Вы находитесь на странице: 1из 49

Доцент,

Мариана Спринчан
Курс Медицинской Генетики,
Кишинёвский Государственный Медицинский
Университет им. Н.Тестемицану
Наследственные
заболевания
болезни, обусловленные изменениями
генетической информации, возникшими на
различных этапах фило- и онтогенеза
вследствие мутаций при воздействии
различных эндо- и экзогенных причин.

Наследственные заболевания
обусловлены нарушениями в процессах
хранения, передачи и реализации
генетической информации.
Причиной формирования
наследственных нарушений служат
мутации – нарушения структуры,
количества наследственного
материала и/или его
функционирования на различных
уровнях организации (ген,
хромосома, геном). Процесс
формирования мутаций (мутагенез)
происходит под действием
мутагенов (физических,
химических, биологических).
• генные или точковые мутации - изменение в одном гене (в любой его
точке), приводящее к появлению новых аллелей. Такое
изменение может затрагивать одну пару оснований -
нуклеотидная замена, но может быть делецией, инсерцией,
дупликацией, инверсией внутри одного генного локуса.
Точковые мутации - причина моногенных заболеваний,
наследуются как простые менделевские признаки.
Встречаются с различной частотой. Часто формируются как
результат ошибки в ходе репликации ДНК, при этом на 99%
исправляются с помощью репарационных систем;
• хромосомные мутации. Они нарушают структуру хромосомы
(группу сцепления генов) и приводят к формированию новых
групп сцепления. Это структурные перестройки хромосом в
результате делеции, дупликации, транслокации
(перемещение), инверсии или инсерции в объеме участка
хромосом. Частота хромосомных мутации составляет 1:1700
клеточных делений;
• геномные мутации - ведут к появлению новых геномов или их
частей путем добавления или утраты целых хромосом. Другое
их название - аномалии числа хромосом в результате
нарушения количества генетического материала. Геномные
мутации являются наиболее частыми из всех классов
мутаций.
 Гены – единицы наследственности,
которые расположены на
хромосомах в линейном порядке.
 Генотип организма –
совокупность генов диплоидного
набора хромосом.
 Фенотип организма –
совокупность внешних признаков,
как результат взаимодействия
генотипа и внешней среды.
Генетика – наука о наследственности и
вариабельности.
 Под наследственным признаком
подразумевается признак, имеющий
тенденцию в нормальных условиях
наследоваться с большой точностью из
поколения в поколение.

 Совокупность количественных признаков


хромосомного набора (количество,
размер, морфология) и качественных
(ультраструктура хромосом),
исследованная при микроскопии в одной
клетке, называется кариотипом
(2n = 46 хромосом).
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X

Хромосомный набор здорового человека - 46 хромосом:


22 пары аутосом и 1 пара половых хромосом ( женщина - ХХ,
мужчина - ХУ)
Общие признаки наследственных болезней:
 Семейный характер заболеваний;
Если при обследовании семьи выявляются сведения о сходных
случаях заболеваемости в семье, необходимо детальное
обследование семьи для дифференциальной диагностики
заболевания.
 Хроническое, прогредиентное,
рецидивирующее течение заболевания;
Хронический прцесс при наследственной патологии развивается
в результате постоянного действия мутантного гена.
Например, формирование хронической пневмонии с
бронхоэктазами при легочной форме муковисцидоза.
Прогредиентное течение болезни наблюдается при
ферментопатиях накопления. У детей, страдающих
фенилкетонурией, при накоплении продуктов нарушенного
гидроксилирования фенилаланина появляются клинические
проявления: повышенная возбудимость, приступы судорог,
прогрессирующая олигофрения.
Наличие у пациента характерных симптомов или
их сочетаний позволяет установить диагноз
врожденного или наследственного заболевания.

 Врожденный характер заболевания


Проявления патологического гена фенотипически могут
появиться в любом возрасте. Но хромосомные болезни и 25 %
генных патологий формируются уже внутриутробно. Ребенок
рождается с комплексом патологических признаков.

 Резистентность к распространенным методам


лечения.
Лечение наследственного заболевания лишь тогда успешно,
когда найдено этиологическое лечение. Попытки терапии
наследственной патологии общеклиническими методами
приносят временный эффект либо неэффективны.
по основному этиологическому принципу имеет
место разделение на следующие формы:

 Хромосомные болезни (ХБ) или синдромы -


описано более 100 нозологических единиц, при
этом известно около 1000 типов хромосомных
нарушений, выявляемых у человека;
 Генные болезни, в свою очередь делятся на:
- моногенные болезни (МБ), причиной которых
служит наличие мутации одного гена. Общее
число известной моногенной патологии
превышает 4 500 нозологических единиц;
- полигенные болезни (многофакторные,
мультифакториальные, болезни с
наследственной
предрасположенностью) - болезни,
обусловленные аддитивным (суммарным)
действием генетических и средовых факторов.

 Митохондриальные болезни

 Генетические болезни соматических


клеток;

 Болезни генетической несовместимости


матери и плода.
Хромосомные болезни
– это большая группа патологических
врожденных состояний обусловлена
численными или структурными
аномалиями хромосом, которые
фенотипически проявляются
разнообразными нарушениями развития
организма.

Хромосомные аномалии образовываются в


результате 2 типов мутаций:
 геномные мутации (численные) – изменяется
количество хромосом в кариотипе
(анеуплоидии, полиплоидии).
 хромосомные мутации (структурные)
Критерий Тип аномалии
По моменту - конституциональные
появления - приобретенные
По изменению *числовые :
генетического - анеуплоидии
материала (моносомия, трисомия ),
- полиплоидии
* структурные :
- сбалансированные
- несбалансированные
По количеству - гомогенные
пораженных - мозаичные
клеток (миксоплoидии)
По типу - анеуплоидии
вовлеченной аутосомные;
хромосомы - анеуплоидии
гоносомные
Числовые хромосомные
аномалии
распределяются на две группы:
1) Анеуплоидии – когда число хромосом не является
кратным числу гаплоидного набора (2n1); (2n2):
 Моносомия – отсутствие какой - либо хромосомы
или части хромосомы, например: с. Тернера – 45,Х;
 Трисомия – присутствие дополнительной
хромосомы или части хромосомы, например: с.
Дауна - 47,ХХ(ХУ), + 21 и.т.д.
2) Полиплоидии – когда количество хромосом
является кратным числу гаплоидного набора, или
присутствие дополнительно к диплоидному набору
нескольких дополнительных наборов, например:
 Триплоидия (3n) – 69,XXX; 69,XXY; 69,XYY;
тетроплоидия (4n) –92,XXXX; 92,XXYY.
Структурные хромосомные
аномалии
- хромосомные болезни, обусловленные
структурными перестройками хромосом.

Виды хромосомных аберраций:


1) Транслокации - перенос участка хромосомы.
2) Инверсии - разворот участка хромосомы на
1800.
3) Делеции - отрыв участка хромосомы.
4) Дупликации - удвоение участка или целой
хромосомы.
можно разделить на три группы:
1. Общие признаки, позволяющие заподозрить
аномалии хромосом (психическое или физическое
недоразвитие, черепно-лицевой дисморфизм, пороки
внутренних органов).
2. Признаки, чаще всего встречающиеся при
определенных синдромах. Например, при синдроме
Эдвардса в 90% случаев встречается долихоцефалия
и в 96% - флексорное сгибание кисти. При синдроме
Патау в среднем в 70% случаев встречаются
расщелина губы и нёба, микрофтальмия, поликистоз
почек, полидактилия. При синдроме Дауна в более
90% случаев отмечается монголоидный разрез глаз
и в 60% - поперечная складка на ладони.
3. Признаки, патогномоничные для определенного
синдрома. Например, при синдроме Лежена
отмечается характерный крик, напоминающий
кошачье мяуканье, при синдроме де Груши -
характерная аллопеция.
Синдром Дауна
трисомия 21 -
47,XX(XY) +21
Синдром Дауна или
трисомия 21
 Цитогенетика:
92 – 95% свободная гомогенная трисомия (47,XX,
+21 или 47,XY, +21);
3-5%  транслокации 46,XX(XY), tr(Dq;Gq) ;
46,XX(XY), tr( Gq;Gq)
1- 2% мозаики 47,XX, +21/ 46,XX
 Частота: 1:700-800; sex ratio: 3b : 2f

 Этиологические факторы:

Для свободных трисомии – возраст матери (35 лет)


Для транслокационных трисомии–
сбалансированные родительские транслокации
или de novo .
Синдром Дауна
 Клинические признаки:
Новорожденные:
Вес, длина, окружность головы ниже среднего;
Мышечная гипотония с гиперэластичностью связок,
гипорефлексия, складчатая кожа;
Черепно – лицевые дизморфии: плоское лицо;
Общие аспекты: брахицефалия (скошенный затылок)
Глаза: монголоидный разрез глаз, эпикант, гипертелоризм;
Рот: маленький, постоянно открытый с большим высунутым
языком;
Уши: маленькие, округлые, часто асимметричные;
Шея: толстая и короткая;
Верхние конечности: короткие руки, широкие ладони с
короткими пальцами, клинодактилия V;
Нижние конечности: короткие, сандалевидная
щель;
Висцеральные мальформации: кардиологические
(атрио–вентрикулярная коммуникация, дефект
межжелудочковой и межпредсердной перегородки);
пищеварительного тракта (дуоденальный стеноз,
атрезия ануса); мочевыделительной системы;
Гениталии: у мужчин - крипторхизм, гипоспадия,
стерильность; женщины фертильны;
У детей – те же признаки; Обнаруживается
умственная отсталость, которая варьирует по
степени тяжести (IQ=15-70);
e) Жизненный прогноз: 25-30% умирают на первом
году жизни; 50% в первые 5 лет; 2-6% живут до 50
лет;
Определение числа 21
хромосом в интерфазных
ядрах методом FISH
46,XX 47,XX,+21

Кариотип
женщины с
синдромом
Дауна
Цитогенетические
варианты синдрома
Дауна
 47,XX,+21
 47,XY,+21
 46,XX / 47,XX,+21
 46,XY / 47,XY,+21
 46,XX,rob(21;21)
 46,XY,rob(21;14)
 46,XY, i (21q)
47,XX (XY), +13 ♀>♂
изическая и умственная
отсталость Аномалии ЦНС
Голопрозэнцефалия
Микрофтальмия
Деформирован Микроцефалия
ные уши, Черепно –
глухота
Поперечная лицевые
ладонная складка дизморфии
Расщелина губы и н
Специфическое
флексорное Полидактилия
положение пальцев одно - или
Аномалии развития
кисти двухсторонняя
сердца Подковообразная
Поликистоз почка
почек Крипторхизм
Дублирование
Гипоплазия
мочеточника
половых
Выступающая
пятка с изгибом органов
Двурогая матка
вовнутрь
Синдром Patau
Цитогенетика:
 80 - 85% - свободная гомогенная трисомия (47,XX, +13 или
47,XY, +13)
 15% - мозаики: 47,XX(XY), +13/ 46,XX(XY);

 очень редко – робертсоновские транслокации: 46,XX(XY),


tr(13q;14q) или 46,XX(XY), tr(13q;13q)
Частота: 1: 7000-8000; sex ratio- 1b:1f
Этиологические факторы: средний возраст матери 32,8 лет;

Клинические признаки:
Пренатально: пренатальная гипоплазия, многоводие,
У новорожденных: масса, рост ниже среднего;
Черепно – лицевые дизморфии: гемангиомы на лице и теле;
Череп: микроцефалия, узкий лоб, выступающий затылок;
Глаза: микрофтальмия, анофтальмия, редко циклопия,
колобома радужки, помутнение роговицы;
Рот: расщелина губы и неба;
Уши: низко расположенные, слабо конфигурированы;
Нос: короткий, широкий у основания;
Шея: короткая, с избытком кожи;
Верхние конечности: полидактилия одно - или
двухсторонняя, специфическое флексорное
положение пальцев кисти- I палец и II палец
накрывает III, а V накрывает IV;
Нижние конечности: выступающая пятка с
изгибом вовнутрь ( стопа -качалка);
Аномалии внутренних органов: сердечные (атрио–
вентрикулярная коммуникация персистирующий
атриальный канал);
Пищеварительная система (Меккелев
дивертикул, атрезия ануса, пилоростеноз);
Мочевыделительная сист. (поликистоз почек,
подковообразная почка, мегалоуретер);
Аномалии ЦНС: недоразвитие переднего мозга
(голопрозэнцефалия), агенезия мозолистого тела,
неразделение больших полушарий; глубокое
умственное недоразвитие;
Аномалии мочеполовой системы: у мальчиков
(крипторхизм, гипоплазия половых органов); у
девочек (двурогая матка, гипоплазия яичников);

Жизненный прогноз: погибают в первые 3 –6-


месяцев, чаще в первый месяц, крайне редко
живут до 3 –5 лет.
Причины смерти: грубые аномалии ЦНС, пороки
сердца, аномалии почек.
47,XX (XY), +18 ♀>> ♂

Глубокая задержка Черепно –


психо – моторного лицевые
развития дизморфии
Гипертелоризм
Долихоцефалия
Уши низко
ыступающий затылок расположенные,
слабо
Шея короткая, с
конфигурированы с
избытком кожи Микро- и ретрогнатия
верхним заостренным
краем Аномалии
Специфическое внутренних
флексорное Подковообразная
органов
положение пальцев почка
Поперечная
кисти Дефект
ладонная межжелудочковой
складка перегородки
Меккелев дивертикул
Выступающая
пятка с изгибом Аномалии
вовнутрь
Гипертон развития
ус половых органов
Клинические и цитогенетические
особенности гоносомных
анеуплоидий
 Общая заболеваемость аномалий половых
хромосом :
 1 случай на 400 новорожденных мальчиков
(47,XXY; 47,XYY)
 1 случай на 650 новорожденных девочек (45,X;
47,XXX)

 Менее тяжелый фенотип, часто связанный


с:
 задержкой полового развития;
 Дисгенезия гонад (первичная аменорея;
азооспермия),
 Бесплодие.
Синдром Тернера
 Дисгенезия гонад  моносомия X,
полная или частичная; мозаичная или
структурная:
45,X; 46,XX/45,X; 46,X,i(Xp); 46,X,i(Xq);
46,X,Xp-; 46,X,Xq-; 46,X,rX...
 2% от концепций, но приводит к
летальному исходу в 95% случаев,
 1/2500-1/3000 новорожденных
девочек.
Моносомия Х, синдром ХО

Имеются три группы отклонений:


1) гипогонадизм (половой инфантилизм) выявляется в пубертатном
периоде, аменорея в 96%, бесплодие - более 96-99%.
2) врожденные соматические пороки развития:
- аномалии мочевой системы (подковообразная почка, удвоение
почек и
мочевыводящих путей) - 43-60%
- умственная отсталость - 18-50%
- аномалии сердечно-сосудистой системы (ВПР - коарктация) - 43%
- нарушение слуха - 40-53%
- нарушение зрения - 22%
3) низкий рост, при этом: короткое туловище - 97%, короткая шея -
71%, крыловидная складка на шее (птеригиум) - 53%, низкий
рост волос на затылке - 73%.
Основные клинические признаки указывают
на синдром Тернера, в зависимости от
возраста и периода развития:

* Неонатальный период
* Препубертатный период
* Пубертатный период
Неонатальны
й период
•Задержка в росте
(становится очевидным
после 2-3 лет),
•короткое туловище,
•короткая шея,
•крыловидная складка на
шее (птеригиум),
*
Гипогонадиз
м
(половой
инфантилизм
)

* Первичная
аменорея
Цитогенетический анализ –
основной для диагноза синдрома
Тернера
 Тест на половой хроматин -
отрицательный; тест Барра =
скрининговый тест доступный и недорогой.
 Хромосомный анализ (цитогенетический
анализ –определение кариотипа) – основной
для окончательного диагноза синдрома
Тернера.
 Моносомия X (50-60%);
 Мозаичные варианты 45,X/46,XX и.д.(25 –
30%);
 Структурные аномалии X хромосомы:
делеции, кольцевые хромосомы,
изохромосома Х и.д. (15 – 20%).
Группа беременных направленная на
пренатальную диагностику:
Возраст > 35 лет
•Скрининговое биохимическое
исследование - Тройной тест:
AFP – снижен, estriol neconjugat –
снижен, HCG – повышен.
•Скрининговое ультразвуковое
исследование в сроки (10-14)
недели при синдр. Тернер: hygroma
cysticum, hidrops fetal, аномалии сердечно-
сосудистой системы , аномалии мочевой
системы,
•Обязательная оценка толщины
воротникового пространства.
Синдром Kлайнфельтера (47,XXY)
Частота синдрома среди новорожденных мальчиков
составляет 1: 500 -1000.
Характерными симптомами являются бесплодие,
атрофия яичек, олигоспермия и азооспермия,
гинекомастия и нередко умственная отсталость.
Клиническая симптоматика болезни наиболее
выражена в препубертатном и пубертатном возрасте.
 Рост превышает средние показатели;
 Череп: брахицефалия, низкий рост волос на
затылке;
 Уши: слегка деформированы;
 Туловище: широкий таз, распределение подкожно –
жирового слоя по женскому типу, гинекомастия;
Синдром Kлайнфельтера (47,XXY)
 Верхние и нижние конечности: длинные,
диспропорциональны по отношению к туловищу,
мышечная гипотрофия;
 Оволосение на лице и в лонной области по
женскому типу, детский голос;
 Гениталии: гипоплазия наружных половых
органов, азооспермия, олигоспермия, бесплодие;
 Интеллектуальное развитие: 75% случаев 47,XXY -
нормальный интеллект, у остальных различная
степень умственной отсталости, эпилепсия,
нарушения поведения;

 Цитогенетика:
Х хроматин – положительный;
80 % - 47,XXY;
10% - мозаики: 47,XXY/ 46,XY;
10% - другие варианты: 48,XXXY, 48,XXYY, 49,XXXXY;
Синдром
Kлайнфельтера
(47,XXY)
Половой хроматин – Х хроматин – положительный

число телец Барра = X-1


Клинические показания для
исследования кариотипа:
1. Лица, у которых было обнаружено изменения со стороны
полового хроматина;
2. Дети с множественными пороками развития, так же дети с
мальформациями, черепно-лицевыми дизморфиями,
аномалиями внутренних органов и конечностей;
3. Родители умерших детей с множественными пороками
развития или с установленной хромосомной патологией;
4. Дети и близкие родственники носителей сбалансированной
хромосомной патологии;
5. Глубокая и средняя умственная отсталость, ассоциированная
с выраженным физическим недоразвитием или пороками
развития с гипогонадизмом;
6. Индивиды с гипогонадизмом: лица с олиго - азоспермией или
с первичной, вторичной аменореей;
7. Лица интерсексы (для определения генетического пола);
8. Лица с аберрантным, агрессивным поведением;
9. Пары с множественными спонтанными выкидышами или с
детьми с врожденными пороками развития;
10. Лица со злокачественными заболеваниями крови.
Клинические показания для проведения
пренатальной цитогенетической
диагностики:
1. Возраст матери  35 лет; возраст отца  45 лет;
2. Присутствие в семье детей с хромосомной патологией;
3. Родители, носители сбалансированной хромосомной
патологии или мозаичных анеуплоидий;
4. Пары, которые имели мертворожденных детей с
множественными пороками развития и спонтанные
выкидыши;
5. Наличие УЗИ-маркеров хромосомной патологи (шейная
складка, кистозная гигрома шеи, кисты сосудистого
сплетения, омфалоцеле, гидронефроз,
вентрикуломегалия и.т.д.);
6. Наличие в семье Х- сцепленных заболеваний
( миодистрофия Duchenne, гемофилия А, В);
7. Воздействие мутагенных факторов (ионизированная
радиация, химические- цитостатики, вирусные
инфекции, загрязнение внешней среды) в
преконцептуальном периоде и I тр. беременности.
Синдром Аномалия Клиническая симптоматика

Wolf- 4p- Черепно – лицевые дизморфии,


Hirschorn микроцефалия, лунообразное лицо,
эпикант, гипертелоризм, косоглазие,
гипотония и гипотрофия мышц,
аномалии внутренних органов,
умственная отсталость.
del (15) Неонатальная гипотония, черепно –
Prader – (q11- лицевые дизморфии, ожирение,
Willi q13) гипогонадизм, умственная
crs отсталость,
patern поведенческие расстройства.
Синдром Аномалия Клиническая симптоматика

Angelman del (15)


Микроцефалия, тяжелая
(q11-q13), умственная
crs matern отсталость, нарушения походки
и
равновесия, грубая задержка
речевого развития, судороги,
характерная походка,
немотивированный смех.
Необычное лицо «эльфа»,
Williams del (7) надклапанный стеноз аорты или
(q11.23) легочной артерии, гиперкальцемия,
низкий рост, умственная
отсталость,
Синдром Аномали Клиническая симптоматика
я

Langer – 8q- 23 - Черепно – лицевые дизморфии,


Gideon (трихо- q24 грушевидный нос, длинный фильтр,
рино- оттопыренные уши, микрогнатия,
фалангеаль редкие, ломкие волосы, низкий рост,
ный синдром) конические эпифизы, умственная
отсталость различной
степени.

Beckwit- 11p+15 Грыжа пупочного канатика,


Widemanne макроглосия, макросомия,
гипогликемия, насечки на мочках
ушей, микроцефалия, аномалии
развития внутренних органов.