Consenso ADA-EASD

Davies MJ, et al. Diabetologia 2018; doi.org/10.1007/s00125-018-4729-5

Glimepirida + metformina en el contexto actual

Hipoglucemia

Costo Glimepirida Peso

+
metformina

IC/falla
ECV
renal
Hipoglucemia
Factores que impactan en el control glucémico
Dieta

Morbilidad Ejercicio

Estrés Medicamentos

Hipoglucemia Apego

ADA. Diabetes Care 2013; 36 (suppl 1): S11-S66

Factores de riesgo para hipoglucemia

Silbert R, et al. Curr Diab Rep 2018; 18:53

 Hipoglucemia y morbi-mortalidad
Macrovascular Microvascular Mortalidad gral.
Mortalidad CV Mortalidad no CV
No. de desenlaces adversos

ADVANCE
n = 11,140 por 5
años

Meses de la hipoglucemia al evento

Zoungas S, et al. N Engl J Med 2010; 363: 1410-8

 Efectos adversos de la SUs
Efectos adversos:
- Hipoglucemia.
- Aumento de peso.
Contraindicaciones:
- Cetoacidosis diabética o estado hiperosmolar.
- Cirugía.
- Diabetes tipo 1.
- Embarazo y lactancia.
- Hipersensibilidad.
- Infección.
- Insuficiencia hepática.
- Insuficiencia renal. Salas M, et al. Adverse Drug Reat Toxicol Rev 2002; 21: 205-17
 Hipoglucemia y SUs de 1ª. y 2ª. generación

Cualquiera Grave
Media, %

Media, %
Dieta Cloropropamida Glibenclamida Insulina

UKPDS 33. Lancet 1998; 352: 837-53

 Glimepirida, mecanismo de acción
GLIMEPIRIDA
Unión y
separación
rápida al
receptor
SUR 1
Secreción
fisiológica:
racional y
pulsátil

Davis S. J Diabetes Complicat 2004; 18: 367-76

http://articulosdemedicina.com/wp-content/uploads/2008/07/paste22.jpg
 Glimepirida, secreción de insulina

500 n = 7 (sanos) y 11 (DM 2). Control

Glimepirida
Insulina, pmol/L

Pinza hiperglucémica- titulada: 2-16 mg. por

400 hiperinsulinémica. 4 meses
Basal
300

200

100
160 170 180 190 200 210 220 230 240 250 260 270 280 290 300
0
Korytkowski M, et al. Diabetes Care 2002; 25: 1607-11
Glimepirida, hipoglucemia grave

Holstein A, et al. Diabetes Metab Res Rev 2001; 17: 467-73

 Glimepirida, dosis de titulación paso a paso
Glucosa basal,

n = 175
mmol/l

Basal Inicio 1 mg Inicio 2 mg Inicio 4 mg Final

Guo XH, et al. Curr Med Res Op 2013; 29: 169-74

Glimepirida/metformina a dosis baja >sitagliptina/metformina, A1C

Devarajan TV, et al. Indian J Endocrinol Metab 2017; 21: 745-50

Glimepirida/metformina a dosis baja = sitagliptina/metformina, hipoglucemia

Devarajan TV, et al. Indian J Endocrinol Metab 2017; 21: 745-50

Glimepirida/metformina titulada >glibenclamida/metformina, A1C

10.0
n = 152 Δ A1C: 2.1%
9.5
DM 2 con falla a
9.0
8.5 metformina o p = 0.025
% 8.0 glibenclamida
7.5
7.0
6.5
0 3 6 9 12
M + glibenclamida M + glimepirida
Meses

González-Ortiz M, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008; 23: 376-9

 Glimepirida/metformina titulada >glibenclamida/metformina, meta de A1C

50 n = 152
A1C (<7%), %.

DM 2 con falla a
40 metformina o
30 glibenclamida

20
p = 0.033
10
0
M + glibenclamida M + glimepirida

González-Ortiz M, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008; 23: 376-9

Glimepirida/metformina titulada >glibenclamida/metformina, hipoglucemia

González-Ortiz M, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008; 23: 376-9

 Estudio CAROLINA

Glimepirida

observación
1 - 4 mg/dia

Fase de
seguimiento
Tamizaje Pre-

Visita de
intervención
Linagliptina
5 mg/día

-5-3 sem -4-2 sem 0 6 años Fin del tx. +7 días +23
días

Marx N, et al. Diab Vasc Dis Res 2015; 12: 164-74

 CAROLINA
Titulación de la glimepirida
1mg 2mg 3mg 4mg
100
Media de dosis durante el estudio: 2.9 ± 1.1 mg
Participantes

80
,%

60

40

20 0 4 8 12 16 64 112 160 208 256 304 352

Semanas
0 Fase de titulación por
automonitoreo
ADA. 79th. Annual Scientific Sessions, San Francisco, Cal, USA. 10-Jun-2019
 0.2 CAROLINA
0.1 δ A1C
7.16 Linagliptina Glimepirida
7.15
∆ HbA1c (%)

-0.1
-0.2
-0.3
-0.4
-0.5
0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160 176 192 208 224 240 256
Semanas
Lina 3013 2024 2719 2653 2653 2503 2518 2457 2426 2393 2382 2333 2238 2247 2235 2100 2164

Glime 3000 2920 2808 2731 2668 2600 2541 2490 2467 2401 2351 2300 2271 2223 2196 2165 2146
ADA. 79th. Annual Scientific Sessions, San Francisco, Cal, USA. 10-Jun-2019
 CAROLINA
Hipoglucemia de cualquier tipo
50

Linagliptina Glimepirida 1mg

40 Glimepirida 3mg Glimepirirda 4mg
Pacientes, %

Glimepirida 2mg

30

20

10 1-16 17-64 65-112 113 - 160 161- 208 209- 256 210- 304 >304
Fase de Semanas
titulación
0
ADA. 79th. Annual Scientific Sessions, San Francisco, Cal, USA. 10-Jun-2019
Algoritmo para el uso de las sulfonilureas
SU existente

TITULAR
Combinación fija disponible
Si No
+ 2º. AADO Cambio a otra SU

TITULAR
Combinación fija disponible
TITULAR
Monitoreo de eficacia y seguridad

Bell DSH. Clin Ther 2004; 26: 1714-27

Peso
 Efectos adversos de la SUs
Efectos adversos:
- Hipoglucemia.
- Aumento de peso.
Contraindicaciones:
- Cetoacidosis diabética o estado hiperosmolar.
- Cirugía.
- Diabetes tipo 1.
- Embarazo y lactancia.
- Hipersensibilidad.
- Infección.
- Insuficiencia hepática.
- Insuficiencia renal. Salas M, et al. Adverse Drug Reat Toxicol Rev 2002; 21: 205-17
 Hipoglucemia y peso corporal
UKPDS
Cualquier episodio de hipoglucemia Cambio en el peso corporal
10.0
50
40 7.5
30 5.0
% kg
20 2.5
10 0.0
0 -2.5 0
0 3 6 9 12 15 2 4 6 8 10
Años desde el azar Años desde el azar
Convencional Insulina Clorpropamida Glibenclamida

UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 837-53

Glimepirida y grasa visceral

Mori Y, et al. Diabetes Obes Metab 2004; 61: 28-34.

Glimepirida y peso corporal

Weitgasser R, et al. Diabetes Res Clin Pract 2003; 61: 13-9

Glimepirida e índice de masa corporal

p <0.001

Martin S, et al. Diabetologia 2003; 46: 1611-7.

 CAROLINA
δ peso corporal
Linagliptina Glimepirida
-1.5 kg (IC 95%: -1.8 kg, -1.3 kg)
1.0
∆ Peso (kg)

0.5
84.3
83.6
-05
-1.0
-1.5
-2.0
-2.5
0 16 32 48 64 80 96 112 128 144 160 176 192 208 224 240 256

ADA. 79th. Annual Scientific Sessions, San Francisco, Cal, USA. 10-Jun-2019
Glimepirida/metformina a dosis baja = sitagliptina/metformina, peso corporal

Devarajan TV, et al. Indian J Endocrinol Metab 2017; 21: 745-50

Insuficiencia cardiaca/falla renal
 Insuficiencia cardiaca, factores de riesgo

Valvulopatía Hombres
Hipertrofia ventricular izquierda Mujeres
Diabetes
Angina de pecho
Infarto al miocardio
Hipertensión
0 5 10

Levy D, et al. JAMA 1996; 275: 1557–62

 Función del ventrículo izquierdo

DVI diastólica
Función normal VI 16%
32%

27% DVI sistólica

DVI sistólica 25%

y diastólica DM2, n=386

Faden G, et al. Diabetes Res Clin Pract 2013; 101: 309-16

 Diabetes e insuficiencia cardiaca, supervivencia
1.00
Diabetes SIN IC (n = 69,083)
Tasa de supervivencia

0.75

0.50 p <0.001

0.25 Diabetes CON IC (n = 46,720)

0
0 1 2 3 4 5
Años
Bertoni AG, et al. Diabetes Care 2004; 27: 699-703
 Insuficiencia cardiaca, diagnóstico
28% NO diagnosticada
IC Fracción de eyección
preservada, 23%

IC Fracción de SIN IC,

eyección 72%
reducida,…

Boonman-de Winter LJ, et al. Diabetologia 2012; 55: 2154-62

 Glimepirida vs. iDPP4, hospitalización por ECV
Cohorte de base Koreana, n = 6,504 (iDPP4) y 13,447 (glimepirida)
n Eventos Personas- Tasa/1000/a Riego crudo Riesgo ajustado
año ño (IC 95%)
Total de eventos 19,951 1123 41,998.80 26.74
por ECV
Glimepirida 13,447 826 31,230.40 27.45 1.00 1.00
iDPP-4 6504 297 10,768.40 27.58 0.95 (0.83–1.09) 0.87 (0.75–1.01)

Tipo de eventos
CV
IM/Angina 556 42,841.59 12.98 1.06 (0.88–1.27) 0.93 (0.76–1.15)

Insuficiencia 157 43,511.06 3.61 0.64 (0.43–0.96) 0.58 (0.37–0.89)

cardiaca
EVC/ICT 630 42,772.45 14.73 1.01 (0.85–1.21) 0.98 (0.81–1.20)

Chin HJ, et al. Medicine 2017; 96: 25

 CAROLINA
Insuficiencia cardiaca, desenlaces relacionados
Linagliptina Glimepirida HR (IC, 95%) HR (IC, 95%) p
n con eventos/n analizado (%)
Hospitalizacion 112/3023 (3.7) 92/3010 (3.1) 1.21 (0.92, 1.59) 0.18
por IC
HIC o mortalidad CV 236/2023 (7.8) 234/3010 (7.8) 1.00 (0.84, 1.04) 0.97
HIC o mortalidad 372/3023 (12.3) 392/3010 (13.0) 0.94 (0.82, 1.09) 0.43
general
HIC o mortalidad 115/3023 (3.8) 97/3010 (3.2) 1.18 (0.90, 1.54) 0.24
por IC
Eventos adversos por IC 166/3014 (5.5) 155/3000 (5.2) 1.06 (0.85, 1.32) 0.58

0.25 0.50 1.00 2.00 4.00

Linagliptina Glimepirida

ADA. 79th. Annual Scientific Sessions, San Francisco, Cal, USA. 10-Jun-2019
SU vs. iDPP4, hospitalización por IC
Cohorte de base de datos Italiana. n 17,615 (iDPP4) y 86,734 (SU)
*P<0.05

Fadini GP, et al. Diabetes Obes Metab 2017; 19: 1416-24

 Diabetes y ERC, presentación
IR sin
TFGe <60 albuminuria
8.7%
IR con
13.7% albuminuria
Sin ERC
42.3%
Relación A/C >30
DM2, n = 24,151 35.3% Albuminuria
sin IR
Parving HH, et al. Kidney Int 2006; 69: 2057-63
 Efectos adversos de la SUs
Efectos adversos:
- Hipoglucemia.
- Aumento de peso.
Contraindicaciones:
- Cetoacidosis diabética o estado hiperosmolar.
- Cirugía.
- Diabetes tipo 1.
- Embarazo y lactancia.
- Hipersensibilidad.
- Infección.
- Insuficiencia hepática.
- Insuficiencia renal. Salas M, et al. Adverse Drug Reat Toxicol Rev 2002; 21: 205-17
 Glimepirida, farmacocinética
Glimepirida
Concentración

Metabolito 1 TFG normal, 3 mg dosis única

Metabolito 2
sérica,
ng/ml

(no activo)

Glimepirida
Metabolito 1
Tiempo (h) Metabolito 2

Concentración
(no activo)

ng/ml
sérica,
TFG <20 ml/min, 3 mg dosis
única

Tiempo (h)
Rosenkranz B, et al. Diabetologia 1996; 39: 1617-24
 Glimepirida, dosis efectiva

Glimepirida, Grupo 1 TFG Grupo 2 TFG Grupo 3 TFG Total

dosis en mg >50 ml/min 20-50 ml/min <20 ml/min

1 1 1 5 7
2 - 4 - 4
4 1 2 - 3
8 2 - - 2
Total 4 7 5 16

Rosenkranz B, et al. Diabetologia 1996; 39: 1617-24

 Glimepirida vs. linagliptina en ERC, TFG
Linagliptina
Pbo Glimepirida
Ensayo clínico, n = 235 DM2 + TFG <60
ml/min/1.73m2
(ml/min/1.73m²
Δ TFG

Semanas

Laakso M, et al. Diabetes Care 2015; 38: e15-17

 Metformina en ERC

Enfermedad Tasa de Filtrado Glomerular (TFG) Dosis Diaria

Renal Crónica ml/min/1.73m2 Máxima Total mg

1 ≥ 90 2,550
2 60 - < 90 2,550
3A 45 - < 60 2,000
1,000 Inicio NO
3B 30 - < 45 recomendado
4 15 - < 30 Contraindicación
5 < 15 Contraindicación

Inzucchi SE, et al. JAMA 2014; 312: 2668-75

Food and Drug Administration (FDA), 04/08/2016
Enfermedad cardiovascular
Causas de mortalidad en México

Rosas-Peralta M, et al. Rev Med Inst Mex Seguro Soc 2017; 55:98-103
 Diabetes y mortalidad CV
Estudio retrospectivo de los veteranos de USA de 2002-4, n =
963,648 seguidos por 8 años

Raghavan S, et al. J Am Heart Assoc 2019; 8: e011295

Grupos farmacológicos antes y después de la guía de la FDA

Met iDPP4

FDA
SU iSGLT2
2008

Pio arGLP1
 Estudio de desenlaces CV
ECM1 ECM2 IM EVC Mortalidad CV IC Mortalidad
total
ESTUDIOS DE iDPP-4
SAVOR (Saxa) 1.00 (0.89, 1.12) 02 (0.94, 1.11) 0.95 (0.80, 1.12) 1.11 (0.88, 1.39) 1.03 (0.87, 1.22) 1.27 (1.07, 1.51) 1.11 (0.96, 1.27)
TECOS (Sita) 0.99 (0.89, 1.10) 0.98 (0.88, 1.09) 0.95 (0.81, 1.11) 0.97 (0.79, 1.19) 1.03 (0.89, 1.19) 1.00 (0.83, 1.20) 1.01 (0.90, 1.14)
CARMELINA (Lina) 11.02 (0.89, 1.17 1.00 (0.88, 1.13) 1.12 (0.90, 1.40) 0.91 (0.67, 1.23 0.96 (0.81, 1.14) 0.90 (0.74, 1.08) 0.98 (0.84, 1.13)

ESTUDIOS DE arGLP-1
LEADER (Lira) 0.87 (0.78, 0.97) 0.88 (0.75, 1.03) 0.89 (0.72, 1.11) 0.78 (0.66, 0.93) 0.87 (0.73, 1.05) 0.87 (0.73, 1.05)
SUSTAIN-6 (Sema) 0.74 (0.58, 0.95) 0.74 (0.51, 1.08) 0.61 (0.38, 0.99) 0.98 (0.65, 1.48) 1.11 (0.77, 1.61) 1.11 (0.77, 1.61)
EXSCEL (Exe sem) 0.91 (0.83, 1.00) 0.97 (0.85, 1.10) 0.85 (0.70, 1.03) 0.88 (0.76, 1.02) 0.94 (0.78, 1.13 0.94 (0.78, 1.13)
Harmony (Albi) 0.78 (0.68, 0.90) 0.78 (0.69, 0.90) 0.75 (0.61, 0.90) 0.86 (0.66, 1.14) 0.93 (0.73, 1.19) 0.95 (0.79, 1.16)

ESTUDIOS DE iSGLT2
EMPA-REG OUTCOME 0.86 (0.74, 0.99) 0.89 (0.78, 1.01) 0.87 (0.70, 1.09) 1.18 (0.89, 1.56) 0.62 (0.49, 0.77) 0.65 (0.50, 0.85) 0.68 (0.57, 0.82)
(Empa)
CANVAS Program 0.86 (0.75, 0.97) 0.85 (0.69, 1.05) 0.90 (0.71, 1.15) 0.90 (0.71, 1.15) 0.67 (0.52, 0.87) 0.87 (0.74, 1.01)
ECM1:
(Cana) mortalidad CV, IM, EVC
ECM2: mortalidad0.93
DECLARE CV, IM,1.03)
(0.84, 0.89 (0.77,agudo
EVC, evento coronario 1.01) 1.01 (0.84, 1.21) 0.98 (0.82, 1.17) 0.73 (0.61, 0.88) 0.93 (0.82, 1.04)
(Dapa)
Home P, et al. Diabetologia 2019; 62: 357-69
 SU o metformina, riesgo de IM
Estudio de cohorte en n = 121,869 DM2 de base de datos 2004-2012 de Holanda
Evento Incidencia/1000 Edad/años ajustado, IC Ajuste completo, IC9 5%
personas-año 95%
SULFONILUREAS
Uso recurrente
Gliclazida 170 7.0 0.97(0.66-1.43) 1.02(0.70-1.50)
No Gliclazida 30 6.5 1.03(0.63-1.70) 1.04(0.63-1.71)
Glimepirida 17 6.9 1.27(0.52-3.08) 1.71(0.70-4.17)
Glibenclamida <6 8.8 0.77(0.34-1.73) 0.85(0.38-1.91)
Glipizida 6 5.2 0.76(0.19-3.07) 0.67(0.17-2.69)
Tolbutamida <6 5.2 3.84(0.95-15.47) 3.38(0.89-13.67)
Combinación de SU <6 25.7 0.70(0.38-1.28) 0.65(0.35-1.20)
Reciente uso 11 4.6 0.14(0.08-0.25) 0.19(0.10-0.35)
Largo uso 11 0.9 0.14(0.08-0.25) 0.19(0.10-0.35)
METFORMINA
Uso recurrente 620 3.3 0.50(0.43-0.59) 0.72(0.61-0.86)
Reciente uso 27 2.2 0.34(0.22- 0.50) 0.50(0.33-0.75)
Largo uso 42 0.8 0.12(0.08-0.16) 0.22(0.16-0.31)

Van Dalem J, et al. Diabetes Obes Metab 2018; 20: 1056-60

Glimepirida, enfermedad arterial coronaria

2.4
1.3 a 4.3, p = 0.004 Glibenclamida

0.9 a 4.6, p = 0.099 Glipizida

0.3 a 1.7, p = 0.385 Glimepirida

Riesgo 1 2 3 4
0.4 a 1.3, p = 0.192 Gliclazida
5 n = 152 controles y 76 casos.
UKPDS con seguimiento 20 a

Sadikot SM, et al. Diabetes Res Clin Pract 2008; 82: 391-5.
 SU, mortalidad total
EC controlados hasta 2014 donde se compararan al menos 2 SU

Simpson SH, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 43-51

 SU, mortalidad CV
EC controlados hasta 2014 donde se compararan al menos 2 SU

Simpson SH, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 43-51

SU/secretagogos más metformina, mortalidad por cardiopatía isquémica

Monami M, et al. Diabetes Metab Res Rev 2006; 22: 477-82.

 CAROLINA
MACE 3 puntos, tiempo al primer evento
16 Glimepirida Linagliptina
HR 0.98 Tasa:
14 (95.47% IC: 0.84, 1.14) 2.1/100 PA
Pacientes,%

p <0.0001 para inferiorioridad 362 pacientes

12
p = 0.76 para superioridad
10 Tasa:
8 2.1/100 PA
356 pacientes
6

4
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
2 Años
ADA. 79th. Annual Scientific Sessions, San Francisco, Cal, USA. 10-Jun-2019
 CAROLINA
MACE 4 puntos, tiempo al primer evento
16 Glimepirida Linagliptina
HR 0.99
14 (95.47% IC: 0.86, 1.14) Tasa:
2.4/100 PA
Pacientes,%

p = 0.87
12 401 pacientes
10 Tasa:
2.3/100 PA
8 398 pacientes

4
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
2 Años
ADA. 79th. Annual Scientific Sessions, San Francisco, Cal, USA. 10-Jun-2019
 CAROLINA
Mortalidad general, tiempo al primer evento
14
Glimepirida Linagliptina
HR 0.91
12 (IC 95%. 0.78, 1.06)
Pacientes,%

p = 0.23 Tasa:
10 1.8/100 PA
336 pacientes
8 Tasa:
1.7/100 PA
6 308 pacientes

4
0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
2 Años
ADA. 79th. Annual Scientific Sessions, San Francisco, Cal, USA. 10-Jun-2019
 CAROLINA
Mortalidad CV, tiempo al primer evento
8
HR 1.00 Glimepirida Linagliptina
(IC 95%: 0.81, 1.24)
Pacientes,%

p <0.99 Tasa:
6 0.9/100 PA
169 pacientes
Tasa:
4 0.9/100 PA
168 pacientes

2 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0
Años
ADA. 79th. Annual Scientific Sessions, San Francisco, Cal, USA. 10-Jun-2019
Costo
 Costo de diabetes en México

Consultas 17%
Medicamentos 39% (17%)
Complicaciones 44%
44% Directos
Indirectos
56%
Incapacidad
Mortalidad prematura

Arredondo A. Glob Public Health 2018; 1: 1-14

 Costo efectividad de SU vs. iDPP4
Costo total Calidad año de vida Calidad de vida Costo efectividad
año
Saxa vs. SU
Saxagliptina 624,797 7.552 0.024 2,747,151
Sulfonilurea 558,315 7.528
Sita vs. SU
Sitagliptina 642,862 7.552 0.024 3,493,661
Sulfonilurea 558,315 7.528
Vilda vs. SU
Vildagliptina 638,933 7.552 0.024 3,331,309
Sulfonilurea 558,315 7.528

Permsuwan U, et al. J Med Econ 2017; 20: 171-81

 Costo efectividad de SU + metformina
Costo promedio Promedio Costo adicional Con relación Costo-
durante toda la durante con relación a a metformina efectividad
vida toda la vida metformina
Metformina 39 924 8.72 NA NA NA
Metformina plus + 40 669 8.78 745 0.0583 $12 757
SU
Metformina plus + 42 269 8.77 2 345 0.0488 Meglitinida
meglitinida >SU
Metformina + 42 797 8.78 2 873 0.0606 $939 479
iαglucosidasa
Metformina + 46 202 8.78 6278 0.0613 $4 621 828
TZD
Metfromina plus + 47 191 8.78 7 267 0.0601 iDPP-4
iDPP-4 >TZD
Metformina plus + 47 348 8.77 7 424 0.0492 Insulina
insulina basal >TZD
Metformina plus + 52 367 8.78 12 443 0.0567 Insulina
insulina bifásica >TZD

Klarenbach S, et al. CMAJ 2011; 183: E1213-20

Costo utilidad del tratamiento de diabetes

Costo utilidad/
años de vida ganados
Metformina
Sulfonilureas $38,643
iSGLT2 $100,459
arGLP1 $119,997
iDPP4 $178,127
Insulina premezcla $268,496
Insulina basal $324,968

Ottawa. CADTH Therapeutic Review 2017; 4: 1-401

 Conclusión
Hipoglucemia

Costo Glimepirida Peso

+
metformina

ECV IC/falla renal

Preguntas y comentarios

Gracias