Организация,

свойства и
функции
генов
человека
A museum visitor views a digital representation of the human genome
in New York City in 2001
 Программа
Геном человека
 Геном человека

Ядерный геном Митохондр.геном

3.3млрд пн, 26000 16 600пн, 37 генов
пар генов
25% 75%

Гены и свя- Внегенная

занные с ними ДНК
последоват.
60% 40%
10% 90%

Уникальные Умеренно и высоко

Некодирующие последов. повтор.последоват.
Экзоны
участки

Тандемы Разбросанные
Интроны, и кластеры повторы
Фрагменты
Псевдогены нетранслир.
генов
послед.
портал Gene Wiki
Каскад информации
 Будущее геномики
(по Фрэнсису Коллинзу, 2003)
• Геномика и биология

• Геномика и здоровье

• Геномика и общество
Современная концепция рассматривает ген с
разных точек зрения:

-Физической

-Функциональной

-Генетической
Ген с физической точки зрения – это участок
хромосомы, содержащий последовательности
нуклеотидов
 Ген с функциональной точки зрения - это
информационная единица, предназначенная для
регулируемого синтеза РНК
 Ген с генетической точки зрения - это единица
наследственности, определяющая признак организма
Ген – это участок ДНК, который содержит
информацию о синтезе:
-         одной полипептидной цепи;
-         нескольких родственных полипептидных цепей;
-         молекулы РНК (тРНК, рРНК).

Ген является структурной и

функциональной единицей
наследственности и изменчивости
 Организация структурных генов
человека:

- проксимальные регуляторные последовательности:

промотор
enhancer, silencer

- дистальные регуляторные последовательности:

терминатор
сайт полиаденилирования

- центральная часть гена:

экзоны
интроны
 Границы генов
• Функциональные границы –
регуляторные последовательности и
дистальные элементы, ограничивающие
ген с обоих концов.

Гены отделены друг от друга спейсерами,

содержащими в своем составе большое
количество повторяющихся
последовательностей ДНК и
нетранскрибируемые уникальные
последовательности.
 Размеры генов человека
• Разнообразны и определяются как размерами
кодирующей части, так и количеством и величиной
интронов и регуляторных последовательностей.
• У человека различают: малые, средние, большие,
гигантские и супергигантские гены.

Длина, kb % от общего количества

До 10 23,3
10-25 35,6
25-50 20,2
51-100 13,0
101-500 6,7
Более 500 1,2
 Классификация генов человека по размеру
Категория и первичный продукт Размер, мРНК, тыс. Число интронов
тыс. п.н. п.н.
Малые
α-глобин 0,8 0,5 2
В-глобин 1,6 0,6 2
Инсулин 1,7 0,4 2
Паратиреоидный гормон 4,2 1,0 2
Средние
Альбумин 25 2,1 14
Фактор IX сверт.крови 34 2,8 7
Каталаза 34 1,6 12
Большие
Фенилаланингидроксилаза 90 2,4 12
Гигантские
Фактор VIII сверт.крови 186 9 26
Тиреоглобулин 300 8,7 36

Супергигантские
Дистрофин 2400 16 60
Самый маленький из известных генов – МСС-7 (21п.н.)
Самый большой – ген дистрофина (2,2 млн п.н.)

Ген дистрофина содержит 8 промоторов, которые

осуществляют транскрипцию в разных тканях и
разные периоды онтогенеза.
Различают два изоморфных типа дистрофина:
1.Полноразмерный – это полифункциональный белок,
который участвует в формировании нервно-
мышечного синапса и поддержании целостности
мембраны мышечного волокна при его сокращении.
2. Аподистрофины – меньших размеров, их функции
пока недостаточно ясны.
Тип Размер Локализация Экспрессия
дистрофина мРНК промотора

Полнораз- Мышечный 14 5‘ UTR Сердечные и

мерный область скелетные мышцы
Мозговой 14 1-й интрон Кора и
Мозговой 14 1-й интрон гипоталамус
Клетки Пуркинье

Аподистрофин 1Dp71 4,5-4,8 63 Кроме мышц

(укороченный) 2Dp116 5,5 56 Периферические
2,2 нервы
3Dp40 7,5 44 Кроме мышц
Dp140 Эмбриональные
нейроны
Dp260 Сетчатка глаза
 Классификация генов человека
• по конечному продукту : белок-колирующие (II класса)
РНК-кодирующие (I и III кл.)
• по характеру экспрессии: гены «домашнего хозяйства» (1/5
генома)
тканеспецифические гены (4/5 генома)
• по времени экспрессии: гены раннего развития
гены полового созревания
гены взрослого организма
• по количеству копий: однокопийные
многокопийные
• по степени активности: гиперактивные
гипоактивные
нормоактивные
аморфные (неактивные)
 Мультигенные семейства
• Образованы функционально и структурно родственными
генами, представленными большим количеством копий.

• Гены одного семейства могут располагаться на одной или

на разных хромосомах.
• Примеры семейств: гены гистонов, тубулина, актина.

• В геноме человека есть супергены (суперсемейства) –

очень большие кластеры из сотен генов.
• Примеры суперсемейств:
- HLA, контролирующий антигены несовместимости; гены
расположены в коротком плече хромосомы 6;
- комплекс мультигенов, контролирующих синтез тяжелых
и легких цепей иммуноглобулинов ; расположены в
разных хромосомах.
 Функции генов
• Хранение генетической информации о синтезе определенных белков и
формировании определенных признаков (морфологических,
биохимических, физиологических, психологических)
• Реализация генетической информации - обусловлена транскрипцией и
трансляцией и обеспечивает молекулярный субстрат любого признака.
• Передача генетической информации – обусловлена репликацией и
обеспечивает преемственность между поколениями.
 Свойства генов
• Дискретность действия – развитие различных
признаков контролируется разными генами.
• Специфичность – ген обусловливает развитие
определенного признака.
• Дозированность – ген обусловливает развитие
признака до определенного количественного
предела (дозы).
• Стабильность – при отсутствии мутаций ген
передается в ряду поколений в неизменном виде.
• Мутабильность - способность гена изменяться.
• Аллельное состояние - существование гена в
виде двух или более (полиаллелизм)
альтернативных вариантов-аллелей.
• Пенетрантность – частота проявления признака
у носителей гена, обусловливающего данный
признак.
• Экспрессивность – степень выраженности
одного и того же признака у разных носителей
данного гена.
• Плейотропность действия – явления, когда
один ген определяет несколько признаков.
 Уровни экспрессии гена

• Молекулярный
- синтезе полипептида – первичного генопродукта
• Клеточный
- конформация и образование функционального белка
• Органный (организменный)
- развитие признака на уровне органа, организма
 Ген
I

Полипептид

Нормальный гемоглобин Hb A II Мутантный гемоглобин Hb S

Нормальная III Недостаточная

оксигенация тканей, оксигенация
органов тканей, анемия
 Ген Rh
Локус – 1p34.3-36.1
Функция – детерминация групп крови Rh
Уровни экспресии гена Rh:
I – молекулярный – синтез белка Rh
II – клеточный – наличие Ag D (Rh) на поверхности
эритроцитов
III – организменный– группы крови Rh
 Ген PAH
• Локус– 12q.24.1
• Функция – Кодирует фермент, ответственный за:
Fen → Tyr
• Мутация гена является причиной фенилкетонурии
• Уровни экспресии гена PAH:
• I – молекулярный– синтез аланин-гидроксилазы
• II – клеточный – метаболизм Fen în Tyr → синтез
меланина, синтез нейромедиаторов
• III – организменный – нормальная пигментация,
нормальная работа ЦНС
 Ген FBN1
• Локус - 15q21.1
• Функция – кодирует синтез фибрилина 1
• Мутация гена является причиной синдрома
Марфана
• Уровни экспресии гена FBN 1:
• I – молекулярный– синтез фибрилина 1
• II – клеточный – формирование внеклеточного
матрикса
• III – организменный – нормальная структура и
прочность соединительной ткани
 Последствия мутации гена FBN1
 На молекулярном уровне – аномальный фибрилин 1
 На клеточном уровне – нарушения внеклеточного
матрикса

 На организменном уровне - нарушения в соединительной

ткани с изменениями во многих системах:

Опорно-двигательной
Сердечно-сосудистой

Строение глаза
 Арахнодактилия

Аневризм
аорты
Локус 16q22.1;

Функция кодирует синтез кадерина1;

Мутация гена приводит к развитию

рака молочной железы и рака желудка;
• I-молекулярный - синтез кадерина 1;
• II-клеточный - обеспечение передачи
межклеточных сигналов; контроль
клеточного передвижения; супрессор
-предотвращение метастазирования;
• III-организменный - нормальное
функционирование всех тканей организма
 Ген HTT
• Локус 4p16.3
• Функция
кодирует синтез
белка гентингтина
• Мутация гена
является
причиной болезни
Гентингтона
Уровни экспрессии
гена

I - синтез белка гентингтина;

II- возможное участие во внутриклеточных химической

сигнализации и транспорте веществ, защита клеток от
апоптоза и угнетения химического сигнала; нормальное
пренатальное развитие плода

III - нормальное функционирование НС;

Ген экспрессируется во многих тканях организма, но

наибольшая активность наблюдается в тканях головного
мозга(полосатое тело)
 • Локус:8p12-p11.2;
Ген WRN
I-кодирует синтез геликазо-подобного
белка;

II- разделяет двойную спираль ДНК,

обеспечивая репликацию;
– реинициирует блокированные
репликационные вилки.

III- поддерживает геномную

стабильность?
-обеспечивает нормальное клеточное
деление;
 Ген и среда
• Признаки человека являются результатом
взаимодействия наследственности и среды.

• Гены по их зависимости от среды можно условно

разделить на две группы:

1) независимые и мало зависимые гены (например,АВО)

2) зависимые (пластичные) – их проявление и степень этого

проявления зависят от условий среды (например, HbS – у
гетерозигот: в обычных условиях они здоровы, а при
подъеме в горы наблюдается анемия).
• Некоторые гены, молчащие обычно, проявляются
в присутствии раннее не существующих факторов
среды. Это так называемые ”“экологические
варианты“ генов.

• Например, атипичный ген холинэстеразы

проявляется лишь при использовании при
наркозе миорелаксанта дитилина, вызывая
остановку дыхания на 1 час, вместо 1-2мин.).
Chromosome 1 2 3 4 5 6 7 8
No of genes 3186 2093 1638 1300 1448 1843 1722 1162
Length, Mb 247 243 200 191 181 171 159 146

Chromosome 9 10 11 12 13 14 15 16
No of genes 1394 1259 2000 1505 511 1420 1143 1270
Length, Mb 140 135 134 132 114 106 100 89

Chromosome 17 18 19 20 21 22 X Y
No of genes 1650 480 1861 824 386 812 1528 344
Length, Mb 79 76 64 62 47 50 155 58
 Гены

Аллельные Неаллельные

Материнская Отцовская
хромосома
хромосома

Гомологичные хромосомы
 Аллельные гены
• Занимают один и тот же локус в гомологичных хромосомах.
• Имеют биаллельную экспрессию.
• Определяют моногенные признаки.
• Могут быть доминантными(А) или рецессивными (а); в
фенотипе преимущественно проявляется доминантный
аллель.
• Организм получает от каждого родителя по одному
аллельному гену из пары
• Сочетания разных вариантов аллелей обеспечивает
генотипическое и фенотипическое разнообразие
индивидуумов.
Цитологические основы наследования
аллельных генов
 Неаллельные гены
• Занимают разные локусы в гомологичных
или в разных хромосомах.
• Определяют обычно разные признаки, но могут
контролировать один признак (полигенное наследование).
• Неаллельные гены разных хромосом наследуются
независимо, основой чего является случайное расхождение
негомологичных хромосом в анафазе I мейоза.
• Неаллельные гены одной хромосомы наследуютcя
сцеплено.
• Неаллельные гены взаимодействуют друг с другом, что
влияет на фенотипическое проявление признаков.
 Цитологические основы наследования
неаллельных генов
независимое наследование сцепленное наследование
 Сцепление генов
• Это явление совместного наследования неаллельных
генов, расположенных в одной хромосоме.

• Гены, локализованные в одной хромосоме, образуют

одну группу сцепления.

• Группы сцепления аутосом парные и представлены

отцовским и материнским вариантами.

• У человека в соматической клетке: мужчин - 25 групп

сцепления ( 22 аутосом + X + Y + мит.ДНК), женщин – 24
группы сцепления (22 + Х + мит.ДНК).
Генетическая карта фрагмента
хромосомы 9
 Сцепление может быть полным и неполным

• Полное сцепление наблюдается для близко

расположенных генов, которые образуют гаплотип.

• Неполное сцепление является результатом

кроссинговера.
• Чем дальше расположены друг от друга гены на
хромосоме, тем выше частота кроссинговер и гены
слабее сцеплены.
• Гены, расположенные в отдаленных локусах
хромосомы, наследуются независимо, как гены
негомологичных хромосом.
 Примеры сцепленных генов у человека:

• Гены Rh-фактора и эллиптоцитоза - в хр.1

• Гены АВО и пигментной ксеродермы – в хр.9
• Гены групп крови Lu, секреторных групп Se, и
миопатии – в хр.19
• Гены групп крови МN, Ss, - в хр. 4
• Гены гемофилии (А) и групп крови Xg –
в хр. Х
• Гены гемофилии (В) и дальтонизма - в хр. Х
Примеры сцепления нормальных и патологических генов
 Эффект положения
• Набор и расположение генов каждой хромосомы является
результатом эволюции генома и у всех людей одинаков.

• Если ген перенести из одной хромосомы в другую или

гены одной хромосомы переставить местами, то
активность генов в новом окружении может меняться.
Возвращение гена на прежнее место восстанавливает его
активность.

• При переносе гена в гетерохроматиновый участок или

близко к нему наблюдается его инактивация.
 Генетические карты человека
Генетические карты определяют хромосомную принадлежность и
взаимное расположение различных компонентов генома
относительно друг друга.
Различают:
- карты сцепления – отражают расположение генов относительно
друг друга на основе частоты кроссинговера,
расстояние между генами измеряется в сМ,
- цитологические карты – схемы расположения хромосом в
бэндах,
- физические карты – схема расположения нуклеотидных
последовательностей ДНК.
Сопоставление различных видов карт позволяет получить
интегральную карту генома человека.
 Принципы и методы картирования
• Генетическое картирование:
- определение взаимного расположения генов по частоте
рекомбинации между ними
• Физическое картирование:
- определение расположения фрагментов генома вдоль
хромосом относительно друг друга на основе физико-
химических методов
• Ассоциативное картирование:
- анализ неравновесного сцепления путем сравнения
больших групп пациентов с определенной болезнью и
контрольной группой здоровых людей с целью выявления
аллелей, находящихся в тесном соседстве с “локусом
болезни″
 Методы, используемые в картировании генов
человека
• Генетические:
- анализ частоты кроссинговера в информативных семьях,
• Цитологические:
- анализ хромосомных перестроек,
- дифференциальная окраска хромосом,
• Молекулярно-биологические:
- соматическая гибридизация,
- ПДРФ-анализ,
- гибридизация in situ,
- пульсирующий электрофорез,
- клонирование in vivo и in vitro,
- Нозерн-блот гибридизация,
- Секвенирование ДНК,
 Схема картирования гена
• Определение группы сцепления
• Выявление соответсвия между генетическими группами
сцепления и цитогенетически идентифицируемыми
хромосомами и их фрагментами
• Определение физической области (последовательности
ДНК), включающей искомый ген
• Клонирование набора фрагментов, перекрывающих
исследуемую область
• Выделение клона, соответствующего гену
• Секвенирование и идентификация самого гена.
Значение генетических карт человека в
медицине
• понимание механизмов генетических болезней;
• оптимизация методов диагностики;
• увеличение эффективности генетических
консультаций;
• разработка новых методов лечения.
Thank you