-Abbas-Aster. Patología Humana Robbins.
Activación del sistema de la coagulación 9ena edic. Ed.Elsevier. España. 2013
FACTORES DE
COAGULACIÓN

• Son agentes procoagulantes.

• Los factores de coagulación son proteínas en su
mayoría , pero también fosfolípidos y calcio iónico.
• Todos los factores proteínicos plasmáticos de la
coagulación y del sistema fibrinolítico están contenidos en la
fracción globulínica del plasma.
Nomenclatura de los factores de coagulación

• 1958: Comité Internacional para la Estandarización de los Factores de la

Coagulación Sanguínea denominó oficialmente a los procoagulantes
plasmáticos con números romanos según su descripción inicial o
descubrimiento .
• Cuando un procoagulante se activa aparece una letra misnuscula “a” al lado
del numero.
• Ej: El factor VII activado es VIIa
• En el proceso de la coagulación se activan zimógenos y cofactores.
•El IV identifica al Ca ++
•El VI se identifico como Va, por ese motivo se le retiro.
FACTOR SITIO DE SÍNTESIS
I Hígado
II Hígado
III Endotelio, monocitos,
plaquetas, fibroblastos
V Hígado
VII Hígado
VIII Hígado
IX Hígado
X Hígado
XI Hígado
XII Hígado
XIII Hígado, Megacariocitos
PK Hígado
HMWK Hígado
FvW Plaquetas, endotelio
 Factor Nombre habitual Función MM (Da) Vida media Concentración Hemorragia Trombosis
(horas) plasmática
I Fibrinógeno Proteina soluble 340.000 100-150 200-400 mg/dL + +
II Protrombina Serina proteasa 72.000 60 10 mg/dL + +
III Factor tisular Cofactor 44.000 Constitutivo Ninguno
IV Calcio iónico Mineral 40 8-10 mg/dL
V Proacelerina (F. lábil) Cofactor 330.000 24 1 + +
VII Proconvertina Serina proteasa 48.000 6 0.05 mg/dL + +
(F. estable)
VIII Factor anti hemofílico A Cofactor 285.000 12 0.01 mg/dL +++ +
IX Factor Christmas. Serina proteasa 57.000 24 0.3 mg/dL ++ +
F.anti hemofílico
B
X Factor Stuart Prower Serina proteasa 59.000 48-52 1 mg/dL + +
XI Factor antihemofílico C Serina proteasa 160.000 48-84 0.5 mg/dL +/- +
XII Factor Hageman Serina proteasa 84.000 48-70 3 mg/dL +
XIII Factor estabilizador de Transglutaminasa 320.000 150 2 mg/dL
Fibrina
PK Factor de Fletcher Serina poteasa 85.000 35 35-50 mg/dL
HMWK Factor Fitzgerald Cofactor 120.000 156 5 mg/dL

FvW Factor de Von Portador del factor 800.000 24 1 mg/dL

Willebrand (FvW) VIII y adhesión plaq.
FP3 Fosfolípidos Moléculas de ensamble
PK: Precalicreína HMWK: Cininógeno de alto peso molecular FP3: Factor plaquetario 3
 Clasificación de los Factores de Coagulación
Según características generales

FACTORES VITAMINA K
DEPENDIENTES
o II
o IX
o VII
oX
o Proteína
C
o Proteína S
o Proteína Z
 Clasificación de los Factores de Coagulación
Según características generales

FACTORES DEL SISTEMA DE

CONTACTO

o XII
o XI
o PK
o
HMWK
 Clasificación de los Factores de Coagulación
Según características generales

FACTORES SENSIBLES A LA
TROMBINA

o I
o V
o VIII
o XI
o XIII
o Proteína
C
 Clasificación de los Factores de Coagulación
Según actividad enzimática

SERINPROTEASAS

• Grupo serilo en su sitio activo

o IIa
o VIIa
o IXa
o Xa
o XIa
o XIIa
o PK
 Clasificación de los Factores de Coagulación
Según actividad enzimática

TRANSGLUTAMINASA
S
• Contienen un grupo cisteína en su sitio activo

o
XIII
 Clasificación de los Factores de Coagulación
Según actividad enzimática

COFACTORES NO
ENZIMÁTICOS
• Se une a una serinproteasa

o Factor tisular
o V
o VIII
o HMKW
 VÍAS DE LAS CASCADAS DE COAGULACIÓN

• Propuesto por MacFarlane; Davie en la década del 60.

• Sugieren que la coagulación se lleva a cabo mediante un mecanismo en
cascada por medio de la amplificación enzimática.
• El modelo refiere que cada factor es una proenzima que se convierte en una
proteasa activa y que la activación de cada factor de la coagulación dirige
la activación del factor siguiente de la serie, para culminar con la
formación de trombina.
• Lo dividieron en dos vías: vía extrínseca y vía intrínseca que convergen en un
punto en común (vía común).
• Ambas vías siguen siendo importantes de estudiarlas y entenderlos al momento
de evaluar e interpretar las pruebas del laboratorio de hemostasia.
 VÍAS O CASCADA DE
COAGULACIÓN
VIA INTRÍNSECA
VIA EXTRÍNSECA
HMKW,P
XII K
XIIa FACTOR TISULAR (FT)

XI a XI
VII VIIa/FT + Ca++ + FL
VIII

IX IXa-VIIIa + Ca++ + FL

X Xa – Va + Ca++ + FL
VIA COMÚN
Protrombina (II) Trombina (IIa)

Fibrinógeno (I) Fibrina (Ia)

REPRESENTACIÓN SIMPLIFICADA
DE LAS CASCADAS DE LA
COAGULACIÓN

Rodak-Fritsma-Keohane. Hematología. Fundamentos y aplicaciones clínicas.

4ª Edic. Ed. Médica Panamericana. México. 2014
REPRESENTACIÓN SIMPLIFICADA DE
LAS CASCADAS DE COAGULACIÓN
• En la vía extrínseca, el factor tisular (FT) expuesto activa al factor VII, el
cual activa a los factores IX y X. El complejo factor Xa-factor Va activa a la
protrombina (Factor II). La trombina formada (Factor IIa) escinde al fibrinógeno
para formar el polímero de fibrina y la fibrina entrecruzada. Los factores de la
vía extrínseca son VII,X,V,II y I.
• La exposición del colágeno, in vitro u otras superficies con cargas
negativas activa a los factores de contacto XII, pre-K y cininógeno de alto
peso molecular (HMWK), que activa a los factores XI,IX,VIII,X,V,II,I, la vía
intrínseca.
• La trombina también activa a los factores V, VIII, XI y XIII.
• El modelo de las cascadas de coagulación postula que las proteínas solubles
dirigen y controlan el proceso y que las superficies celulares únicamente
proveen los residuos de fosfatidilserina a los cuales los complejos
procoagulantes son unidos.
COMPLEJOS DE LA
COAGULACIÓN

COMPONENTES FUNCIÓN
Primer complejo FT, VIIa, fosfolípido y Ca ++ Cliva IX y X
Segundo complejo IXa, VIIIa, fosfolípido y Ca++ Cliva X
“TENASA”
Tercer complejo Xa,Va,fosfolípido y Ca++ Cliva protrombina
“PROTROMBINASA”
 MODELO CELULAR DE LA
COAGULACIÓN
• Clásicamente, se suele describir la coagulación como una cascada enzimática con 2
vías de activación independientes (intrínseca y extrínseca) que convergen en una
vía común. Dicho esquema no tiene en consideración las superficies celulares. La
visión actual presenta un modelo de la coagulación que tiene lugar sobre superficies
celulares y se divide en tres etapas interrelacionadas:

1. Iniciación
2. Amplificación
3. Propagación
 MODELO CELULAR DE LA COAGULACIÓN
FASES

IIa
Va

Ia
INICIACIÓN
PROPAGACIÓN
AMPLIFICACIÓN

• Célula portadora del factor tisular (endotelio, fibroblastos, monocitos, neutrófilos, plaquetas).
• II: Protrombina; IIa: Trombina; I: Fibrinógeno; Ia: Fibrina
El modelo celular nos da a conocer que los complejos de coagulación se forman sobre las células que
tienen FT y sobre las membranas fosfolipídicas de las plaquetas en presencia de Ca++.
http://www.medicinabc.com/2012/09/la-vision-moderna-de-la-coagulacion-el.html
 MODELO CELULAR DE COAGULACIÓN
FASES
• Iniciación: En la célula portadora del factor tisular la interacción entre el factor
tisular y el factor VII es el proceso fundamental que inicia la coagulación. Tal
interacción activa el factor VII (VIIa). Ahora el complejo factor tisular/factor VIIa
activa los factores X y IX y el factor Xa transforma pequeñas cantidades de trombina
que son aun insuficientes para completar el proceso de formación de la fibrina.
• Amplificación: esta fase de amplificación es dependiente de las plaquetas. Las
pequeñas cantidades de trombina generadas son capaces de activar los factores,
V, VIII, XI y acelerar la activación de las plaquetas.
• Propagación: El complejo IXa/VIII se ensambla en la superficie de las plaquetas
para generar factor Xa. Durante esta fase se generan grandes cantidades de factor
Xa que junto al factor Va convierten la protrombina en trombina y a expensas de
esta el fibrinógeno en fibrina. Esta es la fase final se produce siempre en la
superficie de la plaqueta activada y se acelera para generar de forma explosiva
grandes cantidades de trombina y fibrina.
FORMACIÓN DEL FIBRINOGENO EN
FIBRINA

El papel del factor XIII en la

polimerización de la fibrina.
Reacción de transglutaminación
Palomino, I; Pereyra, J; Palma, J. Hematología-
Polimerización de la fibrina Fisiopatología y Diagnóstico. Editorial Universidad de
Talca. Chile, 2005
Factores vitamina k dependientes
X,IX,VII,II, PROTEINAS: S, C, Z
• Fundamentales en el proceso de coagulación.
• Sintetizados en el parénquima hepático y conteniendo en su estructura
varios residuos del aminoácido γ-carboxiglutámico.
• Esto permite a través de puentes de calcio su unión a los fosfolípidos
de la membrana plaquetaria.
• Si no hay vitamina K ( malabsorción, obstrucción biliar ) persiste la
síntesis de la proteína pero el aa γ-carboxiglutámico es sustituido por
un glutamato, de este modo pierden su capacidad fisiológica, porque
pierden su capacidad para unirse al calcio.
Ciclo de la vitamina K Y LOS
FACTORES VITAMINO K DEPENDIENTES

Fig. La forma reducida de la vitamina

K(hidroquinona) dona un par de electrones
a la carboxilasa dependiente de vitamina K
(conocida como γ-glutamil carboxilasa),
que carboxiliza los residuos de ácido
glutámico en proteínas dependientes de la
vitamina k específicas. La forma oxidasa
resultante de la vitamina K (epóxido) es
convertida de regreso a hidroquinona.
Los fármacos tipo cumarínicos
como la warfarina, inhibe sobre todo la
epóxido reductasa, y en menor medida la
vitamina k reductasa.
Importancia del terminal γ-carboxiglutámico en
los factores vitamino k dependientes

Los factores vitamina k dependientes son a su vez calcio dependientes.

C. HEMOSTASIA Y TROMBOSIS.
ABA (ASOCIACION BIOQUIMÍCA ARGENTINA), 2011
Fibrinólisis

Una vez que el coágulo se

formo el sistema fibrinolítico
entra en acción para disolverlo,
en una función totalmente
controlada.

El sistema fibrinolítico se
compone de zimógenos,
activadores e inhibidores.
 fibrinólisis

Nombre Función MM (Da) Vida Media Concentración

(Horas) plasmática media
Plasminógeno Serina proteasa plasmática 90.000 24-26 15-21 mg/dL
Síntesis en el Hígado.
Activador del Secretado por el endotelio 68.000 Desconocido 4-7 ug/dL
plasminógeno tisular activado, serina proteasa
t-PA Principal activador.
Activador de tipo Secretado por el riñon, serina 54.000 Desconocido
urocinasa proteasa con actividad del
u-PA plasminógeno.
 Productos de degradación de la fibrina o el
fibrinógeno por acción de la plasmina

⮚ La plasmina es una serina proteasa que degrada a la fibrina, pero también al fibrinógeno, al
factor II, V y VIII. Además de otras proteínas plasmáticas como quininas y componentes del
complemento.
⮚ La plasmina descompone al fibrinógeno en fragmento X, fragmento Y y fragmento D.
⮚ La plasmina descompone a la fibrina en uno o mas monómeros los mas importantes los complejos
llamados Dímero D.
Inhibidores de la fibrinólisis

Inhibidores de la fibrinólisis
⮚ PAI-1 y PAI-2:
Inhibidores de los
activadores del
Plasminógeno(t-PA,u-
PA).

⮚ α2-antiplasmina (α2-
antiplasmina): Inhibe a la
plasmina.

⮚ Inhibidor de la
Palomino, I; Pereyra, J; Palma, J. Hematología-
Fisiopatología y Diagnóstico. Editorial Universidad de
Talca. Chile, 2005
fibrinólisis activado por
• MECANISMOS Y PROTEÍNAS REGULADORAS DE LA
COAGULACIÓN
Mecanismos reguladorEs de la coagulación
Existen cuatro mecanismos importantes:

⮚ Inhibidores de la serina proteasa (SERPIN)

Antitromina III, Cofactor II heparina, α1-antitripsina, α2-macroglobulina)

⮚ Sistema regulador de la proteína C

Proteína C, Proteina S, Trombomodulina, EPCR

⮚ Inhibidor de la vía del factor tisular

TPFI

⮚ Inhibidor de proteasas dependiente de la proteína Z

Proteína Z, ZPI
 Proteínas reguladoras de la
coagulación
Nombre Función MM(Da) Vida media Concentración
(horas) plasmática media
Inhibidor de la vía del Con Xa, se une al factor tisular- 33.000 Desconocido 60-80 mg/mL
factor tisular (TFPI) VIIa
Trombomodulina Receptor de la superficie de la 450.000 No circula Ninguno
célula endotelial para trombina
Proteína C Serina proteasa 62.000 7-9 2-6 ug/mL
Proteína S Cofactor 75.000 Desconocido 20-25 ug/mL
Antitrombina III (ATIII) SERPIN 58.000 68 24-40 mg/dL
Cofactor II heparina SERPIN 65.000 60 30-70 ug/mL
α1-antitripsina (α1-AT) SERPIN 60.000 Desconocido 250 mg/dL
α2-macroglobulina SERPIN 725.000 60 150-400 mg/dL
(α2-MG)
Proteínas reguladoras de la
coagulación
NOMBRE SINTESIS HEMORRAGIA TROMBOSIS
Proteína C Hepatocitos +
Proteína S Hepatocitos +
Proteína Z Hepatocitos +
Trombomodulina Endotelio +
TFPI Endotelio +
Antitrombina III Hepatocitos +
Cofactor II hep. Hepatocitos +/-
α1-AT Hepatocitos
α2-MG Hepatocitos +
 Antitrombina III

⮚ La antitrombina III (ATIII) es una glicoproteína que pertenece a la familia de las

serpinas.
⮚ Acción intensa sobre la trombina y el factor X.
⮚ Neutraliza las proteasas de la coagulación (trombina, FIXa, FXa, FXIa y FXIIa)
formando complejos con los factores activos.
⮚ No inhibe al factor VII.
⮚ Inhibe a la calicreina y a la plasmina.
⮚ Es cofactor principal de la Heparina.
 Acción de la antitrombina III y la heparina

La heparina unida la antitrombina acelera la inactivación de las proteasas en aproximadamente mil veces.
Una ves que el complejo enzima-inhibidor se ha formado irreversiblemente, la heparina se libera de su unión a la ATIII y
es capaz de catalizar la formación de otros complejos por ejemplo ATIII- trombina o ATIII-Xa.
ANTITROMBINA II Inhibidor selectivo de la trombina, aumenta su
actividad en presencia de heparina. Llamado
también cofactor II de la heparina.
α2-MACROGLOBULINA Inhibe la trombina, calicreína y a los factores IXa,
Xa, XIa y XIIa, plasmina, PCA.

α1-ANTITRIPSINA Inhibe a la trombina, XIa, plasminógeno, PCA,

plasmina, . Su déficit no produce trombosis.
El sistema regulador de la proteína c

PROTEÍNA C Y PROTEÍNA S
Ambas son antitrombóticas. Zimógenos dependientes de vitamina K

La proteína C
Se activa por trombina + trombomodulina (producida en el endotelio)
Inhibe a los factores Va y VIIIa (por proteólisis)
La insensibilidad del factor V a la proteína C es la causa mas frecuente de trombofilia
hereditaria (mutación de Leiden).
Potencia la acción del tPA.
Se inhibe por la α1-Antitripsina.

La proteína S
Actúa como cofactor de la proteína C.
El sistema regulador de la proteína c

Inactivación del factor Va y el factor

VIIIa

El sistema consta de PC y PS,

un receptor de la
trombina
trombomodulina situado en
(TM) un las
receptorsuperficies
endotelial
yendoteliales,
proteína C la de
(EPCR) San Miguel, J. Hematología. Manual básico
razonado.
INHIBIDOR DE LA VIA DEL FACTOR
TISULAR (TFPI)

El TFPI, inhibe la coagulación en dos pasos, primero inactiva el factor Xa y luego

mediante la unión a factor tisular-VIIa
INHIBIDOR DE PROTEASAS DEPENDIENTE DE PROTEINA
Z (ZPI)

La proteína Z (PZ) es un factor vitamina K

dependiente (62 kDa), la PZ no tiene función
proteolítica (serino proteasa).

La actividad procoagulante del factor Xa es

inhibida en presencia de PZ. Esta inhibición es
mediada por otra proteína, el inhibidor de
proteasas dependiente de proteína Z (ZPI) que
circula en el plasma formando complejos con
PZ.

El factor XIa es inactivado por ZPI en una

reacción que no requiere la presencia de PZ,
fosfolípidos o calcio. C. HEMOSTASIA Y TROMBOSIS.
ABA (ASOCIACION BIOQUIMÍCA ARGENTINA),
Todos nosotros sabemos algo,
todos nosotros ignoramos
algo, por eso APRENDEMOS
SIEMPRE

Paulo Freire

Gracias