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Université d’Oran

Faculté de médecine
Département de pharmacie
Laboratoire de pharmacologie

Biodisponibilité
et
Bioéquivalence

1
Introduction élimination

absorption Conc. plasma

Concentrations
site Effets
circulantes d’action
(Sang, Plasma) (biophase)

temps
Pharmacodynamie
distribution
(PD)
Autres tissus Effets

Concentration
Biodisponibilité

Définition:

 «quantité relative du principe actif absorbé après


administration d’une forme pharmaceutique, qui atteint la
circulation générale et la vitesse à laquelle se produit ce
phénomène »
Deux paramètres 
Quantité absorbée

 Concentration thérapeutique

 Durée de l’effet
Vitesse d’absorption Délai d'action

Concentration 1 2 3 Fraction biodisponible


identique

Seuil toxique

FENETRE THERAPEUTIQUE
2

Seuil thérapeutique

Temps
Raisons justifiants une étude de
biodisponibilité :
 Nouveau PA; Nouvelle forme pharmaceutique

Modification de la quantité de PA ; Formule;


posologie

Changement voie d’administration

Étude :
 variabilité des lots de fabrication
 influence des facteurs physiologiques et
pathologiques
 influence des rythmes circadiens
 interaction entre 2 ou plusieurs PA
 Évaluation de la bioéquivalence
Modalités de détermination de la biodisponibilité :

Concentration

Cmax

Intensité

SSC
Début de
l’effet
Durée

Temps
Tmax
Paramètres reflétant l’aspect quantitatif

 Aire sous la courbe ASC ou AUC


 Concentration maximale « C max »

Paramètres reflétant l’aspect cinétique 


 Constante de vitesse d’absorption Ka +++
 C max 
 T max
Classification : comparaison

Par rapport à une solution Par rapport à une forme


pour injection IV pharmaceutique de référence

Biodisponibilité Biodisponibilité
absolue relative
Biodisponibilité
absolue

Définition 
Rendement absolue de l'absorption
Fraction F ou % du PA absorbé
voie extravasculaire / intra vasculaire
(biodisponibilité totale et immédiate
F = 1)

Détermination

F= (AUC PI ORALE / AUC PI IV) X (DOSE


IV / DOSE ORALE)
Intérêt de la Biodisponibilité absolue

Etude d’un nouveau médicament

Intérêt d'une voix Sélectionner la meilleure


d'administration / IV forme pharmaceutique

IV
Orale

Rectale
Définition de la Biodisponibilité relative
 
 Voie comparativement à une autre. (défaut
d’admin.voie IV.)
 Comparer les performances de

formes galéniques identiques ou différentes


soit par la même voie, soit par des voies
différentes.
 Bioéquivalence

Détermination 
 
  AUC PI forme 1

F= x 100
AUC PI forme référence
Indication de la Biodisponibilité relative

Changement
Formulation, excipient,
mode de fabrication
mode de conservation…

Substitution
forme galénique / autre

Commercialisation
« Générique »
Évaluation BD RELATIVE

Égalité
 AUC
Ka
C max
T max
Temps de latence

Cplasm

Temps

Temps de latence
Bioéquivalence
Introduction
* Médicament de référence/princeps
Découverte/synthèse
 
PA

Essais précliniques

Essais cliniques

Autorisation de Mise sur le Marché (AMM)
Essai clinique post -AMM: pharmacovigilance
 
→ Molécule innovante: Brevet
 
_ Expiration du brevet: molécule tombée dans le domaine public
* Médicament générique
 
Définition du générique
copies de princeps tombés dans domaine public,
même qté de PA
même forme pharmaceutique.
équivalents thérapeutiques au princeps
interchangeable
avantage économique 

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Définition de la Bioéquivalence

même dose du même PA


 même biodisponibilité (vitesse et quantité
d’absorption)
courbes C = f ( temps) : superposables
posologie identique sécurité / efficacité
comparable

But de la Bioéquivalence:
C’est d’assurer l’efficacité et la sécurité du Médicament générique
Selon l’OMS :
Critères d’obligation 

 medts (formes orales) à action systémique et à


libération immédiate :
 état grave
 index thérapeutique faible
 Pharmacocinétique compliquée
 Propriétés physicochimiques (faible solubilité, instabilité,
 Proportion élevée d’excipients par rapport au PA

Formes à libération immédiate non orales

 libération continue ou modifiée à effet systémique


Associations en proportions fixées ayant une action
systémique.
Médicaments à action locale(suspicion de passage du PA
dans la circulation générale.
Détermination de la bioéquivalence

Biodisponibilité relative
l’égalité des surfaces sous la courbe AUC,
mais également des Cmax, Tmax,
constante de vitesse d’absorption Ka, temps
de latence après une étude statistique.
Conception d’une étude de Bioéquivalence:

 Préalables:
- Conduite de l’essai en conformité avec à la
réglementation en vigueur, les bonnes pratiques
cliniques.
- Autorisation des autorités compétentes.
-Approbation du comité d’éthique.

-Souscription d’un contrat d’assurance.


Conception d’une étude de Bioéquivalence:

2. Etablissement du protocole clinique et pharmacocinétique:

1- Objectif de l’étude.
2- Type de protocole (Selon la molécule).
3- Recrutement et sélection des volontaires:
Examens médicaux de pré inclusion.
Critères d’inclusion et de non inclusion.
Signature des consentements de participation.
4- Standardisation des conditions d’expérimentation
5-Randomisation
6-Essai pilote qui consiste à développer et à valider la méthode
analytique
Conception d’une étude de Bioéquivalence:

2. Etablissement du protocole clinique et


pharmacocinétique:

Administration des produits:


 Test (Générique) / Référence (Princeps) selon le
protocole:

- A jeun (Influence de l’alimentation).


- Moment d’administration et volume d’eau.
Conception d’une étude de Bioéquivalence:

Prélèvements:
 Nature:
- Plasma, Sérum, Sang total…
 Nombre et profil:
- 4, 5 et 8.
 Durée:
- 3,5 x t 1/2 : Prélèvements sanguins.
- 7,5 x t 1/2 : Prélèvements urinaires.
 Les échantillons doivent être étiquetés et centrifugés à

18°c, l’étiquette portera :


 le numéro du volontaire ;

 le nom du médicament reçu ;

 le numéro et l’heure du prélèvement.


Conception d’une étude de Bioéquivalence:

Conservation des échantillons:

Analyse et Dosage bioanalytique:


 Développement et validation de la méthode de
dosage adéquate:
Conception d’une étude de Bioéquivalence:

synthèse des résultats et Etape pharmacocinétique:


 Tracé des courbes individuelles et moyenne des
Cp = f(tps).

V A IN 01 (I) R
V AV I AN I0N1 0 (1I I () I )T R
V BV DA AI N0 20 1( I () I IR) T
4000 V BV DB AD 0A2 0 (2I I () I )T R
4000
V TV TB YD 0A3 0 (2I ) ( ITI ) T
V TV TT YT 0Y3 0 (3I I () I )R T
V DV I TS T0 4Y 0( I3) R( I I ) R
V DV I DS I0S4 0 (4I I () I )TR
V MV IDH I 0S 50( 4I ) ( TI I ) T
V MV IMH I0H5 0 (5I (I I) ) RT
3000 V BV BMH I 0H 70 5( I )( I RI ) R
3000 V BV BB HB 0H7 0 (7I I () I )T R
V BV DB I B0 8H 0( I7) (RI I ) T
V BV DB I D0 8I 0 (8I I () I )T R
C (n g /m L )

V SV I BM D0 I90 8( I )( RI I ) T
C (n g /m L )

V SV I SM I 0M9 0 (9I I () I )TR


V AV I SA I1M1 0( 9I ) ( TI I ) T
2000 V AV I AA I1A1 1 (1I I () I )R T
2000 V AV I AK I1A2 1 1( I () IRI ) R
V AV I AK I1K2 1 (2I I ) ( IT) R
V SV AA KI K1 41 2( I () I IT) T
V SV AS KA 1K4 1 (4I I () I )R T
V BV KS NA 1K5 1 (4I ) ( ITI ) R
V BV KB NK 1N5 1 (5I I () I )R T
1000 V B K N 1 5 (II) R
1000

0
0
0 3 6 9 12
0 3 T ( h 6) 9 12
T (h)
Conception d’une étude de Bioéquivalence:

Etape pharmacocinétique:

 Calcul des paramètres pharmacocinétiques:


- Surface sous la courbe: AUC 0  T, AUC 0   
- Concentration maximale: C max (µg/ml)
- Temps maximale: t max (h)
- Temps de demi vie d’élimination: t 1/2 (h)
- Constante de vitesse d’élimination: Ke (h-1)
Conception d’une étude de Bioéquivalence:
Analyse statistique des données:
 choix du Test statistique adéquat:
Test de Wilcoxon.
Test de Student…..
- Analyse de variance.
_ Calcul des Ratios: Test/Référence.
_ Construction de l’intervalle de confiance à 90%: 80-125%

Paramètre Test Référence IC Ratio

AUC 0 t - - 80 -125 % R

AUC 0 ∞
- - 80 -125 % R

C max - - 80 -125 % R

T max - - 80 -125 % R

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