Dr.

Francisco Medina Rodríguez

Unidad de Investigación en Enfermedades Autoinmunes
Centro Médico Nacional “Siglo XXI”, IMSS, México, DF
Profesor Reumatología, Universidad La Salle
Academia Nacional de Medicina y Mexicana de Cirugía
Correo electrónico: fmedina99@gmail.com
 Camarasaurio
Arcosaurio ca. 147 millones de años

Cisneros J. Spondarthritis in the Triassic. Rotschild B. Spondyloarthropathy in

PLoS ONE, 2010;5:10 the Jurassic.The Lancet 2002;360:1454
 News. Published online 15 October 2007 | Nature | doi:10.1038/news.2007.165
Invading cane toads suffer from arthritis. Health problems could be Achilles' heel for Australia’s
fast-hopping toads. Daniel Cressey

The faster they travel, the more likely their joints are to hurt. M. Greenlees / PNAS

• Cane toads rampaging across Australia have for years been portrayed as an unstoppable invasive force of super-
amphibians. But it seems their march across the country is costing them dearly — it is making the invaders prone to
arthritis.
• The findings hint that invading animals may be more vulnerable to infections designed to stop their spread.
• Cane toads (Bufo marinus ) were introduced into northeastern Australia in 1935 to control crop-eating insects. But
they spread quickly, and have been blamed for declines in native animals in colonized areas. Today, ecologists and
farmers are doing their best to keep the invading hoards from expanding any further.
 Impacto de la osteoartrosis (OA)
 Es la enfermedad reumática más frecuente en todo el mundo
 Su prevalencia aumenta con la edad
- Afectaa la mayoría de la población mayor de 65 años
- Afecta al 80% de las personas mayores de 75 años

 Incapacidad

-La OA es la segunda causa en EE. UU. de incapacidad en

hombres  de 50 años, solo después de la cardiopatía coronaria.

- OA de rodillas: es la causa principal de incapacidad en

personas de más de 65 años en países desarrollados.

Adaptado de Brandt KD. Osteoartritis. En: Fauci AS, Martin JB, Brauwald E, et al, eds. Harrison’s Principles
of Internal medicine. 14th ed. New York: Mc Graw Hill, 1998: 1935-1941; Cooper C. Osteoartritis y
enfermedades relacionadas. En: Klippel JH, Dieppe PA, eds. Rheumatology. 2nd ed. London: Mosby, 1988: 2.0
Nódulos de Heberden
Nódulos de Bouchard
 Osteoartrosis
Prevalencia radiológica
Grupo etario % Hab. en México

20 a 45 años 2 1’102,714

46 a 64 años 30 2’573,483

> 65 años 80 4’109,178

Total 7’784,375
 Osteoartrosis
Impacto social y económico

Personas > 60 años 30%

Primera causa invalidez EE UU y Europa
Artroplastía de cadera Más frecuente
Pacientes en espera Más de 10,000
Artroplastía de rodilla Para 2,010 será
la más frecuente
Limitación funcional Depresión
 Osteoartrosis: Síntomas y
signos
• El dolor se relaciona con
el uso
• El dolor empeora durante
el día
• Rigidez matinal mínima
(<15 min) y después de la
inactividad (gelificación)
• Se reduce el rango de
movimiento
Distribución de la osteoartrosis primaria
Osteoartrosis
Clínica e imagen
 Informar y formar al paciente
• Educación del
paciente: curso de
autoayuda

• Pérdida de peso

• Tratamiento con
calor/frío
Artritis reumatoide Osteoartrosis
 Año 1,500 a.C.

El papiro de Ebers recomendaba

el uso de hojas desecadas de
mirto para eliminar los dolores
reumáticos y del útero.
 460-377 a.C.

Hipócrates emitió juicios

favorables sobre el uso del
álamo y la corteza de sauce
para contrarrestar dolor durante
el parto y disminuir la fiebre.
En tiempos del Imperio romano,
en Asia, China, América y África
existía evidencia de utilización
de plantas medicinales con
salicilatos.
“... Existen muy pocos descubrimientos
útiles que deban ser mas tenidos en
cuenta, ...ya que la corteza del árbol
Salix alba tiene acción astringente y gran
eficacia para curar los resfriados y otros
trastornos intermitentes...”

Chipping Norton, Oxfordshire

Royal Society of London, June 2nd, 1763

 Historia de los AINE

• 1700 - Extracto vegetal (sauce): contiene

salicilato para tratar el dolor y la
fiebre
 Felix Hoffmann (1867-1946)

COOH COOH
1899 OH OCOCH3
(CH3CO) 2O

H3PO 4

Ácido salicílico Ácido acetilsalicílico (AAS)

Manuscrito de Félix Hoffman
el día que descubrió la
aspirina
 Historia
• 1899 Aspirina Félix Hoffman.

• Siglo XX
 Prostaglandinas
• En 1930, Kurzrok y Lieb, dos ginecólogos
norteamericanos observaron que tiras de
miometrio se relajaban o contraían cuando se
exponían a semen.
• Poco después Goldblatt en Inglaterra y Von
Euler in Suecia reportaron de manera
independiente los efectos vasodepresores y de
activación de músculo liso del liquido seminal.
• Von Euler identifico el material como un ácido
liposoluble que llamo prostaglandina.
 Eicosanoides
•Los eicosanoides son sustancias
con 20 carbones. Incluyen a
prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxanos, leucotrienos,
lipoxinas y hepoxilinas.

• Estas sustancias no se
almacenan, se producen en la
mayoría de las células por gran
variedad de estímulos tanto
físicos, químicos, como
hormonales.
 Historia
• 1899 Aspirina Félix Hoffman.

• Siglo XX.
1948 Hench y Kendall esteroides.
1952 Stenzl Fenilbutazona.
1963 T Shen Indometacina .
1964 Propiónicos.
 Tratamiento
Tratamiento del
del dolor
dolor ee inflamación
inflamación

1944 - Síntesis química de los primeros esteroides

adrenales

1958 - Descubrimiento de compuestos antiinflamatorios no

esteroides

1961 - Síntesis de indometacina

1965 - Aprobación de indometacina para uso clínico

 Prostaglandinas
• Samuelsson, Bergström, y sus colegas en 1962
identificaron las estructuras de la prostaglandina E 2.
• In 1964, Bergström y van Dorp lograron sintetizar la
PGE2.
• En 1971, Vane, Smith, y Willis reportaron que los AINE
actúan por inhibir síntesis de prostaglandinas.
• En 1982 Bergström, Samuelsson, and Vane recibieron
por estos trabajos el premio Nobel de Medicina.
 Anatomía de la PG
20 carbonos Cantidad de
Ciclopentano dobles enlaces

OOH

O2 determinan Ácido
la letra
prostanoide Hidroxilo
 Historia
• 1971 John Vane Mecanismo de acción de
los AINE.

• 70s Varios.

• 1990 W. Xie Isoformas COX.

• 1999 Inhibidores selectivos de COX-2

Prostaglandinas
 Clasificación Aine
• Fenamatos
• Arilantranilicos
• Mefenamico
• Flufenamato
• Talniflumato
• Tolfenámico
• Pirrolacético
• Ketorolac
• Piranoacético
• Etodolac
 Clasificación
Según su estructura química

• Aine enólicos y cetónicos: Dipirona,

piroxicam, lornoxicam, tenoxicam y
meloxicam.

• Aine ácido carboxílicos: AAS, diflunisal, ac.

mefenámico, ac. niflúmico, diclofenaco,
ketorolaco, Indometacina, etodolac,
Ibuprofeno,Naproxeno, Flurbiprofeno,
Ketoprofeno.
 Aine clasificación según
grupo químico
SALICILATOS
• ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
• ACETILSALICILATO DE LISINA
• SALICILATO DE SODIO

PARAMINOFENOL
• ACETAMINOFENO O PARACETAMOL
• PIRAZOLONAS
• DIPIRONA
• FENILBUTAZONA (RETIRADA)
• AZAPROPAZONA

Paracetamol y dipirona NO son Aine, son

anagésicos-antipiréticos pero NO antiinflamatorios
 Aine clasificación según
grupo químico
• Indolacetatos
• Indometacina
• Acemetacina
• Sulindaco

• Arilacéticos o fenilacéticos
• Diclofenac dódico
• Aceclofenac
 Aine clasificación según
grupo químico
• Derivados del ácido propiónico
• Ibuprofeno
• Naproxeno
• Procetofeno
• Ketoprofeno
• Coxibs (Inhibidores selectivos COX2)
• Celecoxib
• Rofecoxib (retirado)
• Parecoxib (retirado)
• Etoricoxib
• Valdecoxib (retirado)
• Ac. heterocíclicos
• Oxaprozina
 Clasificación según su grado de
selectividad por las isoenzimas COX
• Inhibidores selectivos de la COX 1: AAS a bajas dosis

• Inhibidores no selectivos de la COX: AAS a dosis

antiinflamatorias, indometacina, piroxicam, lornoxicam,
tenoxicam, naproxeno, ketoprofeno, ibuprofeno, diclofenac.

• Inhibidores selectivos o preferenciales de la COX 2 :

nimesulida, meloxicam.

• Inhibidores altamente selectivos de la COX 2 : celecoxib,

rofecoxib; valdecoxib/parecoxib; etoricoxib, lumiracoxib
 Aspectos farmacocinéticos
comunes de los Aine
• Absorción y biodisponibilidad: Los Aine ácidos tienen
elevada biodisponibilidad cuando se los administra por
vía oral.

• Los compuestos de aluminio retardan su absorción: La

absorción de varios Aine ácidos está retardada si se
administran simultáneamente bloqueadores H2.

• Unión a proteínas plasmáticas: Los Aine ácidos poseen

una elevada fracción unida a albúmina. Varias de sus
interacciones clínicamente importantes se producen a
este nivel:
 Interacciones de importancia
• Sulfonilureas: Los Aine ácidos desplazan de sus sitios de unión a
albúmina a los hipoglucemiantes, aumentando la potencia
hipoglucemiante. Si es necesario administrar simultáneamente
ambos tipos de fármacos, deben tomarse medidas para prevenir la
hipoglucemia. Esta interacción se observa fundamentalmente con las
sulfonilureas de 1ra. generación
• Anticoagulantes orales: Los Aine ácidos desplazan a los
anticoagulantes orales de su unión a albúmina. De esta forma,
facilitan su salida hacia el hepatocito, en cuyo sistema microsomal
actúan y se eliminan. De esta manera, el resultado de esta
interacción es una disminución de t½ de los anticoagulantes con
aumento de su efecto.
• Metotrexato. Los Aine ácidos desplazan a este antineoplásico de su
unión a albúmina. Además, interfieren con su eliminación,
 Eliminación
El principal mecanismo de eliminación de los Aine
ácidos, es la biotransformación hepática. Algunas
pocas drogas se eliminan en parte por excreción
renal. Pero tanto estas moléculas activas como los
metabolitos de todos los Aine ácidos, se secretan
por el mecanismo sodio dependiente de secreción
de ácidos del túbulo proximal, a cuyo nivel se
producen efectos e interacciones importantes
 Interacciones en la excreción
• Hiperuricemia. Se produce por competición con la secreción
tubular de uratos. Los salicilatos y la fenilbutazona pueden
inhibir la reabsorción de uratos con dosis mayores; siendo
hiperuricemiantes a dosis bajas y uricosúricas a dosis más
altas. Los salicilatos inhiben el efecto hipouricemiante de
probenecid y otros uricosúricos.

• Metotrexato. Además de aumentar su fracción libre en plasma,

los Aine ácidos compiten por la eliminación del metotrexato.

• Tiazidas y diuréticos del asa (furosemida): Estos diuréticos

se secretan en el túbulo renal, para llegar por la luz tubular a su
sitio de acción. Los Aine ácidos compiten por la secreción
tubular y disminuyen la diuresis máxima horaria, pudiendo
prolongar la duración del efecto diurético.
Clasificación
Tipo Fármacos Efectos
característicos

Salicilatos Ácido acetil salicílico Antiagragante

(AAS) plaquetario
Antipirético
Paraaminofenoles Paracetamol No efecto antiinflamatorio
ni antiagregante
Ligero efecto relajante
Pirazolonas Metamizol, fenilbutazona muscular

Similares al AAS pero

Derivados del ácido Naproxeno, ibuprofeno menos potentes
propiónico
Indometacina, ketorolaco,
Derivados del ácido diclofenaco, aceclofenaco Similares al AAS
acético
Farmacología de los Aine
 Aine: mecanismo de acción

Nueva hipótesis
CO
CO2H
2H

Ácido
Ácidoaraquidónico
araquidónico
COX-1 COX-2
“Constitutiva” “Inducible”
AINE

Prostaglandinas Prostaglandinas

Protección de la Median dolor,

Hemostasis
mucosa gástrica inflamación y fiebre

Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-323.

Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.
Klippel. Primer Rheumatic Diseases 1997; 422-426
Mecanismo de acción
de los Aine
Fosfolípidos
Fosfolipasa

Ac. araquidónico
Aine Lipoxigenasa

PGH2
X
COX
Leucotrienos

TXA2
PGE2 PGI2
(prostaciclina)
Isoformas de la COX.

COX-1 COX-2
Pm: 70kd Pm: 70kd
­60% ­60%
Constitutiva Inducible :citocinas.
f. crecimiento.
Bloquean: esteroides
Retículo endoplásmico Perinuclear
Efectos
Analgésico.
Antitérmico.
Antiinflamatorio (antiagregación plaquetaria
impiden formación de trombos, menor vasodilatación y
edema).
Indicaciones
Dolores musculares de mediana intensidad.
Cefaleas.
Dolores postoperatorios.
Dolores postraumáticos.
Cólicos renales.

Farmacología de los Aine

 Mecanismo de acción
Inhibición de la ciclooxigenasa

Inhibición de la lipooxigenasa

Inhibición de radicales libres

Agregación y adhesión de los neutrófilos

Función linfocitaria (NFB)

 Antiinflamatorios no esteroideos
Mecanismos de acción
Northover y

Subramanian 1961 Inhibe calicreina

Whitehouse 1962 Inhibe cadena respiratoria

Smith 1966 Estabiliza membrana capilar

Coller 1969 Bloquea mediadores de receptores

Mc Arthur 1971 Desplaza péptidos antiinflamatorios

Di Rossa 1981 Inhibe migración leucocitaria

 Antiinflamatorios no esteroideos
Mecanismos de acción

Baker 1971 Hiperpolarizan membrana nerviosa

Chang 1972 Inhibe fagocitosis
Ignamo 1972 Estabiliza membranas lisosomales
Sharma 1972 Inhibe generación de lipoperóxidos
Northover 1973 Inhibe captación de calcio de
membranas celulares
Weissman 1981 Bloqueo de señales intracelulares
en neutrófilos
 Mecanismo de acción
Desacoplan funciones de membrana (Proteínas G)
Desacoplamiento de la fosforilación oxidativa y
función mitocondrial
Desacoplamiento de los péptidos endógenos
antiinflamatorios de su unión a las proteínas
Inhibición de la liberación de enzimas lisosómicas

Inhibición de la activación del complemento

Antagonizan la producción o actividad de cininas

 No olvidar
El lado obscuro
de los AINE
Úlcera gástrica
 Evaluación de los riesgos
• Los AINE producen ulceras al inhibir la
síntesis de prostaglandinas. Ya que juegan un
papel fundamental en la protección de la
mucosa gástrica de los efectos del ácido.

• Estimulan la secreción de moco y

bicarbonato, incrementan la hidrofobicidad
superficial, y también incrementan el flujo
sanguíneo.
Casi todo aquel que busca
atención medica conoce que los
tratamientos no están libres de EVALUACION DE
riesgo. RIESGOS
Los que esperan una prescripción
de un medicamento se dan
cuenta que la medicina que está
por recibir puede tener efectos
indeseables.
Naturalmente, tanto el médico
como el paciente esperan y creen
que el beneficio será mayor que
el riesgo involucrado.
La pregunta que nos hacemos es,
¿Realmente el medico y el
paciente comprenden los riesgos
del uso de medicamentos?.
Muchos pacientes exigen tomar
medicamentos exentos de efectos EVALUACION DE
secundarios, sin saber que RIESGOS
diariamente están expuestos a una
serie de riesgos derivados de la vida
real.

Día con día se enfrentan las

personas a riesgos; los cuales
normalmente subestiman, como
fumar, beber en exceso, conducir un
auto a grandes velocidades, etc. y
sin embargo, sobreestima otros
riesgos que son en general poco
comunes como el de los efectos
adversos de los medicamentos.
 Farmacovigilancia
• Los Aine constituyen una de la clase de fármacos más
ampliamente utilizada, con más de 70 millones de
prescripciones en los EE UU y más de 30 mil
millones de tabletas de venta libre por año.

• Aunque estos fármacos son en general bien tolerados

presentan eventos adversos gastrointestinales, lo que
origina una morbilidad y mortalidad importante, en
especial en los pacientes que están recibiendo
crónicamente estos fármacos y en los ancianos.
 FARMACOVIGILANCIA

Evento Reino Unido EUA Canada

Prescripciones anuales de AINE 25 millón 70 millón 10 millón
Admisiones relacionadas con AINE 12,000 100,000 3,900
Muertes relacionadas con AINE 2,600 16,500 365

Bandolier 52 and 53
Nivel de consumo de
Aine en España. EPISER 2000

23.6% de la población adulta española

padece una enfermedad reumática

7’000,000 personas

6’500,000 personas toman Aine durante

un periodo > 1 mes.
 Afección gastrointestinal

• Se ha señalado que la prevalencia de

dispepsia en los pacientes que reciben Aine
varia entre un 5 a un 50 %
• De acuerdo a datos prospectivos de ARAMIS
13 de cada 1,000 pacientes con artritis
reumatoide que están recibiendo Aine
presentan complicaciones GI serias y 7.3 de
1,000 pacientes con osteoartrosis.
Complicaciones gastrointestinales
• La tasa de mortalidad entre pacientes hospitalizados
por sangrado gastrointestinal es de 5 a 10%, con un
riesgo relativo de 4.21, comparado con las personas
que no usan Aine.
• Se estima que en los EE UU se usan Aine de manera
regular por 17 millones de pacientes con problemas
artríticos.
• Con base en este calculo conservador se estima que
se presentan al año por lo menos 103,000 pacientes
con complicaciones GI.
• Con un costo que excede a los 2 mil millones de
dólares.
 Reacciones adversas por medicamentos
Frecuencia anual de mortalidad por efectos adversos de AINE (por
millón de personas)
12 Pancreatitis
80 aguda

70 10
Enf. hep. aguda

60 Anemia
G
Complicaciones

aplásica
50 8
IG Falla renal
40 I aguda T.
6
30 Agranulocitosis

20 4
Necrolisis
epidérmica
toxica
10 Otras
Otras Stevens-
Otras
0 2 Johnson

Anafilaxia
0

Singh G, Triadafilopoulus G. Epidemiology of NSAID-induced GI

complications. J Rheumatol 1999;26:Suppl26:18-24.
 Gastropatía por AINE

“ Segundaenfermedad reumática
de mayor mortalidad ”

Fries S. Scand J Rheumatol, 1996

 Mortalidad GI por Aine

Mortalidad gastrointestinal asociada al uso de Aine comparada con otras

causas de muerte en Reino Unido (Office for National Statistics, 1997).
 Muertes asociadas al consumo de AINE:
la “epidemia silenciosa”
No. de
defunciones Mortalidad (EE. UU. -1997) de 7 enf. seleccionadas

25,000

20,000

15,000

10,000

5,000

0 a E
ia id A IIN
N le a ix
m S r A t ip m rv in
Le uce dpp o
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a a r H
x
x iccii e l o m n c e
. de
TTo i C á f
M En
Wolfe M et al. N Eng J Med 1999; 340: 1888-99.
Factores de riesgo para desarrollar
complicaciones con uso de Aine
• Altas dosis o dosis múltiple de Aine
• Edad > 65 años
• Historia clínica de úlcera
• Uso de anticoagulantes
• Enfermedades asociadas (cardiopatía)
• Uso de esteroides

Scheiman. Gastroenterol Clin North Am. 1996;25:279-298.

 Misoprostol
Silverstein et al. en 1995 señalaron en varios estudios
aleatorizados doble ciego que en pacientes con AR en
tratamiento con AINE, la administración de misoprostol a 12
semanas es semejante a los efectos de los prazoles.

Sin embargo, la recurrencia de úlceras fue menor con

misoprostol (7%), que con los prazoles (20%) y con placebo
(50%).

Esta observación nos debería hacer reflexionar sobre la

idoneidad del misoprostol para prevenir e impedir la
recurrencia de ulceraciones GI en pacientes bajo tratamiento
con AINE.
Úlceras
sintomáticas
 Programa MEDAL: Objetivos
Objetivo primario
• Comparar la seguridad trombótica CV de etoricoxib con la de diclofenaco 150 mg en
pacientes con OA (etoricoxib 60 ó 90 mg)
o AR (etoricoxib 90 mg), según se determine a partir de los datos CV trombóticos de los
estudios MEDAL, EDGE, y EDGE II

Objetivos secundarios
• Comparar la seguridad trombótica CV de etoricoxib con la de diclofenaco 150 mg en
pacientes con OA (etoricoxib 60 ó 90 mg)
o AR (etoricoxib 90 mg), según se determine a partir de los resultados CV trombóticos del
estudio MEDAL solo
• Comparar el perfil de tolerabilidad GI de etoricoxib con el de diclofenaco (estudios EDGE y
EDGE II —ojetivo final primario)

CV = cardiovascular; OA = osteoartritis; AR = Artritis reumatoide; EDGE = Tolerabilidad y eficacia gastrointestinal de Etoricoxib contra
diclofenaco sódico; GI = gastrointestinal
Adaptado de Cannon CP y cols. Am Heart J. 2006;152;237–245; Cannon CP y cols. Lancet. 2006; en prensa.
 MEDAL: Incidencia de eventos CV trombóticos en
subgrupos de pacientes previamente especificados (PP)

Etoricoxib bajo Diclofenaco bajo Relación de riesgo

Edad <65 0.96
≥65 to <75 0.99
≥75 0.81
Género Masculino 0.83
Femenino 1.04
Diabetes Sí 1.21
No 0.91
ASCVD establecido Sí 0.94
No 0.96
ASCVD establecido Sí 1.04
o ≥2 factores riesgo CV No 0.85
Uso de AAS dosis baja Sí 0.89
al inicio No 1.00
Enfermedad OA 0.95
AR 0.94
Dosis de etoricoxib 60 mg 0.92
90 mg 0.97

0.5 1.0 1.5 2.0

Relación de riesgos (etoricoxib contra diclofenaco)
CV = cardiovascular; PP = por protocolo; ASCVD = Enfermedad aterosclerótica CV; AAS = ácido acetilsalicílico (aspirina); OA =
osteoartrosis; AR = artritis reumatoide.Adaptado de Cannon CP y cols. Lancet. 2006; en prensa.
 MEDAL: Eventos arteriales
confirmados
Riesgo disminuido Riesgo disminuido Riesgo relativo
de etoricoxib de diclofenaco (IC 95%), PA

Por protocolo
0.96 (0.81, 1.13), 50,610

En los primeros 14 días (IdTm)

En los primeros 28 días (IdTm)
Todos los eventos (IdT)
0.5
0.97 (0.83, 1.14), 51,785
0.98 (0.83, 1.15), 53,089
1.03 (0.89, 1.18), 79,280
1.0 2.0

Riesgo relativo (etoricoxib/diclofenaco)

CV = cardiovascular; IC = intervalo de confianza

PA = pacientes-años; IdTm = intención de tratar modificada
 Efectos colaterales
• Ap. digestivo: tubo digestivo, hígado y páncreas.
• Plaquetas: inhibición de la adhesividad.
• Renales: edema, nefritis intersticial…
• Cardiovasculares: hipertensión, IC…..
• Piel urticaria, rash, pseudoporfiria…..
• Neurológicos: cefalea, mareo, meningitis aséptica....
• Hematológicos: anemia, trombocitopenia….
• Otros: fiebre, conjuntivitis………….
 Hepatotoxicidad por Aine
Rara, generalmente leve.
Elevación asintomática y transitoria de
las enzimas.
Hepatotoxicidad reversible sanos.
Lesión hepatocelular, colestasis,
esteatosis, cambios granulomatosos.
 Hepatotoxicidad por Aine
Ac. acetil Hepatitis medicamentosa, ALT
salicílico
Diclofenac Hepatitis crónica, insuficiencia hepática
(>65 a, fem.)
Nimesulide Colestasis, hepatitis fulminante

Fenilbutazona Hepatitis aguda severa

 Antiinflamatorios no esteroideos
Enteropatía
• 60-70% con excreción aumentada de leucocitos
111In en pacientes con mas de 6 meses de uso

de AINE
• Pérdida de proteínas
• Estenosis intestinal
• Perforación ileoyeyunal
• Mala absorción intestinal
• Bacterias quimioatrayentes de neutrófilos ??
• La inflamación puede persistir por 1 año
• Tx con sulfasalazina 2-3 g/día por 6-12 semanas
COX-1 y COX-2 en el riñón humano
Células granulares
Arteriola aferente:
Glomérulo: Podocitos: COX-2 secretoras de renina
COX-1, COX-2
COX-1, COX-2

Túbulo distal

Túbulo
contorneado proximal

Mácula densa:
Asa COX-2
ascendente:
COX-2

Asa de Henle

Arteriola eferente: COX-1, COX-2

Nantel et al. FEBS Lett. 1999;457:475-7
Schnermann et al. J Clin Invest. 1999;104:1007-9
 Definiendo COX-2 en función renal

Ácido araquidónico
COX-1
“constitutiva”
AINE COX-2

Prostaglandinas
Prostaglandinas Inducible Constitutiva

 Citoprotección GI  Inflamación  Función renal

 Actividad plaquetaria  Dolor
 Función renal  Fiebre
PACIENTES CON RIESGO CARDIOVASCULAR
Estudio VIGOR.

4% de los pacientes incluidos reunían criterios para profilaxis

cardiovascular (CV) secundaria:
(IM, ACV, ICT, angina, angioplastia y puente aortocoronario).
• 47% de los infartos ocurrieron en este grupo.
No se observó correlación entre HAS e IM.
1 paciente con HAS e IM.

Bombardier C. N Engl J Med 2000; 343:1520-8

 INHIBICIÓN DE COX-2 Y BIOLOGIA CV
Hipótesis generadas por el estudio VIGOR.
Riesgo trombogénico con los Coxib:
4% de los pacientes incluidos reunían criterios para profilaxis
cardiovascular [CV] secundaria.
• Los Coxib inhiben PGI2, un agente antitrombótico.

• Formación de tromboxanos sin oposición con generación

concomitante de PGI2.

• En ratones, la depleción del receptor de PGI2 incrementa la

respuesta al estímulo trombogénico.
• Los pacientes con AR tienen un mayor riesgo de trombosis.
• Posible > riesgo en pacientes con previa ECV.
Kocningn W. Cardiol Rev 2001; 9: 31
ACIDO ARAQUIDONICO

Acetaminofen
COX-3 Fenacetina
Dipirona
Antipirina
Algunos AINE

PROSTAGLANDINAS
Dolor
Fiebre
Simmons DL. Proc Natl Acad Sci USA 2002;1073: 1624
Guerra de los COXIB
AINE tradicionales = Halcón milenario
Retorno de los AINE

• Pacientes sin factores

de riesgo
• Corta duración
• Análogos de PG
(misoprostol)
• Bloqueadores H2
• Bloqueadores de
bomba de protones
• Enantiómeros
• Nitro-AINE
 La amenaza
fantasma

COXIB
Desaparición
como clase ???
¿ Algo nuevo ?
 La tesis COX-2

Ma Ácido araquidónico
r ke
tin
Estómago
Riñón COX-1 g> COX-2 Inflamación
Plaquetas Cie
n c ia
Prostaglandinas Prostaglandinas
citoprotectoras inflamatorias
 ! AAS
+
Inhibidor COX-2 selectivo
En ratas, los inhibidores COX-2 selectivos causan muy poco,
si es que algún daño gástrico.

Sin embargo, los inhibidores COX-1 selectivos, también

provocaron muy poco, si es que algún daño gástrico.
COX-2 está sobreexpresado dentro
de 1 h de administración de AINE
Normal Después de AAS

Aliment Pharmacol Ther.

1997; 11: 1101-1198.
Celecoxib aumenta en forma dosis-dependiente
la severidad de daño gástrico inducida por AAS
50
% *
Calificación de daño gástrico

40

*
30

20

10

0
0 1 3 10 30
Dosis de celecoxib (mg/kg)
¿ Podría un inhibidor COX-2
selectivo + AAS condicionar
más ulceración gástrica ?

Considerar la interacción
de AAS con COX-2
Interacción de AAS con COX-1
Sitio catalítico Residuo de serina
en posición 529

AAS

Cambios

X
conformacionales

Ácido Sin
Canal de
araquidónico productos
acceso
 Interacción de AAS
Sitio catalítico Residuo de serina
en posición 529
516

AAS

Cambios No
conformacionales
prostaglandinas

Ácido 15R-HETE
Canal de araquidónico
acceso

15R-epi-Lipoxina A4
(Lipoxina inducida/AAS)
Interacción de AAS con COX-2
Sitio catalítico Residuo de serina
en posición 529516

AAS

Cambios No
conformacionales
prostaglandinas

Canal de Ácido 15R-HETE

acceso araquidónico

+ Inhibidor COX-2
X
15R-epi-lipoxina A4
(Lipoxina inducida/AAS)
 Lanas et al. ….. DDW 2003
Prospectivo, estudio de casos-controles

Factores de riesgo para sangrado GI (RR)

AAS a dosis bajas 2.8

Coxib 1.3
Combinación 15.8*
… la saga continúa…
Aprendamos la lección
 Guías generales para la
prescripción de los AINE/COXIB

• NINGÚN Aine o Coxib es

completamente seguro.
• En cada paciente valorar
factores de riesgos GI, CV,
renales, alérgicos, etc.,
principalmente en usuarios
crónicos.
• Tiempo de uso.
• Implementar medidas
terapéuticas para minimizar
estos factores.
 Conclusiones
• Los Aine tienen otros efectos independientes
de ciclooxigenasa (estabilización de
membranas, proteínas G, óxido nítrico, etc.),
que habrá que precisar para lograr una terapia
óptima a largo plazo.

• Su acción sobre citocinas (IL-1, TNF) puede

explicar los efectos “protectores”, sobre matriz
ósea y cartilaginosa.
 Beneficio

Riesgo

Individualizar el tratamiento valorando los

riesgos y beneficios potenciales
 ¿Doctor cual me tomo ?
Artrene Mobicox Facicam Naxen

Clinoril Mesulid Celebrex Vioxx

Profenid Arcoxia Valdure Artrenac

Relifex Rantudil Malival Brexicam

Bristaflam Surgam Eskaflam Prexige

 Recordar……

“El tratamiento que yo elija deberá

siempre estar orientado al beneficio del
paciente en la medida de mi propia
capacidad y juicio.”

Hipócrates