TEMA 5 PREPARACIONES LIQUIDAS

HETEROGENEAS.
1. FORMAS NO ESTERILES. (BPM)
(PREPARACIONES LIQUIDAS
HETEROGENEAS)

Suspensiones y Emulsiones
Farmacéuticas
2.-MAQUINARIA Y EQUIPO DE FABRICACION.
3.-TECNOLOGIA DE FABRICACION.
4.-CONTROL EN PROCESO.
 SISTEMAS DISPERSOS
HETEROGENEOS
(SDH)
Los sistemas dispersos
heterogéneos se caracterizan por:
 Fase interna (sólido, líquido,
gas)
 Fase externa (Agua,Aceite,gas
licuado)
• Interfase (Energia libre
superficial)
SISTEMAS DISPERSOS
HETEROGENEOS
(SDH)

Las partículas de la fase dispersa

varían grandemente en tamaño,desde
partículas grandes visibles a simple
vista , hasta partículas de dimensión
coloidal que caen entre 1 a 500 m,
como las magmas y geles.
SDH
Las dispersiones mayores con partículas entre 1 a 100
m incluyen las:

SUSPENSIONES FARMACEUTICAS (S/L)

EMULSIONES FARMACEUTICAS (L/L
PROPIEDADES SUPERFICIALES.

•AREA INTERFASAL EXISTENTE ENTRE LA FASE

DISPERSADA Y LA CONTINUA.
• LAS PARTICULAS DISPERSADAS TIENDEN A
CARGARSE POR ADSORCION DE IONES DE LA
SOLUCION O POR IONIZACION DE GRUPOS
FUNCIONALES SOBRE LA SUPERFICIE DE LAS
PARTICULAS.
• OTRO FACTOR INFLUYENTE EN LA CARGA DE LA
PARTICULA ES LA DIFERENCIA EN LA CONSTANTE
DIELECTRICA ENTR LA PARTICULA Y TODA LA FASE
CONTINUA.
LAS PARTICULAS DISPERSADAS ADQUIEREN CARGAS
POR:

1. ADSORCION DE IONES DEL MEDIO CIRCUNDANTE. (

DE LA SOLUCION).

2.-IONIZACION DE GRUPOS FUNCIONALES SOBRE LA

SUPERFICIE DE LAS PARTICULAS.

3.-POR DIFERENCIAS ENTRE LAS CONSTANTES

DIELECTRICAS ENTRE LAS PARTICULAS Y EL MEDIO.
DOBLE CAPA ELECTRICA

CAPA DE STERN- ADSORBIDA A LA SUPERFICIE.

CAPA DIFUSA- EXISTE UNA DISTANCIA A LA SUPERFICIE DE
LAS PARTICULAS.

EL TRABAJO REQUERIDO PARA TRAER UNA CARGA UNITARIA

DESDE EL INFINITO HASTA EL BORDE DE LA CAPA FIJA ES
EL POTENCIAL ZETA.
 PROPIEDADES REOLOGICAS
LAS PROPIEDADES REOLOGICAS O DE FLUJO, PRESENTAN UNA
IMPORTANCIA SINGULAR ESPECIALMENTE EN PRODUCTOS
TOPICOS.

EL FLUJO PLÁSTICO ES CARACTERISTICO DE SUSPENSIONES

FLOCULADAS,EN ESTOS SISTEMAS EL VALOR DE CEDENCIA ES
UNA FUNCION DE LAS FUERZAS DE ATRACCION ENTRE LAS
PARTICULAS, EL CUAL DEBE SE SUPERADO ANTES DE QUE EL
FLUJO COMIENCE.

EL COMPORTAMIENTO SEUDOPLÁSTICO ESCARACTERISTICO DE

POLIMEROS HIDROFILICOS QUE ACTUAN COMO AGENTES QUE
APORTAN VISCOSIDAD AL SISTEMA. Ej: SOLUCIONES DE
CARBOXIMETILCELULOSA

En el caso del flujo dilatante, en el cual

el sistema aparece mas estructurado y
viscoso, con el incremento del ese esfuerzo
cortante, las suspensiones con un alto
contenido de sólidos , muestran flujo
DILATANTE.
 TIXOTROPIA

ES UN FENOMENO REVERSIBLE
ISOTERMICO SOL-GEL, QUE SE EXPRESA A
TRAVES DE UN ROMPIMIENTO Y
REORDENAMIENTO ESTRUCTURAL, PUEDE
ESTAR PRESENTE EN LOS 3 TIPOS DE
FLUJO, Y REPRESENTA UN CRITERIO DE
ESTABILIDAD FISICA, PUDIENDO
DETERMINARSE EL AREA QUE SE
ENCUENTRA ENTRE LA CURVA ASCENTENTE
Y DESCENDENTE DEL REOGRAMA
CORRESPONDIENTE.
 CON EL OBJETIVO DE OBTENER
FORMULACIONES SIGUIENDO LAS BPM
(NCF)
ES NECESARIO EL CONOCIMIENTO DE LOS
SIGUIENTES PROCESOS:

•INTERACCION PARTICULA-PARTICULA.
•FLOCULACION ELECTROCINETICA.
•HUMECTACION
•SEDIMENTACION.
LAS VELOCIDADES DE SEDIMENTACION Y
FLOCULACION SON PROPIEDADES DE LOS
SISTEMAS DE SUSPENSION GOBERNADAS
POR:
 EL TAMAÑO DE PARTICULA.
 INTERACCION PARTICULA-PARTICULA.
 DENSIDADES DE LAS PARTICULAS Y EL
MEDIO.
 LA VISCOSIDAD DE LA FASE CONTINUA
LAS SUSPENSIONES FARMACEUTICAS
SON SISTEMA FISICO-QUIMICOS
COMPLEJOS, EN LOS CUALES LA
VISCOSIDAD DEL VEHICULO SOLO, NO
PUEDE MANTENER LA DISPERSIÓN
DEL SISTEMA.

LOS VEHICULOS USADOS PARA

SUSPENSION ACUOSA PUEDEN SER
ACUOSOS PERO TAMBIEN HAY
OLEAGINOSOS COMO ACEITE DE
SEMILLA DE ALGODÓN.
 Estabilidad de las partículas coloidales en suspensión
acuosa dependen de su hidratación y carga electrostática

Respecto a la •Fuerza Iónica

repulsión
•Valencia
de las
partículas como
resultado de la Tamaño de
los iones sobre la
doble
superficie.
capa influyen
• Doble capa
 Diferencia entre Floculación y
Coagulación.
Coagulación. Esta restringida a la agregación
involucrando la reducción del potencial Z y la doble
capa. Inestabilidad total.
Floculación. Reservada para los mecanismos de
agregación de los dos enlaces químicos entre las
partículas en cuestión. Debe considerarse el estado del
sistema durante y después de la sedimentación.

Una suspensión floculada es aquella en la cual las

partículas aparecen como flóculos (agregados
tridimensionales con pérdida de la estructura fibrosa y
es reversible
 Buenas prácticas de
manufactura.

LOS PROCESOS PRODUCTIVOS VARIAN NOTABLEMENTE EN

EL NUMERO DE OPERACIONES INVOLUCRADAS Y EN EL
GRADO DE COMPLEJIDAD DE LAS MISMAS , SEGUN SE
TRATE DE LA FABRICACION DE UN PRODUCTO EN SOLUCION
O EN DISPERSION Y QUE ESTE DEBE SER ESTERIL O NO.

EN EL PROCESO DE MANUFACTURA PARA PREPARACIONES

LIQUIDAS ES FUNDAMENTAL CONSIDERAREL EFECTO QUE
TIENE LA TEMPERATURA SOBRE EL FARMACO
CALIDAD MICROBIOLOGICA DE
LOS PRODUCTOS NO
ESTERILES.

ESTRICTAS MEDIDAS HIGIENICAS SON

VITALES EN LA MANUFACTURA DE
PRODUCTOS FARMACEUTICOS, PARA
MINIMIZAR EL NUMERO DE
MICROORGANISMOS Y EVITAR LAS
ESPECIES PATOGENAS.
 CALIDAD MICROBIOLOGICA DE
LOS PRODUCTOS NO ESTERILES.
LA NATURALEZA Y FRECUENCIA DE LOS ENSAYOS ES VARIABLE DE
ACUERDO AL PRODUCTO, LAS MONOGRAFIAS DE ALGUNOS ARTICULOS
REQUIEREN QUE ESTEN LIBRES DE UNA O MAS ESPECIES DE
MICROOGANISMOS ESPECIFICAMENTE INDICADOS, TALES COMO:

SALMONELLAS.
SCHERICHIA COLI.
STAPHYLOCOCUS AUREUS

PSEUDOMONAS AERUGINOSA.
EL SIGNIFICADO DE LOS MICROORGANISMOS EN LOS PRODUCTOS
FARMACEUTICOS NO ESTERILES DEBE SER EVALUADO EN TERMINOS
DE:
• USO DEL PRODUCTO
•NATURALEZA DEL PRODUCTO.
•PELIGRO POTENCIAL PARA EL USUARIO
 ADAPTACION INDUSTRIAL
(ESCALADO)

SE INCLUEN EVALUACION DE :
- FORMULACION
- EQUIPOS Y DISTRIBUCION FISICA.
-MATERIAS PRIMAS.
-REQUERIMIENTOS DEL PERSONAL.

FACTOR IMPORTANTE : VOLUMEN DE FABRICACION

 DESARR0LLO DEL METODO DE
FABRICACION.
Se entiende como desarrollo del Método de
fabricación al estudio del mismo paso por paso
o etapa por etapa, con la finalidad de valorar su
influencia sobre el p.a en la fórmula completa
considerando :
Ø Reconocimiento rápido de las etapas
críticas, según la formulación o composición
que utilicemos.
Ø Realización de un plan de muestreo.
Ø Puntos de control durante el tamizado o
selección de formulaciones.
 ADAPTACION INDUSTRIAL EN
PREPARACIONES LIQUIDAS
 Selección de reactores apropiados
(acero inoxidable).
Fase de mezclado-controlar la eficiencia de
los agitadores, para asegurar la disolución de
los componentes.
 Proceso de disolución:
 Orden de adición de los componentes.
Disolución de algunos de los componentes en
una cantidad de disolvente.
 Entrampamiento de aire (líquido muy
viscoso)
 ADAPTACION INDUSTRIAL EN
PREPARACIONES LIQUIDAS

 Sistemas de intercambio de calor

( enfriamiento o calentamiento).


 Sistema de filtración controlando:
•1. Período de filtración.
•2. Velocidad de filtrado.
•3. Calidad del filtrado.
 SUSPENSIONES
FARMACEUTICAS
LAS SUSPENSIONES PUEDEN
DEFINIRSE COMO PREPARACONES
FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN
FARMACOS FINAMENTE
DIVIDIDOS Y DISTRIBUIDOS
UNIFORMEMENTE EN UN
VEHICULO EN EL CUAL EL
FÁRMACO EXHIBE UN MINIMO DE
SOLUBILIDAD.
 SUSPENSIONES FARMACEUTICAS
SON CONSIDERADAS UNA FORMA DE
DOSIFICACION DISPERSA HETEROGENEA FORMADA
POR DOS FASES: UNA FASE EXTERNA O CONTINUA
EN ESTADO LIQUIDO O SEMISOLIDO Y LA FASE
INTERNA O DISPERSADA , CONSTITUIDA POR
PARTICULAS SOLIDAS INSOLUBLES EN LA FASE
EXTERNA PERO DISPERSAS A TRAVES DE LA
MISMA, FORMULADAS DE FORMA TAL QUE SE
REQUIERA UNA AGITACION ANTES DE SU
ADMINISTRACION PARA LOGRAR LA
RESISPERSION DEL SISTEMA CON UNA
VISCOSIDAD ADECUADA.
 VIAS DE ADMINISTRACION DE LAS
SUSPENSIONES FARMACEUTICAS Y
APLICACION TERAPEUTICA.

1. VIA ORAL. EJ: SUSPENSIONES

PARA ADMINISTRACION ORAL.
2. VIA PERCUTANEA. EJ: LOCIONES
DE APLICACION EXTERNA.
3. VIAPARENTERAL.EJ:INYECTABLE
EN FORMA DE SUSPENSION.
 VENTAJAS QUE OFRECEN ESTOS
SISTEMAS TERAPEUTICOS.

1. CIERTOS FÁRMACOS SON MAS

INESTABLES EN SOLUCION QUE EN
SUSPENSION.
2. PREFERENCIA POR LAS FORMAS
LIQUIDAS, FLEXIBILIDAD EN LA DOSIS,
SEGURIDAD EN DOSIS PEDIATRICAS Y
GERIATRICAS.
3. ENMASCARAMIENTO DE LOS SABORES
DESAGRADABLES. (PALATIBILIDAD).
4. LAS DIFERENTES VIAS DE
ADMINISTRACION CONSTITUYEN UNA
VENTAJA BIOFARMACEUTICA.
ENUMERE Y FUNDAMENTE LAS
LIMITACIONES QUE UD. CONSIDERE
FUNDAMENTALES PARA ESTE
SISTEMA?
1.-QUE SIGNIFICADO TIENE EN LA
ESTABILIDAD FISICA LA
REDISPERSION DEL SISTEMA?

2.-EXPLIQUE POR QUE ES UN

REQUERIMIENTO QUE EN LA
ETIQUETA SE PLANTEE DE
FORMA EXPLICITA:
AGITESE ANTES DE USARSE ?
CUAL ES LA SUSTANCIA QUE
PERMITE ESTE COMPORTAMIENTO
EN EL SISTEMA Y ESTABILIZA EL
MISMO?
 AGENTES SUSPENSORES

EVITAN LA AGLOMERACION DE LAS

PARTICULAS INSOLUBLES del FÁRMACO
AUMENTAN LA VISCOSIDAD DEL
MEDIO,POR LO QUE LA SEDIMENTACION
DE ESTAS PARTICULAS SE HACE
LENTAMENTE.
 AGENTES SUSPENSORES.

COMO ACTUAN?

1. COMO BARRERA ELECTRICA

2. COMO BARRERA MECANICA.
3. DISMINUYENDO TENSION INTERFASAL.
 AGENTES SUSPENSORES.
QUIENES SON ?

1.- COLOIDES PROTECTORES. EJ: POLIMEROS

HIDROFILICOS.CARBOXIMETILCELULOSA,
GOMAS,ETC.
2.- SSA. EJ: POLISORBATO 80; SPAN 80.
3.- SUSTANCIAS FINAMENTE DIVIDIDAS.
EJ: MAGMA DE BENTONITA,
 EL PRINCIPAL PROBLEMA EN LA
ELABORACION DE UNA SUSPENSION ES
SELECCIONAR EL AGENTE SUSPENSOR;
DEBIENDO CONSIDERARSE:

 SU MAYOR EFICACIA.
SU COMPATIBILIDAD QUIMICA EN EL
SISTEMA.
 SU ESTABILIDAD.(TEMPERATURA,
Ph, AIRE,HIDROLISIS).
INLUENCIA DEL COLOR Y EL SABOR .
 METODOS DE ELABORACION DE
SUSPENSIONES a ESCALA DE LABORATORIO.

1. Levigar en el mortero con el pistilo el

IFA insoluble con una cantidad
medida de vehiculo que contenga el
estabilizador de la suspensión,
formando una pasta uniforme.
2. Adicionar el resto de los
componentes conjuntamente
dispersados en la fase liquida.
3. Todo el contenido del mortero se psa
a una probeta graduada yse completa
hasta volumen final con lavados
sucesivos para garantizar la
uniformidad de contenido
 PUNTOS CRITICOS.

ALTO GRADO DE HIDROFOBICIDAD DEL

SOLIDO, POR LO QUE ES DEFICIENTE EL
PROCESO DE HUMECTACION Y SE FORMA EL
ANGULO DE CONTACTO.
DISPERSION INICIAL DEL POLVO
INSOLUBLE EN EL VEHICULO., DEBIDO A QUE
LOS POLVOS LLEVAN ADSORBIDA UNA CAPA
DE AIRE, GRASA U OTRO CONTAMINANTE.
EN LA INDUSTRIA PARA LA DISPERSION DE
SOLIDOS EN LIQUIDOS SE UTILIZAN :
MOLINOS DE BOLAS Y LOS MOLINOS
COLOIDALES, MEZCALDORAS DE MASAS O
SIMILARES
 EFECTIVIDAD DE PRESERVOS EN
SUSPENSIONES FARMACEUTICAS: SELECCION.

1. QUE SEA EFECTIVO EN PREVENIR EL CRECIMIENTO

DEL TIPO DE MICRRORGANISMO
2. QUE SEA SOLUBLE EN AGUA PARA ALCANZAR UNA
CONCENTRACION ADECUADA EN LA FASE ACUOSA DEL
SISTEMA.
3. QUE SEA CAPAZ DE PENETRAR DENTRO DEL
MICROORGANISMO Y DESTRUIR SU INTEGRIDAD.
4. QUE LA CONCENTRACION DEL PRESERVO NO AFECTE
LA SEGURIDAD DEL PACIENTE..
5. QUE SEA COMPATIBLE CON TODOS LOS
COMPONENTES DEL SISTEMA.
 EQUIPOS UTLIZADOS EN LOS SDH

SE EMPLEAN EQUIPOS MECANICOS

LOS CUALES BRINDAN ALGUNA
FUENTE DE AGITACION, SE
DIVIDEN EN:

1. AGITADORES MECANICOS.
2. HOMOGENIZADORES.
3. ULTRASONIDO.
4. MOLINOS COLOIDALES.
 EQUIPOS UTILIZADOS EN LOS SDH

HOMOGENIZADORES:
EN ELLOS SE LOGRA LA DISPERSION DE LOS LIQUIDOS,
AL FORZAR SU PASO A ALTAS PRESIONES POR UN
PEQUEÑO ORIFICIO.
 CUAL ES EL FUNDAMENTO DE ESTE
EQUIPO?

UN HOMOGENIZADOR CONSISTE EN UNA BOMBA,

LA CUAL ES UN PRIMER MOVIMIENTO CREA UN
VACIO EN EL SISTEMA, PERMITIENDO EL PASO
DEL FLUIDO A TRAVES DE UN ORIFICIO DE
ENTRADA, REGULADO POR UNA VALVULA, Y LA
COMPRESION POSTERIOR DEL MISMO, QUE
OBLIGA EL PASO A TRAVES DE OTRA VALVULA
CON UN ORIFICIO PEQUEÑISIMO DE SALIDA QUE
DEJA PASAR CIERTA CANTIDAD,
PRODUCIENDOSE EN ESE MOMENTO LA
LIBERACION INSTANTANEA DE LA ENERGIA
ALMACENADA POR LA PRESION, LO QUE PRODUCE
UNA INTENSA TURBULENCIA O CORTE HIDRAULICO
SOBRE EL PRODUCTO.
 REPRESENTACION ESQUEMATICA DE UN
HOMOGENIZADOR.

GENERALMENTE SE PRODUCE UN INCREMENTO DE

LA TEMPERATURA EN EL SISTEMA QUE REQUIERE
UN ENFRIAMIENTO POSTERIOR
 EQUIPOS UTILIZADOS EN LOS SDH

ULTRASONIDO:
SE EMPLEAN PARA EMULSIONES A PEQUEñA ESCALA
DE VISCOSIDAD MODERADA Y TAMAñO DE GOTA
PEQUEñO.
EXISTEN MODELOS COMERCIALES, QUE SE BASAN
EN EL PASO DE LA DISPERSION A TRAVES DE UN
ORIFICO DE ENTRADA,QUE CAE SOBRE UNA
CUCHILLA,A LA QUE SE HACE VIBRAR RAPIDAMENTE
PRODUCIENO UNA NOTA ULTRASONICA QUE GENERA
UN ESTADO CAVITACIONAL.
 EQUIPOS UTILIZADOS EN LOS SDH

MOLINOS COLOIDALES:
OPERAN SOBRE EL PRINCIPIO DE ALTO CORTE O POR
FRICCION, EL CUAL ES NORMALMENTE GENERADO
ENTRE EL ROTOR Y EL ESTATOR DEL MOLINO.LA
VELOCIDAD DEL ROTOR ES ENTRE 2000 Y 3000 RPM.
SE EMPLEA PARA OBTENER UN ALTO GRADO DE
DISPERSION DE UN SOLIDO O UN LIQUIDO EN UN
LIQUIDO,NUNCA PARA DISMINUIR
PRIMARIAMENTE EL TAMAñO DEL
SOLIDO.
CONTROL DE CALIDAD TECNOLOGICO DE
LAS SUSPENSIONES FARMACEUTICAS.

1. PROPIEDADES ORGANOLEPTICAS. (OLOR,COLOR,

SABOR).
EVALUACION SENSORIAL DE SABORISANTES,
COLORANTES .
2.-REDISPERSABILIDAD (NO. DE OSCILACIONS / UNIDAD
DE TIEMPO).
3.-ANALISIS DEL TAMAÑO DE PARTICULA.
METODOS PARA DETERMINAR EL TAMAÑO DE
PARTICULA.
 CONTROL DE CALIDAD TECNOLOGICO DE LAS
SUSPENSIONES FARMACEUTICAS.

.-4.-DETERMINACION DEL PH DE MAXIMA

ESTABILIDAD.
.-
A) SU RELACION CON EL ENVASE.
B) CONDICIONES DE ALMACENAMIENTO.
5.-INDICE O FACTOR DE SEDIMENTACION EN EL
TIEMPO
.(1 IDEAL).
6.EFECTIVIDADDE PRESERVOS.(ANALISIS
MICROBIOLOGICO).
CONTROL DE CALIDAD TECNOLOGICO DE LAS SUSPENSIONES
FARMACEUTICAS.

7.- CIERRES Y ENVASES.

A) PROCESO DE LLENADO.
B) ESTABILIDAD CON EL ENVASE.
8.- COMPORTAMIENO REOLOGICO.
DETERMINACION DEL TIPO DE FLUJO, AREA
TIXOTROPICA Y VISCOSIDAD EN EL TIEMPO,
CONSIDERANDO CONSTANTE LA
TEMPERATURA Y LA HR.
 EVALUACION DE LA ESTABILIDAD DE
SUSPENSIONES FARMACEUTICAS.

LOS PROBLEMAS QUE SURGEN CUANDO UN FARMACO

SOLIDO SE DISPERSA EN UN LIQUIDO COMPRENDEN
TANTO LA SEDIMENTACION COMO LA FORMACION DE
TORTA EN EL SEDIMENTO, O SEA, ESTRUCTURAS
SEDIMENTADAS NO REDISPERSABLES.

LA FORMULACION DE SUSPENSIONES REQUIERE LA

MINIMIZACION DE LA FORMACION DE TORTAS Y ESTO
PUEDE LOGRARSE MEDIANTE LA PRODUCCION DE
SISTEMAS REDISPERSABLES DENOMINADOS.:SISTEMAS
FLOCULADOS.
EVALUACION DE LA ESTABILIDAD DE SUSPENSIONES
FARMACEUTICAS.

UNA DESVENTAJA DE ESTOS SISTEMAS ES SU

RAPIDA SEDIMENTACION, ADQUIRIENDO LA
PREPARACION UNA APARIENCIA NO DESEADA.
EL FLOCULO ES UN AGREGADO TRIDIMENSIONAL, ES
UN CONJUNTO DE PARTICULAS EN UNA ESTRUCTURA
NO COMPACTA.LA SUSPENSION FORMADA POR
PARTICULAS EN ESTE ESTADO SE DENOMINA:

FLOCULADA.
 EVALUACION DE LA ESTABILIDAD DE SUSPENSIONES
FARMACEUTICAS.

FACTORES ELECTRICOS DE ESTABILIDAD.

REPULSION DE LA FUERZAS DE
. ATRACCION
DOBLE CAPA.
FORMACIONDE
PROPIEDADES PUENTES DE
MECANICAS HIDROGENO

FACILITAN DISMINUYEN
 SUSPENSIONES FARMACEUTICAS
•ES UN SISTEMA DE ENTREGA DE FARMACOS S/L
•UNA SUSPENSION OFRECE MEJOR ABSORCION
QUE OTRAS FF COMO CAPSULAS Y TABLETAS.
•ENTRE LOS FACTORES MAS CRITICOS A
CONSIDERAR EN LA FORMULACION DE
SUSPENSIONES PARA OBTENER UN MAXIMO DE
BD TENEMOS:
•TAMAÑO DE LAS PARTICULAS,
•ADICION DE AGENTES HUMECTANTES,
• FORMA CRISTALINA Y VISCOSIDAD