Transmisión Sináptica

Prof: Pedro Núñez H

Lima 2010
SINAPSIS
• Las sinapsis (del gr. σύναψις, "enlace")
• son uniones especializadas mediante las cuales las células del sistema
nervioso envían señales de unas a otras y a células no neuronales como
las musculares o glandulares. Una sinapsis entre una neurona motora y
una célula muscular se denomina unión neuromuscular.
• Las sinapsis permiten a las neuronas del sistema nervioso central formar
una red de circuitos neuronales. Son cruciales para los procesos biológicos
que subyacen bajo la percepción y el pensamiento. También son el
sistema mediante el que el sistema nervioso conecta y controla todos los
sistemas del cuerpo.
• El cerebro contiene un número inmenso de sinapsis, que en niños alcanza
los 1000 billones. Este número disminuye con el paso de los años,
estabilizándose en laedad adulta. Se estima que un adulto puede tener
entre 100 y 500 billones de sinapsis.
Formas de transmisión sináptica
• Eléctrica
• Química
• Una neurona hacen unas mil conexiones sinápticas y recibe más de 10000
conexiones.
• En el encéfalo la transmisión es rápida y más bien estereotipada.
• Las sinapsis eléctricas se utilizan en sencillas señales de despolarización,
sin intervenir en acción inhibitorias ó cambios de larga duración.
• Las sinapsis químicas son capaces de una transmisión de señales
variables y pueden producir acciones más complejas. Mediando en
acciones excitatorias como inhibitorias de las cell post sinapticas y ampliar
señales neuronales
• SINAPSIS : Charles Sherrington, para describir la zona de contacto
especializado entre dos neuronas descritas por Ramón y Cajal y pensó que
operaba por transmisión eléctrica y Otto Loewi demostró que la
Acetilcolina participaba en la transmisión de la señal.
SINAPSIS: a.- eléctrica por hemicanales: neuronas (núcleo del V-VIII y núcleo olivar
inferior), miocitos, células pancreáticas etc..
b.- química: utiliza neurotransmisores
 Comportamiento distinto bajo inyección de corriente
Eléctricas: una corriente inyectada en la presináptica fluye hacia la
postsináptica a través de uniones de alta conductancia:
(la unión eléctrica)

Químicas: la corriente inyectada inicia un proceso en el cual fluyen

moléculas a través del espacio sináptico hacia la
célula postsináptica.

KSJ-F10.1
SINAPSIS ELECTRICA
• En la sinapsis eléctrica , la corriente que despolariza la cell postsináptica es
generada directamente por los canales sensibles al voltaje de la cell
presináptica
• El potencial a nivel presináptico debe de gran magnitud para despolarizar a
la postsináptica.
• La latencia entre el pico presináptico y el post sináptico es corto, es
inistantanea. El canal esta formado por hemicanales y cada hemicanal recibe
el nombre de conexón y cada conexón esta formado por 6 conexines.
• Cada conexin reconoce las otra 5 para formar el hemicanal y cada hemicanal
reconoce al otro hemicanal con el que van a formar el canal de conducción.
• Los conexines pertenecen a una gran familia génica y cada subunidad de
conexin está formada de 4 dominios hidrofobos con sensores de voltaje, así
como de protones y Ca++, además refiere en las vías motoras la existencia
de compuertas sensibles a voltaje que conduce la corriente despolarizante
en un solo sentido y se llama sinápsis rectificante
 “Conexiones eléctricas” (Gap-junction channels)

3.5nm

20nm
Cada hemicanal: conexón
• Los NT liberados ór las sinapsis químicas cercanas pueden regular la apertura
de los canales mediante reacciones metabólicas.
• Como la respuesta es rápida y engloba varias neuronas del mismo estirpe en
casos de emergencia son útiles por que la química es lenta y toca a pocas cell
musculares.
• Este tipo de uniones es usual encontrar entre las cell gliales para su
comunicación inter e intracell, donde forman una red de uniones de cell
gliales. La estimulación eléctrica de esta vía neuronal desencadena un
aumento de Ca++ intracell en algunos astrocitos que produce la onda de
Ca++que se desplaza a una velocidad de 1μm/ms lo que sugiere que esta
sería una forma de transmisión de la señal a nivel del encéfalo.
• Las capas de mielina están unidas por estas uniones laxas y por ella pasa
los metabolitos y son objeto de mutaciones de los conexines (32)
expresadas en las cell de Schuann, produce enfermedad desmielinizante de
Charcot-Marir como se ve en algunas formas de la enfermedad de Brugada -
Estructura de la sinapsis
• Las sinapsis se puede establecer en tres lugares siendo una sinapsis axo-
axonica, axo-dendritica y axo- somática.
 Sinapsis Químicas

Hendidura sináptica: 20-40 nm

Nicholls-F13.1
SINAPSIS QUÍMICAS
• Las neuronas que participan estan separadas por la brecha ó hendidura sináptica de 20
-49nm y depende de la liberación de un NT en la neurona presináptica, que
es específica y tiene un receptor espicífico en la neurona post sináptica .
• La neurona presináptica tiene vesícula con varios miles de moléculas de NT
que se pega a la membrana para liberar su contenido, a esta zona le llaman
zonas activas.
• Durante la descarga del PA se abren los canales de Ca++ voltaje
dependientes que activa las proteinas contractiles del citoesqueleto y
empujan las vesículas a la zona activa para liberar al NT en la hendidura
sináptica por exocitosis.
• Los NT difunden en la hendidura y se unen al receptor de las neuronas
postsinápticas ó presinápticas (caso del receptor α2 de SS), las que abren ó
cierran los canales iónicos.
• Estos pasos son responsables del retraso de la propagación del PA que
puede legar a ser de 0.3 a varios milisegubdos más.
• Esta modalidad de transmisión tiene la propiedad de amplificación de la
señal.
• Es el método primario de pasar un mensaje de una neurona a otra
• .
Transporte de las vesículas a lo largo de los microtúbulos del soma al axón terminal
(antegrogrado rápido) por kinesin, el citoesqueleto no se mueve; anterogrado lento con forma A
por la dyneina,la forma B: por proteína contráctiles y transporte retrogrado.
La transmisión en Sinapsis Químicas
implica varios procesos
• La activación de una sola vesícula se libera se libera varios miles de
moléculas del NT, y solo dos NT son necesario para abrir un canal iónico
de receptor. Así con una señal pequeña se puede excitar a varias
neuronas grandes.
• Esta señal es relativamente rápida y es dirigida en forma precisa.
Los receptores postsinápticos activan canales iónicos en forma directa ó
indirecta, así la Ach abres los canales nicotínicos de la unión
neuromuscular, son los receptores ionotrópicos, y un modelo indirecto
lo hace la NA y la serotonina en los receptores de la corteza cerebral,
estos receptores actúan modificando las reacciones metabólicas intracell,
y se les conoce como receptores metabolotrópicos produciendose un
segundo mensajero que puede abrir canales iónicos como el Ca++.
•
 SINAPSIS NEUROMUSCULAR
• La sinapsis se estudia a nivel de unión nervio-músculo a sinapsi
neuromuscular, por su sencillez, usa un solo transmisor y el músculo es
grande para ver sus efectos.
• El axón de la neurona motora inerva una región importante del músculo
llamado placa mioneural, el axón pierde su vaina de mielina y se divide en
varias ramas finas en función a la fineza de movimiento, así en los músculos
de la mano dará origen a pocas fibras y en el músculo gluteo dará a mayor
número de ramas.
• Los extremos de estas ramas presenta expansiones llamado botón sinaptico
conteniendo vesículas con el NT, cada boton está colocado sobre el pliegue
de unión, que es una profunda depresión situada en la superficie de la
fibra muscular postsináptica conteniendo los receptores para el NT. El NT
liberado, es la Ach, y el receptor en la membrana muscular es de tipo
nicotínico. Las membranas pre y ´post sináticas estan separadas por una
brecha llamada hendidura sináptica de una anchura de 100nm. Dentro de la
hendidura se encuentra una membrana basal compuesto de colágeno y
proteínas de la matriz extracelular…..
 KSJ2-F12.1

Anatomía de la
sinapsis
neuromuscular
Placa terminal,
Botones sinápticos

Mitocondria,
Vesícula sináptica,
Zona activa,
Membrana presináptica,
Espacio sináptico,
Membrana postsináptica,
Canal de Ca2+,
Membrana basal,
Pliegue de unión
Canales Na activados por voltaje
• Y ancladas en las fibrillas encontramos la enzima hidrolítica
acetilcolinoesterasa que hidroliza la Ach. Los pliegue presenta gran
cantidad de canales de Na+,sensibles al voltaje.
• Cada botón contiene los elementos para liberar al NT y la superficie de los
donde están las crestas de cada pliegue encontramos los receptores para la
Ach, agrupadas formando una retícula con una densidad de 10000
receptores por micra cuadrada. Además la zona activa contiene canales de
Ca++ sensibles al voltaje que permite la entrada de Ca++ en el terminal
con cada potencial de acción que lleva a la liberación del NT.
• La liberación de Ach activa los receptores α del canal iónico ingresando
el ión Na+ y genera un potencial postsináptico excitatorio en la cell
muscular y se llama potencial de perdiendo de amplitud a medida se eleja
placa terminal. Y éste en PA de 70 mv que se propaga por el músculo,
perdiendo de voltaje a medida se aleja de la placa terminal.
• Cuando se une la Ach al receptor se abre más de 200000 receptores al
mismo tiempo lo cual aumenta la conductancia total de la placa (PPSE) y
produce rápido incremento de la corriente en la placa terminal y la Ach de
la hendidura desciende a cero por la hidrólisis enzimática y difusión-
• Luego se cierran los canales y la corriente de la placa disminuye., pero
queda un poco.
• Los canales sensible a la acetilcolina difieren de los canales sensibles a
voltaje, se describe que hay dos maneras de canales sensibles a voltaje que
generan el PA en la unión neuromuscular. Siendo estas el canal de Na+ y
otro de K+ . La otra diferencia es la propiedad del todo ó nada de la
regeneratividad causada por el ingreso de Na+, que abre los canales de Na+,
sensibles a voltaje. Esta lo observamos en la práctica.
• Tanto los canales sensibles a Ach como al voltaje están formados por
distintas macromoléculas y presentan diferencia a fármacos y toxinas. Así
la tetradotoxina que bloquea el canal de Na+ sensible a voltaje no lo hace a
la entrada de Na+ por los canales del receptor de ACh de tipo nicotínico.
• El canal sensible a la Ach-nicotínico-de la unión neuromuscular (NM) es un
canal ionotrópico, es el sitio de unión de la Ach y regula la apertura del
canal, la unión es hace a una glucoproteína de un complejo formado por
cinco subunidades; dos α, una β, otra γ y otra δ. Los terminales amino de
cada uno de las subunidades esta expuesto en la superficie. El terminal
amino de las subunidades α contiene un sitio que une la Ach con gran
afinidad.
 Canal activado por acetilcolina (Ach)

KSJ-F11.13
Este sitio es punto de unión del veneno de serpiente inhibidor α bungarotoxina ,
cada subunidad tiene codificación genética y otros canales presentan una
disposición similar pero de distribución diferente. Cada subunidad contiene 4
regiones hidrófobas de 20 aminoácidos (M1-M4), cada uno atraviesa la
membrana . Las paredes del poro esta formad por la región M2 y el segmento que
une a M3. ciertos fármacos se unen a un anillo de resto de serina y estos son
capaces de inhibir el flujo de iones. Otros tres anillos de carga negativa del canal
da la selectividad del canal. El complejo receptor-canal presenta tres regiones:
vestíbulo en la superficie externa, un poro estrecho y selectivo y un escape al
lado interno. Cuando esta activo cambia a la forma de un embudo donde el escape
se hace de menor diámetro y toma el papel de filtro que contiene restos de
treonina.

INTEGRACIÓN SINÁPTICA ( en tiempo y espacio).

La transmisión sináptica a nivel central es complejo por lo cual usamos este
modelo de sinapsis para estudiar el comportamiento.
La transmisión entre neuronas centrales es complejo por varias razones :
1ro por que el musculo esta inervado por una sola neurona motora .
2do las fibras musculares reciben solo señales excitatorias – centrales (E e I).
3ro solo media un NT (Ach) en la placa neuromuscular – central diferentes.
KSJ-F11.12
• Por ultimo la sinápsis nervio-músculo es un modelo de eficacia ya que
cada PA en la motoneurona produce un PA en la fibra muscular. Las
neuronas centrales reciben señales exitatoria como inhibitorias,
Liberación de transmisores
• Para la función cerebral es importante la sinapsis química . Esta vez
analicemos a la célula presináptica para ver como los fenómenos eléctricos
se acopla a la secreción de neurotransmisores (NT).
• Integración sináptica : ( temporal y espacial)
• Las neuronas centrales reciben señales excitatorias como inhibitorias. si se
estimula una neurona sensitiva esta conduce la señal a la médula espinal ,
donde hace sinapsis y genera un PA en la cell sensitiva, esta a su vez
produce un pequeño PPSE en la motonaurona α que inerva el mismo
músculo controlado por neurona sensitiva. Si se estimula una neurona
receptora de extensión que inerva el bíceps crural, que es uh grupo
muscular antagonista del cuadríceps se produce un pequeño PPSI en la
neurona motora de cuadríceps. Esta acción hiperpolarizante esta mediada
por una interneurona inhibitoria, que recibe señal excitatoria de la neurona
sensitiva del bícps y a su vez se pone en contacto con las neuronas motoras
de cuadríceps. Es necesario varias señales aferentes para integrar por la
neurona e iniciar un PA. Del mismo modo pueden PPSI si son muy
intensos pueden impedir que potencia de membrana alcance su umbral.
 EPSPs & IPSPs
• Typically, a single synaptic
interaction will not create a
graded depolarization
strong enough to migrate
to the axon hillock and
induce the firing of an AP.
– However, a graded depolarization will bring the neuronal VM
closer to threshold. Thus, it’s often referred to as an excitatory
postsynaptic potential or EPSP.
– Graded hyperpolarizations
bring the neuronal VM farther
away from threshold and
thus are referred to as
inhibitory postsynaptic
potentials or IPSPs.
Summation
• One EPSP is usually
not strong enough
to cause an AP.
• However, EPSPs may
be summed.
• Temporal summation
– The same presynaptic
neuron stimulates the
postsynaptic neuron
multiple times in a brief period. The depolarization
resulting from the combination of all the EPSPs may be
able to cause an AP.
• Spatial summation
• Multiple neurons all stimulate a postsynaptic neuron resulting
in a combination of EPSPs which may yield an AP
Las caracteristicas ultraestructurales de las sinápsis excitatoria e inhibitorias no
viene determinado por el tipo de NT liberado por la neurona presináptica si
no por el tipo de canal iónico activado por ese transmisor en la cell
postsináptica.
• Hay dos tipos de conexiones sinápticas en el encéfalo: Tipo I son
glutaminergicos y por tato excitadores y los tipo II gabaminargicos por
tanto inhibitorias. Además las excitatorias presenta una hendidura mas
anchas vesícula redondas y regiones más densas y más grande y la
inhibitorias es al contrario.
• Acción sináptica excitatoria es mediada por los canales de Na+ y de K+
activadas por glutamato. El transmisor liberado por la neurona sensitiva es
el aminoácido(aa) L-glutamato en encéfalo y médula espinal que abre los
canales de Na+ y K+ similar al Ach en la unión neuromuscular
• Los receptores de Glutamato pueden ser dos categorias:
• Receptores ionotrópicos que activan directamente los canales
• Receptores metabolotrópicos que lo hacen en forma indirecta por segundos
mensajeros.
• Los ionotropicos tiene tres subtipos: AMPA, cainato y NMDA. (α-
amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-ácido propiónico, cainato y N-metil-D-
aspartato); el receptor de glutamato NMDA se bloquea selectivamente por
AVP ( ácido-2-amino-5-fosfonovalérico), los receptores AMPA y cainato
no se altera por AVP, pero son bloqueados por CNQX ( 6-ciano-7-
nitroquinoxalina-2,3-diona) y se le dice no.NMDA.
• Los receptores metabolotrópicos de glutamato pueden ser activados en
forma selectiva por ácido-trans –(1S,3R)-1amino-1,3-
ciclopentanodicarbóxilico (ACPD),
• Glutamato sobre receptores ionotrópico= excitadoras
• Glutamato sobre receptores metabolotrópicos= excitadora ó inhibidora.
• Resumen: la neurona motora tiene receptores NMDA y noNMDA : de
estos el noNMDA genera mayor PPSE en la neurona motora por la acción
de una fibra aferente sensitiva primaria.
• El canal NMDA contribuye al componente tardio de PPSE y tiene tres
propiedades excepcionales:
• -El receptor controla canal cationico de alta conductancia al Na,K y Ca++.
• -la apertura del canal requiere glicina extracell como cofactor.
• -Su apertura depende de voltaje de membrana y transmisor químico.
• En los canales activados por NMDA una molécula de Mg++ extracell se
une al poro del canal abierto y bloquea el flujo de iones, cuando está en
reposo y cuando se encuentra despolarizado el Mg++ es expulsado y pasa
los iones de Na y Ca++. Este canal tiene que ver con la esquizofrenía?.
• La acción sináptica inhibida por los c anales activados de GABA y
glicina.-Los potenciales postsinápticos inhibitorios de las neuronas
motoras medulares y centrales son producidas por GABA y glicina.
• GABA es un transmisor inhibidor cerebral y medular. Tiene 2 receptores:
• GABAA : receptor ionotrópicoque activa un canal de Cl‫־‬
• GABAB : receptor metabolotrópico que activa casacada de segundos
mensajeros que activan canal de K+
• La glicina, transmisor inhibidor menos frecuente activa receptores
ionotrópicos para Cl‫ ־‬, es medular liberado por las cel de Renshow que
inhiben músculos antagonistas.
• Los receptores activados por Ach, GABA A y glicina esta formado de 5
subunidades y de glutamato es 4 subunidades.
• Regulación de la transmisión sináptico: Segundo mensajero.
• Los receptores tiene 2 funciones : reconocimiento del NT específico y
activar los efectores. Una vez que se encuentra modifican su potencial de
membrana.
• Los receptores pueden ser ionotrópicos y estas pueden actúar sobre canales
iónicos .ó metabolotropicos. Esta ultima pueden estar asociados a la
proteína G y receptores de cinasa de tirosina Los receptores a la proteína
proteínas celulares ó mobilizan Ca++G está unido por un complejo efector
por una proteína fijadora de nucleótido guanina; esta contiene los los
receptores α y β- adrenergico, receptores muscarínicos de la Ach , los
receptores GABAB, ciertos receptores de glutamato y serotonina y
rodopsina.
• El efector es una enzima que produce segundo mensajero difusible. Estos
segundos mensajeros inician una cascada bioquímicaal activar la cinasa de
proteína específica que fosforila diversas proteínas celulares ó movilizan
Ca++ del RS, que modifican el estadobioquímico de la cell.
• Los receptores de cinasa de tirosina, la región citoplasmática es un enzima
que se fosforila a si misma y a otra proteína en residuos de tirosina, lo cual
permite que se una a otra proteína provocando su activación
• Communication btwn neurons
is not typically a one-to-one
event.
– Sometimes a single neuron
branches and its collaterals
synapse on multiple target
neurons. This is known as
divergence.
– A single postsynaptic neuron
may have synapses with as
many as 10,000 postsynaptic
neurons. This is convergence.
– Can you think of an advantage
to having convergent and
divergent circuits?
 2. Synthesis of AChR is regulated by neuregulin

Neuregulin/ARIA secreted by motor nerve terminal induces an

increase in AChR gene transcription in the subsynaptic nuclei.
• Los segundos mensajeros activados por los receptores metaboltrópicos:
• El número se sustancias conocidas que actúan como segundos mensajeros en
la transmisión sináptica es menor de NT que son aproximadamente 100, y
cada una de ellas activa varios receptores diferentes
• Los mensajeros ha sido caracterizado en gaseoso y no gaseosos.
• Los mensajeros no gaseosos. Mejor conocido es el AMPc .
• Otro mensajero no gaseoso se produce por la hidrólisis de los fosfolípidos
de la membrana y son el inositolpolifosfato y DAG que son liberados por
acción de la fosfolipasaC, mientras el ácido araquidónico es hidrolizado por
la fosfolipasa A2
• El calcio tambien puede actuar como segundo mensajero.
• Los segundos mensajeros gaseosos.- son difusibles, entre estas tenemos.
elNO, CO, que son sintetizados por la NO sintasa y hemo-oxigenasa.
• Todos los acoplados a la proteína G son de 7 dominios, al unise con el NT
activa una proteína trimérica de traducción, luego esta se une a una enzima
efectora adenililciclasa en la vía de AMPc, la fosfolipasa C en la vía del
DAG –inositol polifosfato y fosfolipasa A2 en la vía del ácido araquidonico.
Cada uno da segundos mensajeros que se unen a la proteína diana. Estos
activan proteín cinasa para realizar su efecto, amplificarlo ó distribuir.
• Necesita un mensajero citoplasmático polar y difusible. En la vía de AMPc
• La proteína Gs en reposo esta unida a una GDP, después de su activación la
proteína Gs se une a una molécula GTP, provocando la activación de la
proteína G, esta estimula la adenilil ciclasa( de 12 dominio) , que cataliza a
ATP a AMPc, además la proteína G actúa como GTPasa que hidroliza
GTP a GDP y la proteína se disocia de la ciclasa.
• La proteína G esta formada por 3 subunidades α, β y γ . La subunidad α
esta asociada a la membrana de manera laxa, y el complejo βγ está unido a
la membrana de manera más fuerte. En el cerebro la cantidad de proteínas
G es fabuloso. Las moléculas de proteínas G superan al número de
receptores a que esta asociada.
• El objetivo principal de la acción del AMPc es la PKA formada por dos
subunidades regulatoria y dos catalíticas. Cuando no hay AMPc la
regulatoria se une a la catalítica y lo inhibe. En presencia de AMPc las
subunidades regulatorias se unen a AMPc y se disocia la unidad y se
libera la subunidad catalítica activa y fosforila en residuos de serina y
treonina de las proteínas blanco. Los sustractos para le PKA tenemos en la
neurona: canales iónicos, voltaje y ligando dependientes, proteínas de la
vesículas sinápticas,
• El IP3, DAG y el ácido araquidónico se generan por hidrólisis de los
foafolípidos .- La hidrólisis es catalizada por la fosfolipasa C y A2 (PLC-
activados por la proteína G, el substracto son los fosfolìpidos de estos en mayor
magnitud es la fosfatidilinositol 4,5- bifosfato (PIP2).
• La PL-C, hidroliza el enlace fosfodiester que une el glicerol con el grupo polar
>> DAG y el inositol 1,4,5 trifosfato (IP3). El DAG e IP3 son segundos
mensajeros que hidrolizan la protein quinasa C (PKC), que tiene su substracto
proteico en la cell que requiere Ca++; así el IP3 libera Ca++ del RE, a través de
RyR, El Ca++ puede abrir canales iónicos y unirse con la calmodulina,
• El ácido araquidónico libera muchos segundos mensajeros, Los receptores que
activa la PL-A2 induce la liberación del ác.araquidónico de la membrana, y
generan los eicosanoides (20 átomos de carbones-eicosa), que es metabolizado
por 3 tipos de enzimas: 1. cjclooxigenasas que da las prostaglandinas y
tromboxanos. 2. lipooxigenasas que produce metabolitos introduciedo un O2
en el ác arauidónico y generar el ác. Hidroperoxieicosatetraenoico (HPETE) y
3. el complejo P450que contiene hemo que oxida al ac. Araquidónico.
• La vía del tirosin kuinasa: Los receptores de la tirosina kinasa se une a diferentes
péptidos (factores de crecimiento) y tiene actividad protein kinasa que fosforila
las proteínas con residuops de tirosina.
• Segundos mensajeros gaseosos: El NO y CO atraviesan las membranas,
de vida corta, ambos estimulan la síntesis deGMPc, activando a la
guanililciclasa para que convierta GTP a GMPc , la guanililciclse puede
ser soluble en el citosol ó ser unas proteína integral.. El NO activa a la
guanilil ciclasa soluble.
• Acciones fisiológicas de los receptores ionotrópicos y metabolotrópicas.-
Los ionitropicos son más rápida son de corta duración y los
metabolotropicos son más lento y de mayor duración.

• LIBERACIÓN DE NEUROTRANSMISORES:
• La liberación del NT es regulada por la despolarización de la terminal
presináptica, El NT se libera se realiza por que las cell presinápticas
generan un PA de 110 mV lo que libera el NT y la generación de un
potencial intenso. El NT se libera por un PA por encima de 40mV. Y que
el ión de Ca++ es importante, tanto para la despolarización de la
membrana como para activar la exocitosis del NT. Se ha reconocido la
existencia de los canslres de Ca++ en la membrana presinática
• Así los canales tipo L, bloqueas selectivamente por la dihidropiridinas, de
egfecto lento sirve para la salina de loa NT peptídicos y es lento , el P/Q
bloquedos por la ω-aga.toxina de la tarantula, los canales N bloqueado por
veneno de caracol marino. Los canales L P/Q y N requieren una
despolarización intensapara su activación. Los canales T se activan a
potencuales más negativos y se activan a bajo voltaje (-60 mV), utiles para
controlar la excitabilidad en reposo y dirige la actividad marcapaso del
corazón y cerebro.
• Los transmisores se liberan en unidades cuánticas, cuando se libera el NT lo
hace en cantidades discreta “cuantos”, cada cuanto de NT produce un
potencial sináptico de tamaño fijo denominado “potencial sináptico
cuantico” el potencial postsináptico total está constituido por un número
integral de respuestas cuánticas. El potencial sináptico esta en escala y la
respuesta en mínima en cuantos. Se estudió los potenciales de la placa
motora sin estimulación y se encontró variaciones de hasta 0.5mV y estas
pequeñas respuestas de despolarización eran mayores en la zona de contacto
nervio músculo, lo cual ocurrirá en todas las sinapsis centrales. Y le
llamaron potenciales espontáneos de placa motora en miniatura
• La evolución temporal de los potenciales de placa motora en miniatura y los
efectos delos fármacos son indistinguibles de los potenciales de placa
provocados por la estimulación nerviosa. La Ach es un NT en placa mioneural,
los potenciales de placa motora en miniatura, de las misma forma que los
potenciales de placa motora , aumentan y se prolongan bajo la acción de la
prostigmina, un fármaco que inhibe la hidrólisis de la Ach por
acetilcolinoesterasa, de la misma forma los potenciales de placa motora en
miniatura son reducidos y abolidos por los fármacos que bloquean el receptor de
Ach.
• Cada placa requiere 5000 moléculas de Ach para prducir un potecial de placa
motora en miniatura.
• El potencial postsináptico provocado por estimulación normal también tiene
respuesta cuántica que le corresponde a los cuantos de Ach?, El Ca++ modifica
el número de moléculas de Ach a > Ca++ > Cuantos. Liberados.
• Los NT se almacenan en las vesícula y se liberan de ellas? Que cantidad de
cuantos de NT se conserva y se dice que son miles y todo se libera en los puntos
de liberación llamada zonas activas donde una banda de vesículas se acumulan
por encima de un material borroso electrón-denso adherido a la superficie interna
de la membrana sináptica.
• Se dice que tenemos 300 zonas activas y 10 a la 6 de vesículas. En las
sinapsis centrales es mayor y las vesículas puden esta en diferentes sitios.
• La transmisión cuantica se ha demostrado en todas las sinápsis químicas.
En cada sinápsis central cada PA libera entre 1 a 10 cuantas. Y en la placa
mioneural se libera 150 cuantas.
• El NT sale por exocitosis, previa formación de un poro de fusión entre la
membrana de la vesícula y membrana plasmática y el papel del Ca++ en la
catálisis de esta reacción el poro se hace canal luego poro, en pS y el poro
se abre y cierra antes que la fusión finalice. La fusión se hace en un
milisegunda. Luego de la exocitosis las vesículas son recicladas después
de la endocitaosis entre 30 segundos a l min, la recuperación de la
me,mbran depende de la intensidad del estímulos.
• Las vesículas son polarizados a la superficie activa en respuesta a la
entrada de Ca++, por unas proteínas que impiden su movilización, dirigen
las vesículas a la zona activa las acumulan, permite la fusión y exocitosis y
recupera la membrana por endocitosis.
• Las proteínas que fijan y movilizan por medio de las sinapsinas (Ia,Ib. Iia
y Iib), la Ia y Ib por acción de una PKA dependiente de AMPc, y la cinasa
dependiente de Ca++/calmodulina se fija con actina al citoesqueleto.
Accumulation of a variety of synaptic components at NMJs
• Cuando entra el PA y despolariza, entra Ca++, la sinapsina I es fosforilada
por la protein cinasa dependiente de Ca++/calmodulina y se libera las
vesículas de su anclaje y se dirige a la zona activa por 2 proteinas
Rab3A,y Rab3C (protooncógenes ras), que se une a GTP que hidroliza a
a GDP + Pi, las proteínas Rab se une a la vesícula así se desplaza a la zona
activa y después de la exocitosis las proteínas Rab se separan
• Para la exocitosis un complejo proteico se prepara para la fusión en
presencia de Ca++,
• El mecanismo que explica la exocitosis lo da la unión de varias proteínas
integrales de la membrana vesicular ( vesícula-SNARES ó v-SNARES) ,
se une a las proteínas membrana (t-SNARES) en el cerebro se identifico
sintaxina y la SNAP-25 y en la vesícula VAMP ó sinaptobrevina.
• La importancia de las proteínas del SNARES es que las tres proteína es
blanco de la neurotoxina del clostridios. La toxina tetánica (endoproteasa
de Zinc fragmenta en manera específica la VAMP, la toxina botulínica
A,B,y C fragmenta específicamente la SNAP-25, la VAMP y la sintaxina
respectivamente y la VAMP es tocado por virus. Hay otra proteina es la
sinaptotagmina que puede ser el sensor de Ca++ para la exocitosis y se
une a la sintaxina,
SNARES (Complejo de fusión y vaciamiento de la vesícula) soluble N ehtylmaleimide-sensitive
factor attachment protein receptor
 Major Events in Neuromuscular Transmission
• Motor neuron depolarization causes action potential to
travel down the nerve fiber to the neuromuscular junction
(1).
• Depolarization of the axon terminal causes an influx of
Ca2+ (2) which triggers fusion of the synaptic vesicles (3)
and release of neurotransmitter (Acetylcholine; ACh) (4).
• ACh diffuses across the synaptic cleft and binds to post-
synaptic ACh receptor (AChR) located on the muscle fiber
at the motor end-plate (5).
• Binding of ACh to AChRs opens the channels causing an
influx of Na (5), depolarization of the sarcolemma that
travels down the t-tubules (6) and ultimately causes the
release of Ca2+ from the sarcoplasmic reticulum -
CONTRACTION.
• Unbound ACh in synaptic cleft defuses away or is
hydrolyzed (inactivated) by acetylcholinesterase (AChE)
(7).
Toxina tetánica: es una enzima metalopeptidasa con Zn, rompe la sinaptobrevina (VAMP) y evita
la liberación del NT (glicina y GABA) del terminal presinático. No toca a sinaptotagmina syntaxin
ni SNAP.25
Botulismo:Inhibe la exocitosis del NT por proteolisis del SNARE
Endocitosis
 Two main Types of Neuromuscular
Blocking Drugs
• Nondepolarizing (competitive)

• Depolarizing
Mechanism of Action of Nondepolarizing
Neuromuscular Blocking Drugs
 Non-depolarizing (competitive).
• Prototype of Non-depolarizing is tubocurarine (new
generation: pancuronium and gallamine).
• Mechanism of Action: In small clinical doses they act the
predominantly at the nicotinic receptor site to block ACh.
• At higher does they can block prejunctional Na channels
thereby decreasing ACh release.

• Because of the competitive nature of the postsynaptic

blockade, transient relief of the block can be achieved by
increasing ACh levels at the synaptic cleft (i.e. use
cholinesterase inhibitors).
Depolarizing
Agents
 Depolarizing Agents
• Prototype of depolarizing agent is succinylcholine (only
depolarizing drug in clinical use).
• Mechanism of Action: Similar action to ACh, but longer
acting.
• Phase 1: Membrane is depolarized by opening AChR
channels causing brief period of muscle fasciculation.
• Phase II: End-plate eventually repolarizes, but because
succinycholine is not metabolized like ACh it continues to
occupy the AChRs to “desensitize” the end-plate.

• Because of the mechanism of action of depolazing drugs is

similar to ACh, their blocking effects are augmented by
AChE inhibitors.
Cholinesterase Inhibitors
 Cholinesterase Inhibitors
• Examples: Neostigmine, edrophonium.
• Mechanism of Action: Inhibit acetylcholinesterase

• Therapeutic Use:
• Antidote for nondepolarizing blockers
• Treatment of myasthenia gravis (neostigmine)
• Diagnosis of myasthenia gravis (edrophonium)