Национальный медицинский университет

имени А. А. Богомольца
Студенческий научный кружок каф. патофизиологии

«Тубулопатии»
ДОКЛАД ПОДГОТОВИЛ:
СТУДЕНТ 3 КУРСА 14М1 САПРЫГА Р. В.

НАУЧНЫЙ РУКОВОДИТЕЛЬ:
Д. М. Н., ПРОФ. ЗЯБЛИЦЕВ С. В.
 План

Актуальность
Определение
Причины тубулопатий
Классификация
Этиология, патогенез и клиника заболеваний
 Актуальность

Несмотря на то, что тубулопатиями считаются заболевания, при которых

имеется нарушение работы почечных канальцев, часть нозологий данной
группы на самом деле являются энзимопатиями, то есть в их основе
лежит нарушение структуры белков-переносчиков. Частота
встречаемости тубулопатий сильно варьирует. Например, синдром
Барттера диагностируется крайне редко, в то время как частота почечной
глюкозурии достигает 6% среди новорожденных (с учетом семейной
формы).
Актуальность проблемы чрезвычайно высока. Во-первых, тубулопатии
часто протекают под маской рахита и по этой причине диагностируются
уже на стадии хронической почечной недостаточности, которая
практически не поддается коррекции. Во-вторых, причина большинства
первичных тубулопатий остается не до конца изученной, а значит,
возможна только поддерживающая терапия.
 Определение

Тубулопатии (лат. tubulus трубочка + греч.

pathos страдание, болезнь) — группа
патологических состояний, характеризующихся
врожденным или приобретенным дефектом
канальцевых функций почек (без существенных
изменений клубочковой фильтрации) с
нарушением обмена веществ, соответствующим
характеру дефекта.
У взрослых Т. также могут представлять собой
поздно распознанное генетическое
заболевание, но чаще, чем у детей, они
обусловлены приобретенным дефектом
канальцевых функций при заболевании почек
(интерстициальный нефрит, амилоидоз),
опухолях и аутоиммунных заболеваниях.
 Причины тубулопатий

Большинство тубулопатий возникают вследствие


генетического дефекта. Мутация может происходить в
генах, кодирующих синтез белков, транспортирующих
различные микроэлементы через мембрану клеток
почечных канальцев.
Также возможно отсутствие реакции на гормоны,

регулирующие реабсорбцию калия, натрия, бикарбонатов и
других соединений, что связано с дефектом развития
рецепторов к этим гормонам на клеточных мембранах.
Еще одной причиной тубулопатий являются

диспластические изменения в почках, то есть
неправильная закладка тканей во внутриутробном периоде,
из-за чего изменяется сама структура мембран тубулоцитов.
Вышеперечисленные факторы приводят к нарушению
процесса реабсорбции различных соединений и
микроэлементов из первичной мочи. Однако то же самое
может происходить в почечных канальцах после отравлений
солями тяжелых металлов или лекарственными препаратами,
при болезнях накопления
(сфинголипидозы, мукополисахаридоз и др.), когда также
имеет место генетический дефект, который в данном случае
находится за пределами почек и мочевыделительной системы.
Любые заболевания, способные привести к нарушению
функционирования почечных канальцев, могут
спровоцировать тубулопатии. Это могут быть ожоги тяжелой
степени, болезни крови и другие состояния, при которых
нагрузка на почки значительно повышается.
 Классификация тубулопатий

При первичных тубулопатиях транспорт веществ

и электролитов нарушен преимущественно
в мембранах почечных канальцев.
Генез первичных тубулопатий по
Ю. Е. Вельтищеву, 1989:
изменение структуры мембранных белков-носителей:
энзимопатии — наследственно обусловленная
недостаточность ферментов, обеспечивающих
активный мембранный транспорт;
изменение чувствительности рецепторов клеток
канальцевого эпителия к действию гормонов;
изменение общей структуры цитомембран клеток
При вторичных тубулопатиях дефект мембранного
транспорта веществ и электролитов имеет
генерализованный характер.
Генез вторичных тубулопатий по Ю. Е. Вельтищеву,
1989, Л. В. Леоновой и Т. Е. Ивановской, 1989
наследственные повреждения транспортных систем
канальцев;
приобретенные болезни обмена в связи с
нарушением метаболизма за пределами нефрона;
изменение структуры цитомембран при дисплазиях;
воспалительные заболевания почек
Классификация по локализации дефекта
(по Е. Ю. Вельтищеву, 1989):

- ПРОКСИМАЛЬНЫЕ ИЗВИТЫЕ КАНАЛЬЦЫ

- ДИСТАЛЬНЫЕ ИЗВИТЫЕ КАНАЛЬЦЫ И

СОБИРАТЕЛЬНЫЕ ПРОТОКИ

- ОБЩЕЕ ПОВРЕЖДЕНИЕ КАНАЛЬЦЕВОГО

АППАРАТА
Классификация по ведущему
синдрому:
СИНДРОМ ПОЛИУРИИ
Первичные — почечная глюкозурия, почечный
несахарный диабет, псевдогипоальдостеронизм, синдром
Барттера

СИНДРОМ АНОМАЛИЙ СКЕЛЕТА (ПОЧЕЧНЫЕ

ОСТЕОПАТИИ)
Первичные — фосфат-диабет, Синдром де Тони-Дебре-
Фанкони, почечный тубулярный ацидоз
Вторичные — Витамин-Д-зависимый рахит

НЕФРОЛИТИАЗ
 Почечная глюкозурия

Почечная глюкозурия — заболевание,

развивающееся в результате нарушения
транспорта глюкозы в канальцах почек, экскреция
которой усиливается при нормальном уровне
глюкозы в крови.
Тип наследования почечной глюкозурии
аутосомно-доминантный. Указанный дефект в
канальцевом аппарате (первичная тубулопатия)
может встречаться совершенно изолированно, либо
в сочетании с другими заболеваниями канальцев
(синдроме де Тони-Дебре-Фанкони и так далее).
Критерии диагностики:

глюкозурия при нормальном уровне сахара в

крови
наличие глюкозы во всех порциях мочи
нормальная или слегка уплощённая кривая при
проведении теста толерантности к глюкозе
Небольшие количества сахара экскретируются с мочой и в норме.
О гликозурии говорят в тех случаях, когда суточная экскреция глюкозы с
мочой составляет от 2…10 до 100 г. Почечная гликозурия не зависит
от диеты — все порции мочи, включая ночные, содержат сахар,
идентифицируемый как глюкоза. Уровень глюкозы в крови слегка
понижен, толерантность к пероральной нагрузке (глюкозотолерантный
тест) нормальна или несколько снижена. Организм пациентов с почечной
гликозурией способен усваивать и депонировать нормальное
количество углеводов. Нарушение транспорта глюкозы при почечной
гликозурии может быть связано с:
уменьшением анатомической массы проксимальных канальцев
относительно гломерулярной поверхности;
снижением функциональной способности системы, ответственной за
транспорт глюкозы против градиента концентрации в мембране
канальцев клеток (имеются доказательства, что перемещение глюкозы
через клеточную мембрану сопряжено с транспортом натрия);
снижением проницаемости для глюкозы клеточных мембран,
обращённых в просвет канальцев;
снижением способности транспортировать глюкозу с помощью
специфического мембранного носителя.
 Почечный несахарный диабет

Развивается вследствие отсутствия

чувствительности эпителиоцитов дистальных
канальцев к антидиуретическому гормону
(вазопресину), что в основном обусловлено
мутацией гена V1-рецепторов АДГ (Х-сцепленной
формой). При этом АДГ биологически
полноценный и находитс в сыворотке крови в
достаточном кол-ве.
Кроме того, причиной выступает мутация гена V2-
рецептора АДГ (аутосомно-рецессивная форма
наследования).
Нефрогенный несахарный диабет следует отличать
от нейрогипофизарного, при котором реакции почек
на АДГ сохранены, но нарушены процессы
гипоталамической нейросекреции. При
нефрогенном несахарном диабете значительно
нарушена гомеостатическая функция почек,
направленная на сохранение водно-солевого
равновесия. Это ведет к значительным колебаниям
осмотического давления плазмы крови и
гиперэлектролитемии: концентрация натрия в
плазме может повышаться до 180 мэкв/л, хлора-до
160 мэкв/л. Особенно велики эти колебания у детей
раннего возраста, у которых чувство жажды не
развито. Потери значительных количеств воды
ведут к развитию дегидратации, токсикоза. 
Аквапорин 2 — белок собирательных
трубочек почек, формирующий поры для
переноса воды в мембранах клеток. Может
находиться на мембранах апикальной
части клеток и во внутриклеточных везикулах. В
организме человека кодируется геном AQP2,
расположенным на 12-й хромосоме.
Это единственный аквапорин, регуляция которого
осуществляется при помощи
гормона вазопрессина.
Мутации в гене аквапорина 2 ассоциированы с
развитием нефрогенного несахарного
диабета. Заболевание может носить как
аутосомно-доминантный, так и аутосомно-
рецессивный характер наследования. 
Схематическое изображение движения воды через
канал аквапорина
 Псевдогипоальдостеронизм

Псевдогипоальдостеронизм — генетически обусловленное

нарушение реабсорбции ионов натрия в канальцах вследствие
низкой чувствительности рецепторов канальцевого эпителия
к альдостерону. Вместе с натрием организм теряет значительный
объём жидкости (полиурия), развиваются дегидратация, солевое
истощение, дистрофия. Содержание натрия в плазме крови всегда
ниже 130
ммоль/л, гипонатриемия и гиповолемия стимулируют
избыточную секрецию альдостерона, однако несмотря на
перенапряжение минералокортикоидной функции коры
надпочечников, реабсорбция натрия в почках остаётся
сниженной. В суточной моче пациентов определяется 60…80 мкг
альдостерона при норме около 25 мкг.
Первичные тубулопатии, проявляющиеся состоянием
псевдогипоальдостеронизма, чаще обнаруживаются у детей в
периоде новорожденности и грудном возрасте, у детей старшего
возраста почечный солевой диабет развивается как вторичный
чаще в связи с пиелонефритом.
 Синдром Барттера

Это форма гиперальдостеронизма с
гиперплазией юкстагломерулярного аппарата
почеки резистентностью к сосудосуживающему
действию ангиотензина II, обусловленой
внешними (вторичными) нарушениями
передачи сигнала ангиотензина II

Тип наследования аутосомно-рецессивный
Первые признаки заболевания обычно проявляются в
течение первого года жизни. Клинические проявления
синдрома:
адинамия
головная боль
рвота
полиурия
полидипсия
гиперальдостеронурия
биохимия крови – гипернатриемия, гипокалиемия,
алкалоз
отсутствие гипертонии (дифференциально-
диагностический признак)
В связи с единым механизмом системы ренин—
ангиотензин—альдостерон стойкое повышение
секреции ренина—ангиотензина приводит также к
гиперальдостеронизму. Патогенетической
особенностью синдрома является то обстоятельство,
что, несмотря на гиперсекрецию ренина и повышенное
содержание в крови ангиотензина II, сохраняется
нормальное артериальное давление.
В связи с этим следует полагать, что у больных имеется
резко сниженная гипертензивная реакция на
ангиотензин II. Такая реакция приводит к механизму
обратной связи со сниженным торможением
образования ренина; развиваются гипертрофия и
гиперплазия внеклубочкового аппарата с
увеличенным образованием ренина и ангиотензина I и
II, а также с увеличением секреции альдостерона, но
без повышения артериального давления
Антенатальный синдром Барттера проявляется
во внутриутробном периоде тяжелыми
нарушениями в виде полиурии, приводящей к
многоводию (24-30-я недели гестации) во
время беременности и преждевременным
родам. В амниотической жидкости определяют
высокое содержание Cl
 Лицо имеет треугольную форму с
большими глазами и выступающими
ушами. Опустившийся рот дает ребенку
надутое выражение
 Синдром де Тони-Дебре-Фанкони

Глюкозо-фосфат-аминовый диабет —
врождённое заболевание, тип наследования
аутосомно-рециссивный, выделена также
аутосомно-доминантная форма с локализацией
гена на хромосоме 15q15.3.
Комплекс биохимических и клинических
проявлений поражения проксимальных
почечных канальцев с нарушением канальцевой
реабсорбции фосфата, глюкозы, аминокислот и
бикарбоната. Одно из рахитоподобных
заболеваний.
 Патология 15-  Синдром Фанкони
хромосомы (15q15.3) наследуется
наследуется по по аутосомно-
аутосомно- рецессивному типу.
доминантному типу.
Патологические изменения представляют собой один из вариантов
вторичного гиперпаратиреоза. Основное звено патогенеза —
митохондриальный ферментный дефект в цикле
Кребса, ферментная тубулопатия, характеризующаяся
нарушением реабсорбции глюкозы, фосфатов,
аминокислот и бикарбонатов в канальцах почек.
Потеря аминокислот и бикарбоната способствует развитию
метаболического ацидоза, на фоне которого
усиливается резорбция костной ткани и снижается
реабсорбция калия и кальция в канальцах почек, что приводит
к развитию гипокалиемии и гиперкальциурии. Потеря
фосфора ведёт к развитию рахита, а у детей старшего возраста и
взрослых — к остеомаляции.
Таким образом, митохондриальный ферментный дефект в цикле
Кребса ведёт к нарушению процессов энергообеспечения
реабсорбции глюкозы, фосфатов и аминокислот в почечных
канальцах и повышенной их экскреции с мочой —
нарушается кислотно-основное равновесие, а
метаболический ацидоз и недостаток фосфатов способствуют
разрушению костной ткани по типу рахитоподобных изменений
скелета и остеомаляции.
Биохимические нарушения
повышение уровня щелочной фосфатазы;
развитие метаболического ацидоза (рН: 7,35…7,25)
снижение уровня кальция в крови;
нормальная экскреция кальция с мочой;
развитие гипокалиемии.
снижение уровня фосфора в крови;
повышение клиренса фосфатов мочи, всасывание
фосфатов в кишечнике не страдает;
развитие глюкозурии (20-30 г/л и выше);
развитие генерализованной гипераминоацидурии;
нарушение функций аммониоацидогенеза — снижение
титрационной кислотности, повышение рН мочи больше
6,0;
Исходом заболевания является развитие хронической
почечной недостаточности
 Задержка роста и скелетные аномалии у детей с болезнью де Тони-Дебре-
Фанкони (А,Б). Ребенок слева 9 лет с болезнью ТДФ. Ребенок справа 9 лет здоров
Мальчик 12 лет с болезнью де Тони —Дебре — Фанкони:
резкая задержка физического развития и выраженные
деформации костей, преимущественно нижних
конечностей
 Почечный канальцевый ацидоз

Наследственная слабость НАДФ-диофоразы в эпителии канальцев


 способность выделять Н+

 аммониогенез

 выделяется с мочей бикарбонаты
(потери Na+, К+, Са++  нефрокальциноз, камни!)

 щелочного резерва крови

Гипокальциемия и гипофосфатемия

остеомаляция
Но: гиперхлоремия (гиперхлоремический ацидоз)

вторичный гиперальдостеронизм

клубочковая аденома коры надпочечников

Прогноз неблагоприятный.
У ребёнка наблюдается отставание в росте, рахитоподобные
изменения в костях
 Витамин-Д-зависимый рахит
Витамин-Д-зависимый рахит (ВДЗР)- это форма рахита,
которая обусловлена нарушением синтеза гормонально
активной формы витамина Д или нарушением
чувствительно тканей организма к витамину Д.
В зависимости от генетической причины, ВДЗР делят на
несколько типов:
ВДЗР 1А типа - развивается из-за нарушения
преобразования витамина Д в кальцитриол в почках в
результате мутации гена CYP27B1;
ВДЗР 1В типа- развивается из-за нарушения
преобразования витамина Д в кальцидиол в печени из-за
мутаций гена CYP2R1;
ВДЗР 2В типа- развивается из-за нарушения
чувствительности тканей к витамину Д из-за мутаций в
гене рецептора к витамину Д (VDR).
Основные клинические признаки ВДЗР:

задержка роста, низкий вес;

прогрессирующие деформации скелета с первого
года жизни;
дыхательная недостаточность из-за тяжелой
деформации грудной клетки;
судороги (может быть и бронхообструкция на фоне
судорог);
мышечная слабость;
боль в костях;
позднее прорезывание зубов или их раннее
выпадение;
 Витамин-Д-резистентный рахит (почеченый
фосфатный диабет)

 Фосфат-диабет - наследственное рахитоподобное

заболевание, обусловленное нарушением
реабсорбции фосфатов в проксимальных почечных
канальцах с последующей гипофосфатемией,
нарушением всасывания кальция и фосфора в
кишечнике.
 Тип наследования - Х-сцепленный доминантный.
 Гены, ответственные за развитие
заболевания.
Ген PHEX расположен на хромосоме Х в регионе,
содержит 18 экзонов.
Ген кодирует фосфат-регулирующую эндопептидазу,
контролирующую мембранный транспорт фосфата в
почечных канальцах, тонкой кишке и, возможно, в
других органах, что приводит к нарушениям
реабсорбции фосфатов в канальцах почек и его
всасывания в тонкой кишке.
Проявляется:
гиперфосфатурией
гипофосфатемией
повышением активности щелочной фосфатазы
развитием рахитоподобных изменений,
резистентных к лечению витамином D в обычных
дозах. Гипокальциемии нет (или она
незначительна).
Клиническая картина у детей напоминает
тяжелый рахит, дети отстают в росте, отчетливо
выражены деформации костей, требующие
иногда оперативного вмешательства. 
Назначение витамина D в обычных дозах не дает
ни клинического, ни биохимического эффекта, и
только назначение очень больших доз (500 000-
600 000 ME), вводимых за неделю в 1-2 приема,
может дать некоторый клинический эффект.
Возможность гипервитаминоза D при такой
массивной терапии не исключена.
Фосфатный диабет у девочки 9 лет
Спасибо за внимание!!!