Toxicidad de los fármacos

Introducción
El uso de fármacos con utilidad terapéutica esta sujeto a la
ley de las consecuencias imprevistas, estas van en función
de los mecanismos de:

La Acción de un
fármaco, Dosis
del fármaco
Características
del fármaco,
Estado de salud
del paciente...
 Mecanismos de toxicidad
medicamentosa
• El hecho de que un fármaco perjudique mas que beneficie a un
paciente concreto depende de muchos factores, entre ellos la edad
, la composición genética y las afecciones previas del paciente, la
dosis administrada del fármaco y otros fármacos que el paciente
pueda estar tomando.

• Las personas mas ancianas o jóvenes pueden ser mas

susceptibles a los efectos tóxicos de un fármaco.
• Porque existen diferencias dependiendo de la edad en los perfiles
farmacocinéticas o en las enzimas metabolizadoras de fármacos.
• Es posible que los pacientes con afecciones previas ( disfunción
hepática o renal).

• Pacientes alérgicos a ciertos fármacos

• Cuando se toman varios medicamentos al mismo tiempo, pueden

verse alteradas tanto la eficacia como la toxicidad de cada
fármaco, especialmente cuando comparten las mismas vías
metabólicas o los mismos transportadores.
 Mecanismos de la toxicidad
medicamentosa
• Efectos adversos sobre la diana, a consecuencia de la unión del
fármaco al receptor al que esta designado, pero a una
concentración inadecuada, con una cinética insuficiente o en el
tejido incorrecto.

• Efectos adversos ajenos a la diana, por la unión del fármaco a

una diana o receptor al que no estaba designado.

• Efectos adversos mediados por el sistema inmunitario.

• Respuestas idiosincrásicas de las que no se conoce el

mecanismo.
 Efectos adversos sobre la
diana
La finalidad del fármaco F es modular el funcionamiento de un receptor
concreto (receptor diana) en un tejido concreto(tejido diana) .

Es posible que los tejidos adversos en la diana o el tejido diana se deban

al abuso de una dosis supraterapéutica del fármaco o la activación o
inhibición de carácter crónico del receptor diana por parte del fármaco F
o de su metabolito F-X.

Podría ser que el receptor diana medie un efecto adverso por el hecho
de que el fármaco actué en un tejido que no era sobre el que tenia que
actuar.
Como los efectos sobre la diana están mediados por el mecanismo
de acción deseado del fármaco, estos efectos suelen ser comunes
a todos los fármacos pertenecientes a una misma clase terapéutica
y por ello se denominan “efectos de clase”.

Muchas dianas se expresan en mas de un tipo de célula o tejido.

 Efectos ajenos a la diana
• Se dan efectos adversos ajenos a la diana cuando un fármaco
interviene con dianas que no eran las deseadas.

• Existen pocos fármacos tan selectivos como para actuar sobre

una sola diana.

• Los receptores de fármacos son sumamente sensibles a la

estructura tridimensional de los átomos en la molécula de
un fármaco.

• Otro efecto común ajeno a la diana es la activación indeseada

de distintas subtipos de un receptor.
 Toxicidad idiosincrásica

• Son reacciones adversas que aparecen de forma impredecible, en

un conjunto muy reducido de pacientes, por motivos
desconocidos.

• Cuando aparecen reacciones adversas relacionadas a la

idiosincrasia que cause un deterioro de un órgano o incluso la
muerte , lo mas común es retirar el fármaco.
 Contextos de toxicidad
• Sobredosis de fármaco: El medico y alquimista Paracelso escribió
hace 500 años “ todos los fármacos son veneno; no hay ninguno
que no lo sea”.
La dosis correcta diferencia un veneno de un remedio.

Se estima que 775000 personas experimentan algún episodio

adverso debido a una dosis inadecuada.
 Interacciones fármaco - fármaco
• Las interacciones han presentado varios efectos adversos debido
a una mala conjugación de estos.

Interacciones fármaco – fármaco de

carácter farmacocinético.

Se producen interacciones farmacocinéticas, cuando un fármaco

cambia la absorción, la distribución, el metabolismo o la
excreción de otro fármaco, de modo tal que altera la
concentración de fármaco activo en el organismo.
 Interacciones fármaco – fármaco de
carácter farmacodinamico
• Cuando un fármaco cambia la respuesta a otro fármaco en tejidos
diana o no diana.

• Pueden darse interacciones farmacodinamicas toxicas cuando dos

fármacos activan vías complementarias, con lo que se produce
un efecto biológico exagerado.
 Interacciones fármaco – planta medicinal
• La seguridad y la eficacia de un fármaco puede alterarse también
con la exposición a productos que no sean farmacológicos como
alimentos, bebidas y suplementos fisioterapéuticos.
 Mecanismos de toxicidad celulares:
apoptosis y necrosis
• Las células están equipadas con diversos mecanismos para evitar
o reparar los daños: la toxicidad se produce cuando estas
defensas están saturadas.

• Dependiendo de la gravedad de la agresión toxica una célula

puede sufrir apoptosis o necrosis.

• La apoptosis podría ser beneficiosa cuando elimina células

dañadas sin lesionar los tejidos circundantes.

• La necrosis se caracteriza por la digestión enzimática del

contenido de la célula, la desnaturalización de las proteínas
celulares y la disgregación de las membranas celulares.
 Toxicidad en órganos y tejidos
• Respuestas inmunitarias perniciosas e inmunotoxicidad

La estimulación del sistema inmunitario contribuye a la toxicidad

de varios fármacos y clases de fármacos.

Algunos fármacos pueden ser considerados como sustancias

extrañas por el sistema inmunitario.

Fármacos de moléculas pequeñas con una masa inferior de 600

Da no son inmunogenos.
 Mecanismos inmunitarios mas importantes
• Las respuestas de hipersensibilidad de tipo l (hipersensibilidad
inmediata o anafilaxia): Se dan por la producción de IgE tras la
exposición de un antígeno.
Se manifiestan en forma de reacciones con habones y eritema en la
piel.

Tipo ll (hipersensibilidad citotoxica depende de anticuerpos): cuando un

fármaco se une a las células y es reconocido por un anticuerpo , que
suele ser la IgG. Desencadena una citolisis por fijación por linfocitos T
citotoxcicos.

Tipo lll (hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos) : cuando se

forman anticuerpos contra antigenos.
Se depositan en tejidos como los renales , las articulaciones y el
endotelio vascular pulmonar.

Tipo lV (hipersensibilidad de tipo retardado) estan causadas por la

activacion de linfocitos T citotoxicos y TH1.
En las primeras exposiciones no suele dar reacciones, pero en
exposiciones
posteriores se pueden activar los linfocitos citotoxicos.
 Autoinmunidad
• La autoinmunidad: se produce cuando el sistema inmunitario del
organismo ataca sus propias células.

• Existen varios fármacos y otros productos que pueden producir

erupciones cutáneas ; estas erupciones se suelen diagnosticar
con eritema multiforme.
 Inmunotoxicidad

Lesiones del sistema inmunitario, puede ser un efecto adverso de un

tratamiento o bien el efecto buscado en un tratamiento.

Con estos fármacos el margen de seguridad en cuanto a lesión en

los tejidos sanos es, por lo general, muy reducido de modo que la
eficacia del tratamiento dependerá de que las células cancerosas
sean mas sensibles que los tejidos sanos.
 Hepatotoxicidad inducida por fármacos

• Constituye la causa mas frecuente de retirada de fármacos en

estados unidos.

• Muchos de los casos de hepatitis fulminante que aparecen tras

la administración de tratamientos farmacológicos son
idiosincrásicos , lo cual dificulta identificar a los pacientes en
riesgo.

Es difícil prevenir la hepatotoxicidad es que en las pruebas se usan

pocos pacientes y el rango es de 1 entre cada 10000 y 1 por cada
100000, dicho de otra forma algunos ensayos clínicos son
insuficientes.
Toxicidad renal inducida por fármacos
• El riñón es la principal vía de eliminación de fármacos y de sus
metabolitos.

• La nefrotoxicidad suele manifestarse en forma de alteraciones en

la hemodinámica renal, daños y obstrucciones tubulares,
nefropatía glomerular y nefritis intersticial.

• La nefrotoxicidad de los medios de contraste esta relacionada con

las dosis y los pacientes con disminuciones previas al flujo
sanguíneo medular renal están expuestos a un riesgo mayor.
 Neurotoxicidad inducida por fármacos
• Suele deberse la mayoría de las veces al uso de antineoplásicos.

• Se manifiesta en los nervios periféricos , pero también suelen

hacerlo en el SNC.

• Existe la teoría de que alteran el transito axónico y da lugar a

una neuropatía tanto sensitiva como motora.

• Los compuestos de platino pueden tener efectos tóxicos directos

sobre los nervios periféricos.
 Toxicidad cardiovascular inducida por
fármacos
• Se han identificado tres mecanismos importantes de toxicidad
cardiovascular inducida por fármacos.

1. Interacción de muchos fármacos con los canales de potasio

cardiacos lo cual hace que se prolongue el QTc, se retarde la
despolarización y se produzca una arritmia cardiaca.

2. Algunos fármacos tienen efectos tóxicos directos sobre los

miocitos.

3. Algunos son tóxicos para las válvulas cardiacas por ejemplo :

Fenfluramina ejerce un efecto anorexigeno deseado aumentando la
liberación de serotonina y reduciendo a la vez su captación.
 Toxicidad pulmonar inducida por fármacos

• Van desde empeoramientos agudos y reversibles de síntomas

asmáticos hasta lesiones crónicas caracterizadas por
remodelación de los tejidos pulmonares y/o fibrosis.

• La respuesta a la agresión esta determinada en gran parte a la

capacidad regenerativa del órgano diana.

• Cuando el pulmón sufre lesiones reiteradas en las células de

revestimiento epitelial este se puede regenerar.

• Si se producen ciclos frecuentes de lesiones epiteliales puede

acumularse demasiado colágeno y demasiadas proteínas de
matriz extracelular en los tabiques y en los espacios
alveolares, lo cual da lugar a una fibrosis.
 Carcinogenia por fármacos
• Los fármacos que pueden causar cáncer se denominan
cancerígenos.

• Un cancerígeno es una agresión química, física o biologíca que

causa tipos específicos de daños al DNA o que facilita la
proliferación de células que portan mutaciones precancerosas.

• Los iniciadores actúan dañando el DNA o interfiriendo en su

replicación o en
los mecanismos de reparación de DNA.

• Si el error no se repara o se repara mal, surgen una o varias

mutaciones. Si estas afectan a un gen que controla la
regulación del ciclo celular, puede haber una transformación
neoplásica.
 Tamoxifeno
Es un modulador de receptores estrogenicos no genotoxico,
constituye un tratamiento eficaz en pacientes con cáncer de
mama sensible a estrógenos.

• Este agente aumenta el riesgo de sufrir otros tumores, aun cuando

el Tamoxifeno es un antagonista de los receptores estrogenicos en
la mama, actúa como agonista parcial en otros tejidos en los que
se expresa el receptor de estrógenos, sobre todo en el útero.

• Por tanto un efecto adverso del tratamiento de cáncer de mama

con
Tamoxifeno puede ser la aparición de cáncer de endometrio.
 Teratogenia por farmacoterapia

• Es la inducción de defectos estructurales en el feto, y un

teratógeno es una sustancia que puede inducir estos defectos.

• La exposición del feto a cualquier fármaco esta determinada por la

absorción, distribución , metabolismo y excreción del fármaco de
la madre y por la capacidad del teratógeno activo de cruzar la
placenta.

• El efecto del teratógeno de cualquier sustancia depende del

momento del desarrollo en que se genera la exposición.

• La organogenia se da entre la 3 y 8 semanas de gestación, y es

durante este periodo cuando los teratógenos tienen el efecto
mas profundo.
 Principios para tratar a pacientes con
toxicidad medicamentosa
• La toxicidad medicamentosa se puede tratar:

1.Reduciendo o interrumpiendo la exposicion al farmaco.

2.Administrando tratamientos especificas basados en antagonizar el

mecanismo de accion del farmaco o alterar su metabolismo.

3.Administrar medidas de soporte.

La aparicion de un efecto adverso durante el tratamiento no indica

necesariamente que el efecto se deba al farmaco.

Se deben sopesar los riesgos de interrumpir su administracion con las

ventajas de seguir administrandolo.
Muchos efectos adversos se consideran tolerables y reversibles.
• La manera mas fácil de tratar una sobre dosis de fármaco
consiste en administrar un antagonista que bloquee la acción
de un fármaco.

• También puede recurrirse al antagonismo farmacológico cuando

el agente toxico no es un agonista directo si no que aumente
de forma indirecta la concentración del ligando natural de un
receptor.

• Los inhibidores de la AChE hacen que se alcance una

concentracion suprafisiologica de acetilcolina en la
hendidura sinaptica y provoca un síndrome toxico
caracteristico por exceso de los efectos colinérgicos:
Bradicardia, Miosis, Hipersalivacion,
Diaforesis, Diarrea, Broncoconstricción, Parálisis
respiratoria, Convulsiones
 Conclusiones y futuras vías de
investigación
• Los procesos de desarrollo siguen teniendo como objetivo descubrir
compuestos que sean a la vez eficaces y muy selectivos, y que por
tanto tenga menos posibilidades de causar efectos graves , o cuando
menos indeseables, ajenos a la diana.

• Los futuros desafíos se basan sobre todo en conocer los

fundamentos de la variedad en las respuestas.

• Con vistas a predecir que poblaciones de pacientes serán mas

sensibles a una reacción farmacológica adversa, una de las líneas
que se están estudiando consiste en encontrar correlaciones entre los
polimorfismos de nucleótidos simples (SNP) y las posibles reacciones
adversas de un paciente, comparando los SNP pacientes que sufren
reacciones adversas con los de aquellos que no las sufren.
 or s u atención
Gracias p
