Вы находитесь на странице: 1из 24

Estabilidad de medicamentos

Elementos de Cinética
Elementos de Cinética

• Todos los métodos de predicción de la vida útil


de un medicamento tienen una base físico-
química.
• La degradación comprende una o más
reacciones cuya velocidad puede calcularse.
• La cinética es fundamental para realizar
estudios de estabilidad química y permite
establecer el orden de la reacción, su energía
de activación (Ea) y el tiempo de degradación
al 90%, entre otros parámetros.
Elementos de Cinética

• Velocidad de reacción:
A+BC
V = -dA/dt = -dB/dt = dC/dt

• Orden de reacción:
– Está relacionado con la concentración de moléculas de las
que depende la velocidad de la reaccción:
N=0: V = k
N=1: V = kA (primer orden respecto a A)
N=2: V = kA2 (segundo orden respecto a A)
Elementos de Cinética

Orden Cero Ecuación Representativa:


C = Co - kt
CONCENTRACION

Pend. = K = (Co – C) / t

T = (Co –C)/k
T10% = (100 – 90)/k
T10% = (10)/k
TIEMPO días
Elementos de Cinética

Primer Orden Ecuación Representativa:


Ln C = Ln Co – kt
Log C = Log Co - kt
LOG. CONCENTRACION

Pend. = - K / 2.303
Ln Co/C = kt
Ln Co/0.9Co = kt90%
t90% = 2.303/k (log 0.9)
t90% = 0.104/k
TIEMPO días
Reacciones de Hidrólisis

Efecto de la temperatura en una reacción de hidrólisis:

Gráfico de Arrhenius para el clordiazepóxido a pH 7


Ln [k(obs)]

1000/T K
Ecuación de Arrhenius

Ea
log K  log A  (1 / T )
2.303 R

Donde:
K: cte de velocidad.
A: factor de frecuencia.
Ea: Energía de activación.
. R: cte de los gases (1.98 cal/grado
mol)
T: temperatura absoluta en 0K
Estabilidad Acelerada

Se realiza con el objetivo de establecer una fecha


predictiva del vencimiento del producto.

Puede realizarse en períodos de 3 a 6 meses, en


dependencia del producto farmacéutico

Los resultados se evalúan por el método de Arrhenius.

El estudio incluye, generalmente, varias temperaturas y


varias humedades relativas.
Estabilidad Acelerada

CONDICIONES DE ESTUDIO:
Temperaturas: 3 – 4 termostatos con diferentes
temperaturas.
Humedades Relativas: 3 valores de HR en
hidrostatos
Tiempos de Muestreo: periódicas durante todo el
estudio (Ejemplo: 0, 7, 14, 28, …., 84 días)
Métodos analíticos: capaces de diferenciar fármaco
y productos de degradación.
Reacciones Degradativas

Ejemplo de catálisis:

La presencia de metales acelera la oxidación


del ácido ascórbico:

1.95
Log [% Acido]

Ácido ascórbico - control

Ácido ascórbico + Cu2+/Fe2+

Ácido ascórbico + Cu2+


1.85

10
TIEMPO (Semanas)

Tomado de J.T. Carstensen “Drug Stability: principles and practices” (1990) p. 96


El envase y la estabilidad de los
medicamentos
 La estabilidad del medicamento no depende solo de la
correcta preparación, de haber considerado diversos
factores que intervienen en la estabilidad física y
química de la formulación, en gran medida es
necesario considerar el envase que va a ser utilizado.

 El envase representa:
 La barrera entre el medicamento y el medio externo
 La presentación al paciente
Selección del envase
 En los estudios de estabilidad debe tenerse en
cuenta la evaluación del producto en el envase
propuesto.
 El envase debe proteger al medicamento de la
luz, la humedad y de la posible oxidación causada
por el aire.
 La elección del envase y el cierre tiene gran
influencia en la estabilidad.
Materiales más utilizados
 Vidrio
 Plásticos
 Elastómeros
 Papeles
 Cartones
 Metales
Conceptos Importantes
Los estudios de estabilidad en condiciones de stress o degradación

acelerada tienen carácter predictivo.

Permiten establecer un tiempo de validez inicial que posteriormente tendrá

que ser confirmado a través de estudios de estabilidad en las condiciones de

almacenamiento adecuadas para el producto.

Los estudios de vida útil o de estante, son los que permiten establecer,

con total certeza, la fecha de caducidad del medicamento


Su objetivo es confirmar el período real de vigencia de un producto.

Se realiza en las condiciones de almacenamiento previamente seleccionadas.

Tiempo de duración de 2 años o más, realizando análisis periódicamente.


Evaluaciones a realizar

ESTUDIOS DE ESTABILIDAD ACELERADA

Estabilidad Química

ESTUDIOS DE VIDA UTIL

Estabilidad Química

Estabilidad Física

Estabilidad microbiológica
¿Cuales serán las diferencias entre los
estudios de estabilidad en condiciones de
stress o degradación acelerada y los
estudios de estabilidad de vida útil o de
estante ?

Dependerán de la forma farmacéutica


estudiada o de la vía de administración ?
Normas ICH

La ICH establece las guías para estudios de estabilidad


de los países que pertenecen a las zonas climáticas 1 y 2.

Consideran como principales factores para el estudio de


la estabilidad: humedad, temperatura y luz.

Establece dos niveles de estudio:

- Estabilidad acelerada

- Estabilidad a largo plazo


Zonas climáticas

• Zona 1: Temperatura media = 20.5 ºC; HR = 45 % (Norte de


Europa)  Templada
• Zona 2: Temperatura media = 20.5 a 24 ºC; HR = 60 % (Sur de
Europa, EEUU, Japón)  Mediterránea y subtropical
• Zona 3: Temperatura media = 24 ºC; HR = 40 % (Sahara) 
Caliente y seca
• Zona 4: Temperatura media = 24 ºC; HR = 70% (Africa Central)
 Caliente y húmeda

Zonas 1 y 2: 25 ºC y 60% HR // Zonas 3 y 4: 31 ºC y 70% HR


Normas ICH

ESTUDIOS DE STRESS

Estos estudios ayudan a identificar los productos de


degradación y a establecer la vía a seguir en los estudios
antes mencionados.

La naturaleza del stress depende de la sustancia en


estudio.

En general se aplican 10 oC de temperatura por encima


de la temperatura del estudio acelerado, alta humedad y
condiciones oxidantes y fotolíticas.
Normas ICH

- ESTABILIDAD ACELERADA

Se conciben como estudios que incrementan la


velocidad de la degradación química y física. Forman
parte del estudio general de estabilidad. Los datos
obtenidos, junto a los de estudios a largo plazo permiten
evaluar lo que pudiera ocurrir en condiciones normales.
Los resultados no siempre alcanzan carácter predictivo.
Normas ICH

- ESTABILIDAD A LARGO PLAZO

Estudios de estabilidad realizados en las condiciones de


almacenamiento recomendadas. Unido a los resultados
de estudios acelerados permiten establecer o confirmar
la fecha de vigencia de un producto.
Normas ICH

Condiciones generales de estudio sugeridas por ICH

Tiempo de
Estudio Condiciones de almacenamiento
estudio

Largo plazo 25 oC + 2 oC // 60% HR + 5%


12 meses
HR
Intermedio 30 oC + 2 oC // 60% HR + 5%
6 meses
HR
Acelerado 40 oC + 2 oC // 75% HR + 5%
6 meses
HR
Pregunta inicial sobre Estabilidad de medicamentos:

¿Diga cuales son las propiedades físicas que deben


ser evaluadas en las formas sólidas de dosificación?

¿Explique porqué es necesario evaluarlas para


garantizar la calidad del medicamento?

Analice esta afirmación y exponga su criterio al


respecto.
Aun cuando pueda lograrse una
formulación químicamente
estable, pueden presentarse
cambios físicos