Virus C de la hepatitis

Madrid. Abril 2004

Descubrimiento del virus C de
la hepatitis hace 15 años

Choo QL. Science 1989; 244:359-62

Prevalencia de la infección
>10%

2.5-10%
1-2.5%
WHO 2002
 Hepatitis C: Un problema de salud global

170-200 millones de portadores en el mundo

EAST
WEST EUROPE FAR EAST ASIA
U.S.A. EUROPE 10 M 60 M
3-4 M 5M

SOUTH EAST ASIA

30-35 M
AFRICA
30-40 M

AMERICAS
12-15 M
AUSTRALIA
0.2 M

SOURCE, WHO 1999

 Hepatitis C: Un problema de salud global
170-200 millones de portadores en el mundo
Región OMS Población total Prevalencia Población infectada Países sin
(mill.) VCH (%) (mill.) datos
Africa 602 5.3 EAST 31.9 12
WEST EUROPE FAR EAST ASIA
U.S.A. EUROPE 10 M 60 M
America 3-4 M 785 5M1.7 13.3 7
Mediterraneo 466 4.6 SOUTH EAST ASIA
21.3 7
30-35 M
este AFRICA
Europa 30-40 M
858 1.03 8.9 19
Sudeste Asia AMERICAS
1500 2.15 32.3 3
12-15 M
AUSTRALIA
Pacifico 1600 3.9 62.2 0.2 M 11
Oeste
Total
SOURCE, WHO 1999
5811 3.1 169.7 57
 Prevalencia de VCH en relación
con edad y raza
Blancos Mejicanos Africanos

7 6,1
6
prevalencia (%)

5
4 3,4
2,5
3 21,8
2,9 2,4
Alter MJ. N Engl J Med 1999; 341: 556-62
2 1,6
0,7
1 0,2
0,4 0,7

0
< 19 20-29 30-49 > 50
Edad
La seroprevalencia varía con la
situación socioeconómica:
1032 veteranos: 18%
829 veteranos mendigos: 40%
Briggs M. Hepatology 2001; 34: 1200-5
Cheung R. J. Clin Gastroenterol 2002; 34: 476-80
 Genotipos virales
• Predominantes: 1a, 1b, 2a, 2b y 3
• El 1b es el mas frecuente en el sur y este
Coppola RC. Viral hepatitis handbook 1996.

Genot UK Francia Italia Grecia Espñ Alema Suecia Total

1a 48% 23% 7.2% 13% 6.5% 15% 17% 17%

1b 24% 44% 51% 50% 73% 57% 30% 47%

2 7.3% 6.6% 28% 7% 4.9% 5% 10% 13%

3 16% 17% 9% 18% 5.7% 17% 36% 16%

4 0.7% 0.7% 4% 6% 4.1% 2% 2% 3%

5 3.6% 1% 0.5%

Otros 4% 5.1% 1% 6% 5.7% 3% 6% 3.5%

Trépo C. J. Hepatol 1999; 31: 80-3

 ORGANIZACION GENOMICA DEL VIRUS C
5’-UTR REGION DE LECTURA ABIERTA -UTR-3’

H N- C E1 E2 P7 2 3 4A 4B 5A 5B -COOH
2
CORE ESTRUC NO ESTRUCTURALES
TURAL
Traducción

Proteína precursora
Procesamiento pots-traduccional

1972
190

383

746

809

1024

1657
1711

2420
Sitios de
corte de
(aa)
core ?proteasa cofactor ? ?
Envuelta 1 Proteasa ARN polimerasa

Helicasa ARN dependiente

Envuelta 2
NTPasa
 Diagnostico
Métodos serológicos y de biología molecular
Detectan anticuerpos o RNA VCH
La producción de acs es prácticamente universal en inmunocompetentes, 3-6 meses
después de la infección en relación con el ensayo utilizado

5´-UTR Core Env. NS2 NS3 NS4a/b NS5a/b 3´-UTR

EIA 1 c-100-3
RIBA 1 c-100-3
5-1-1
EIA 2 c22-3 c33-c c-100-3
RIBA 2 c22-3 c33-c c-100-3
5-1-1
EIA 3 c22-c c33-c c-100-3 NS5
RIBA 3 c22-c c33-c c-100-p NS5

Genoma del VCH y evolución de ensayos serológicos

EIA: Determinaciones serológicas
Primera generación:
•Seroconversión 22 semanas
•No detección de pacientes que no tuvieran acs frente a este
epítopo
•Falsos positivos, especialmente en poblaciones de bajo
riesgo
Segunda generación:
•Incorporan proteínas del core y NS3
•Sensibilidad del 92-95%
•Disminución de falsos positivos
Tercera generación:
•Incorporan antígeno de NS5
•Sensibilidad 97%
•El periodo ventana ha disminuido 3-4 veces
 RNA del VCH

Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)

Región mas conservada (5´-UTR)
•Complejidad
•Falsos positivos y negativos
•Coste
•Capaz de detectar el virus en primera-segunda semana
•Cuantificación: relación con respuesta al tto
•Genotipos: 6 mayores que se pueden dividir en mas de
100 subtipos
Infección aguda por VCH con curación posterior

HCV RNA anti-HCV

Ag core VCH
Titulo

Sintomas +/-

ALT
infección h. aguda

Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
Meses Años
Tiempo tras la exposición
Infección por VCH con progresión a crónicidad.
anti-HCV
HCV RNA
Ag core VCH
Titulo

Sintomas +/-

ALT
infección h. aguda
h. crónica

Normal
0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4
Meses Años
Tiempo tras la exposición
 Historia natural
Infección
oculta VCH Linfoma
Protección Crioglobulinemia no Hodgkin
por cel T
(antiVCH neg) de bajo grado
Hep. aguda 49-91%
VCH
Cronicidad 3% de la población mundial

Curación Fulminante
10-40% 60-90%

Mínima
Inflamación
Inflamación Descompensación 44%
hepática
hepática
y fibrosis
y fibrosis
2-40% 10-20 Carcinoma 15%
años
hepatocelular
Cirrosis
Muerte 22%
trasplante
 VCH RESPUESTA INMUNE CELULAR

Hep. aguda
VCH

RESPUESTA LTc RESPUESTA LTh PRODUCCION DE

CITOQUINAS
 Patogenia
Depende de:
VCH •Cinética de la replicación del VCH
•Características cuantitativas y cualitativas
de la respuesta inmune del huésped
Hep. aguda
VCH •Las células T son de gran trascendencia al
reconocer antígenos virales y ser capaces
de eliminar las células infectadas

QUIMIOQUINAS
 Patogenia de la hepatitis C

VCH

Hep. aguda
VCH LTc

HEPATOCITO

VHC

5'
Ag-VHC LTh
3'

Ag-VHC
Genoma VHC
Cel. B

MONOCITOS
CPAs
 Patogenia
Depende de:
VCH •Cinética de la replicación del VCH
•Características cuantitativas y cualitativas
de la respuesta inmune del huésped
Hep. aguda
VCH •Las células T son de gran trascendencia al
reconocer antígenos virales y ser capaces
de eliminar las células infectadas

Potente respuesta de CD4 y CD8 en sangre e hígado se asocia con

recuperación
Thimme R. J Exp Med 2001; 194: 1395-1406
Lechner F. J Expe Med 2000; 191: 1499-1512
Cooper S. Immunity 1999; 10: 439-449
 Papel de las citoquinas Th1 y Th2
VCH
Th1
Hep. aguda
VCH Curación

Infección IFN-g ,IL-2, TNF 

aguda por
el VHC Th2

Cronicidad

IL-4,IL-5,IL-10

Tsai SL. Hepatology 1997; 25: 449-58

 Patogenia
Infección Puede recuperarse espontáneamente,
oculta VCH manteniendo una respuesta celular inmune
Protección específica aun en ausencia de MVC. La mayor
por cel T
(antiVCH neg)
parte de estos linfocitos no han sido activados
por virus replicante in vivo.
Hep. aguda
VCH Takaki A. Nature Medicine 2000; 6: 578-82
Lechner F. J Exp Med 2001; 194: 1395-1406
Curación 49-91%

Cronicidad
En la persistencia la frecuencia de células T específicas para el VCH
son bajas y sus funciones efectoras dañadas
Wedemeyer H. J Immunol 2002; 169: 3447-58

Células T específicas y no especificas para el VCH infiltran el hígado

y producen inflamación y lesión hepática pero no es suficiente para
el aclaramiento de VCH
Cronicidad Historia natural

Biopsia hepática CHC

4+
3+
2+
Evolución 1+
Fibrosis-cirrosis
Titulo
HCV RNA
Ag core VCH
Sintomas +/- ALT
infección h. aguda
h. crónica

Normal
0 1 2 5 10 15 20 25 30 35 40
Años
Tiempo tras la exposición
Cronicidad Historia natural
Infección Fase precoz Fase tardía
inicial de hepatitis de hepatitis
crónica crónica
(cirrosis)

20 + 40años

Evolución Estudios
retrospectivos

Estudios
prospectivos

Estudios
retrospectivos-
prospectivos
Cronicidad Historia natural
Infección Fase precoz Fase tardía
inicial de hepatitis de hepatitis
crónica crónica
(cirrosis)

20 + 40años

Evolución Estudios
retrospectivos
Pacientes admitidos o enviados a hospitales terciarios: Yano M. Hepatology
•Presunción del comienzo de la enfermedad 1996; 23: 1334-40
•Intervalos de exposición: 9-29 años Niederau C. Hepatology
Estudios 1998; 28: 1687-95
•Alta tasa de cirrosis 17%-55% (media42%)
prospectivos Seeff LB. Hepatology
•CHC 1%-23% 2002; 36: S35-46
•Muerte por enfermedad hepática 4%-15%
Estudios
retrospectivos-
prospectivos
Cronicidad Historia natural
Infección Fase precoz Fase tardía
inicial de hepatitis de hepatitis
crónica crónica
(cirrosis)

20 + 40años

Evolución Estudios
retrospectivos

Estudios
prospectivos

Hepatitis post-transfusión
•Seguimiento corto 8-16 años Tremolada F. J Hepatol
Estudios 1992; 16: 273-81
retrospectivos-
•Baja frecuencia de cirrosis 7%-16% (media11%)
Seeff LB. Ann Intern
• CHC 0.7%-1.3% prospectivos
Medi 2000; 132: 105-11
•Muerte por enfermedad hepática 1.3-3.7%
Cronicidad Historia natural
Infección Fase precoz Fase tardía
inicial de hepatitis de hepatitis
crónica crónica
(cirrosis)

20 + 40años

Evolución Estudios
retrospectivos
Hepatitis agudas VC que afectan a personas que pueden ser contactadas:
•Gran cantidad de jóvenes, mujeres. Inoculo pequeño Seeff LB Ann Inter Med
•Intervalo: 9-50 años 2000; 132: 105-11

•Cirrosis 0.3%-5.9% (media 2.1) Estudios Thomas DI. JAMA 2000;

284: 450-6
•CHC 1.9% prospectivos
Rodger AJ. Hepatology
•Muerte por enfermedad hepática 1-2.8% 2002; 32: 582-7

Estudios
retrospectivos-
prospectivos
 Cronicidad Historia natural

mayor de 30 años Lenta

Evolución

Hígado Infección Infección Cirrosis CHC

progre
normal aguda crónica en 20% 1-4% por
sión
año

menor de 20 años Rápida

Cronicidad Historia natural
Virales Huésped Externos
Concentración Edad de infección Alcohol
Genotipo Sexo Tabaco
Cuasiespecies Raza Contaminantes
Evolución Coinfección: externos
•HBsAg
•VIH
Comorbilidad:
•Hemocromatosis
•EHNA
•Esquistosomiasis
Genético:
•HLA tipo II
Expresión de enfermedad:
•Transaminasas normales
 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial

10-40% 60-90%
La concentración y genotipo
Mínima
virales tienen una
Inflamación Inflamación importante implicación en el
hepática hepática
y fibrosis y fibrosis tratamiento pero no existen
datos de valor en la
progresión.
Virales Poynard T. J Hepatol 2001;34: 764-7
Concentración
Mayor progresión en 1b
Genotipo Kobayashi M.Hepatology 1996; 23: 695-9

Cuasiespecies
No hay evidencia de la
importancia de las
cuasiespecies.
 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial

10-40% 60-90%

Mínima
Inflamación Inflamación
hepática hepática
y fibrosis
y fibrosis Mas joven menor
progresión
Poynard T. J Hepatol 2001;34: 764-7
Huésped
Edad de infección Mas lenta en mujeres
Poynard T. J Hepatol 2001;34: 764-7
Sexo
Raza Mas rápida en caucásicos
Wiley TE. Am J Gastroenterol 2002; 97: 700-6
 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial

10-40% 60-90%

Mínima
Inflamación Inflamación
hepática hepática
y fibrosis y fibrosis

Huésped
Coinfección: VIH y VBH implican una mas
•HBsAg rápida progresión de la
hepatopatía VCH
•VIH Thomas DL. Hepatology 2002; 36: S201-9
Pontisso P. Antivir Ther 1998; 3: 137-142
 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial
Hierro tisular
(umbral)
10-40% 60-90%

Activación y proliferación de células

Mínima
Inflamación estrelladas (miofriboblastos)
Inflamación
hepática hepática Productos de peroxidación lipídica estimulan
y fibrosis y fibrosis directamente la
Ramm GA. J. Hepatol 1997; 26: 584-92
Houglum K. J Clin Invest 1997; 99: 1322-8
Hepatology 1997; 27: 605-10
Huésped
Comorbilidad:
SÍNTESIS DE
COLÁGENO
•Hemocromatosis
Disminuye la respuesta
al IFN en pacientes VCH
positivos
Bassett SE. Hepatology 1999; 29: 1884-92
 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial

10-40% 60-90%

Mínima
Inflamación Inflamación
hepática hepática
y fibrosis y fibrosis
EHNA avanzado grado de fibrosis
junto con diabetes tipo II
Hourigan LF. Hepatology 1999; 29: 1215-9
Huésped Masson AL. Hepatology; 29: 328-333
El Serag HB. Gastroenterology 2002; 122: 1822-8
Comorbilidad: Ong JP. Liver 2001; 21: 266-71
Patton Hm. J Hepatol 2004; 40: 484-90
•HHemocromatosis
•EEHNA Schistosoma:
•EEsquistosomiasis Puede dañar el sistema inmune y
aumentar la viremia en un hígado
dañado
Kamal S. Liver 2000; 20: 281-90
 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial

10-40% 60-90%
Se han relacionado diversos HLA I
y II con la existencia de menor
Mínima
Inflamación Inflamación actividad y transaminasas
hepática hepática normales
y fibrosis y fibrosis
Minton EJ. J Infect Dis 1998; 178: 39-44

Se ha relacionado con progresiva

Huésped fibrosis polimorfismos en genes de
Genético: TGF  1 y angiotensina 1
•HLA tipo II Powell EE. Hepatology 2000; 31: 828-33
Kunzler S. J Virol 2001; 8: 430-7
Expresión de enfermedad:
•Transaminasas normales Menor lesión con transaminasas
normales
Marcellin P Clin Liver Dis 1999; 3: 843-53
 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial

10-40% 60-90% ALT elevada (50%)

Mínima
Inflamación Inflamación Tasa de Progresión
hepática hepática
y fibrosis y fibrosis

25 % (1/4) 25 % (1/4) 50 % (1/2)

Rápida Intermedia Lenta

5-10 años 11-30 años > 30 años

Cirrosis  20%
 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial
3,5

10-40% 60-90% 3

2,5
Mínima

Grado de fibrosis
Inflamación Inflamación 2
hepática hepática
y fibrosis y fibrosis 1,5

1
Externos VCH+OH
VCH+
VCH OH
0,5
VCH
VCH+OH
Alcohol 0
Tabaco 0 5 10 15 20 25 30 35 40
Contaminantes Años de exposición
externos Pacientes VCH 80 (fibrosis 0.3±0.07 / año y 90 con
consumo de mas de 40 gr/día (0.5 ±0.13 /año).
Wiley TE Hepatology 1998; 28: 805-9
 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial

10-40% 60-90%
80
F0-F1
70 F2-F4
Mínima

% de pacientes
Inflamación 60
Inflamación
hepática hepática
50
y fibrosis y fibrosis
40
30
Externos 20
Alcohol 10
Tabaco 0
0 1--20 21-30 31-50
Contaminantes gr/día de alcohol
externos
Hézode C. Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1031-7
 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial

10-40% 60-90%
3
<10gr/dia
2,5 70 gr/día
Mínima

RNA VCH copias/ml

Inflamación Inflamación
hepática hepática 2
y fibrosis y fibrosis
1,5

1
Externos
Alcohol 0,5
Tabaco 0
Contaminantes Inicial 4 m sin
externos alcohol

Cromie SL J Hepatol 1996; 25: 821-6

 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial

10-40% 60-90% 100

90
Mínima 80
Inflamación
Inflamación
hepática 70
hepática
y fibrosis
y fibrosis 60
50

Cirrosis 40
30
20 > 40
años < 40 años
10
2-8%
0
10 20 30 40 50

Seeff LB Hepatology 2002; 36: S35-S46

 Historia natural

Linfoma
Cronicidad Crioglobulinemia no Hodgkin
3% de la población mundial de bajo grado

La continua
estimulación
10-40% 60-90% antigénica por parte
del VCH en la
crioglobulinemia esta
asociada con el
Mínima
Inflamación desarrollo de una
Inflamación
hepática proliferación clonal
hepática
y fibrosis de celulas B lo que
y fibrosis
predispone hacia
procesos malignos de
bajo grado B.
Cirrosis
Mazzaro C. Ital J Gastrolenterol Hepatol 1998; 30: 428-434,
Zuckerman E. Blood Reviews 2002; 16: 119-125
 Cronicidad Historia natural
3% de la población mundial

10-40% 60-90%

Mínima
Inflamación
Inflamación Descompensación 20%
hepática
hepática
y fibrosis
y fibrosis
Carcinoma 1.5-4% Fattovich G.
Gastroenterology
hepatocelular año 1997; 112: 463-
472
Cirrosis
Muerte
trasplante
ALCOHOL
VIRUS CIRROSIS CIRROSIS
METABOLICA COMPENSADA DESCOMPENSADA

TRASPLANTE
HEPÁTICO

TIEMPO VARIABLE 0 7-9 10

(MESES-AÑOS)
AÑOS

HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS HEPATICA

 %
100
C.COMPENSADA C. DESCOMPENSADA

80 COMPENSADA

MEDIANA DE SUP:
60 9 AÑOS

DESCOMPENSADA:
40
DEPENDE DE LA

20 COMPLICACION

0
20 40 60 80 100 120 140 160

MESES
 RETH

Hepato- Fallo Agudo/

Otras
carcinoma Subagudo
3% Colestásica (sin
16% 6%
hepatocarc.)
Metabólica (sin
10%
hepatocarc.)
4%

Cirrosis
Hepatocel. (sin
hepatocarc.)
6ª MEMORIA 60%
1984 - 2002
 EVOLUCIÓN DE LA ETIOLOGÍA DE LAS CIRROSIS COMO
DIAGNÓSTICO PRINCIPAL POR FECHA DE TRASPLANTE
1984 - 2002
RETH

100%

80% 563 781

383 959
178
60% 30 77
52
33 75
353 477
40% 192 434
17
34
20%
2 236 397 625 615
5 52
0%
1984 - 1987 1988 - 1990 1991 - 1993 1994 - 1996 1997 - 1999 2000-2002

Cirrosis Alcohólica Aislada Cirrosis VHC Aislada

6ª MEMORIA Cirrosis VHB Aislada Otras Cirrosis y Combinadas
1984 - 2002
 Número de H. crónica Evolución histológica
pacientes (%) a cirrosis (%)

Gane 130 88 9
Feray 79 61 15
Prieto 81 97,5 28 (5 a.)
Rimola 99 94 23
Shuhart 50 66 4
Belli 50 56 20 (5 a, 1b)

Evolución histológica de la reinfección

por VCH tras el TH
 Aumento del impacto futuro de la
enfermedad: 1998 frente a 2008
Necesidad de
trasplante 528%
hepático

Descompensación 279%

Muertes por
causas 223%
hepáticas

CHC 68%

Cirrosis 61%

0 100 200 300 400 500 600

Aumento previsto de 1998 a 2008 (%)
Davis GL et al. Hepatology. 1998;28(4 pt 2):390A.