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RECEPTEURS ASSOCIES A UNE

SERINE THREONINE KINASE


TNFa family receptors
Death and life mediators
Historique

1868, Burns : infections bactérienne régression tumorale

1891, Coley’s utilise l’extrait bactérien pour traiter le cancer chez l’homme

1944, Shear et al. montrent que le lipopolysaccaride (LPS) est le resposable de l’effet
antitumoral des extraits bactériens

1962, O’Malley et al montrent que l’effet du LPS n’est pas direct mais et induit par un facteurs
sécrété qu’ils ont nommé Tumor necrozing factor

1984 isolation et identification de la structure du TNF alpha

Actuellement le TNF alpha et l’inflammation, choc septique, cancer, maladies auto-immune,


maladies neurodégénératives, rhumatismes, athérosclérose, insuffisance cardiaque, les
allergies
Les anti-TNF sont utilisés pour le traitement de certaines de ces pathologies

2020, les symptômes sévères et la mortalité par covid 19 sont dus en partie à ce qui est appelé
orage cytokinique responsable de l’insuffisance des organes vitaux : foie reins cœur et
TNF receptor

TNF

TNF
Fig. 1 Importance de la superfamille TNFa en physiologie et en pathologie
Fig. 2 : Voies de signalisation activées par le TNFa.
Les récepteurs de la famille
TNFa induisent leurs effets en
activant plusieurs voies de
signalisation

1. JNK, MAPK, p38 MAPK

2. NFkB

3. Protéases

4. Céramides

5. Espèces réactives de
l’oxygène
Fig. 3 : Famille TNFa et récepteurs activés par cette famille.

La voie du TNF alpha, induit la mort cellulaire en activant la voie de FADD et TRADD, ou bien la survie cellulaire, la prolifération
cellulaire et l’inflammation à travers les TRAFs, JNK, p38, IKKs et NFkB.
Le gène du TNFa se trouve sur le chromosome 6 sur le locus HLA III
TNF- a is modified posttranslationally. TNF- a is expressed as a
monomeric precursor protein of 233 amino acids, 26 kDa. The
membrane-bound form (proTNF- a ; mTNF- a ) is a trimer. Cleavage
between Ala-76 and Val-77 of proTNF- a by TACE/ADAM17 releases the
active, soluble 51 kDa form that contains three 17 kDa monomers.
TIMP-3 inhibits TACE/ADAM17, preventing the release of sTNF- a . 
Fig. 5 Protéines adaptatrices associées aux récepteurs du TNFa.

Le récepteur du TNFa, agit par deux de récepteur TNF-R1 et TNF-2, les deux récepteurs activent
la voie des TRAFs induisant un effet de survie cellulaire, la prolifération et l’inflammation. Le
TNF-R1 active en plus la voie de TRADD-FADD- Caspase 8 qui induit la mort cellulaire
programmée ou apoptose
TNF
TNF
TNF
TNFR1

TNFR1
TNFR1
FasAssociated death domain
death domain
D D D
D D D TNFa receptor
Associated death domain
TRADD
TNFa receptor
FADD TRAF2 Associated Factor
ProCaspase 8 RIP Receptor-interacting protein
Transforming growth factor TAK TAB
beta-activated kinase IKKa TAK-binding protein

IKKb IKKg
Caspase 8 Ik-B Kinase alph(beta, gamma)

IkB P U
U
U
Apoptose P52 P50
U
IkB U

P52 P50 NF-kB

Inflammation
TNF
TNF
TNF
TNFR1

TNFR1
TNFR1
DD DD DD
TNFa receptor
Associated death domain

TRADD
TNFa receptor
TRAF2 Associated Factor
Fig. 4: Famille de TRAF associés aux récepteurs du TNFa.

Structure schématique de TRAF2. TRAF2 est composé de 501 acides aminés (poids moléculaire 55 kDa).

Le domaine des doigts de zinc de type RING possède une activité E3 ubiquitine-protéine ligase par activation Lys63
(K63) ou Lys48 (K48).

Le domaine de la bobine enroulée (The coiled coil domain) assure la médiation de l'homo-ou hétéro-
oligomérisation TRAF2, et la phosphorylation à Thr117 (T117) est nécessaire pour l'activation de NF-κB.

Le domaine MATH / TRAF se lie aux domaines cytoplasmiques récepteurs.


RIP
TRAF2
DD

TNFR1
TNF
TRADD

TNFR1
TNF
DD

TNFR1
TNF
DD
The kinase domain plays different roles in cell survival and is important in necroptosis induction. RIP
interacts with TRAF2 via the kinase domain.

The death domain is homologous to the DD of other receptors such as Fas, TRAILR2 (DR5), TNFR1


 and TRAILR1 (DR4), so it can bind to these receptors, as well as TRADD and FADD in the TNFR1
signalling complex.

The intermediate domain is important for NF-kB activation and (RHIM)-dependent signalling. Via
the intermediate domain, RIP can interact with TRAF2, NEMO, and other small molecules and
proteins, depending on cellular context.
TNF
TNF
TNF
TNFR1

TNFR1
TNFR1
DD DD DD

TRADD
TRAF2
RIP
TAK TAB
IKa IKKb IKKg
figure 9 : Structure des Ik-B kinases (IKK).

Le IKK ou IkB kinases sont activées par le complexe RIP/TRAF, leur rôle est de
phosphoryler IkB ce qui provoque son ubiquination et sa degradation par le protéasome.

IkB est un inhibiteur du NF-kB, sa dégradation libère ce dernier ce qui permet sa


translocation dans le noyau et l’activation des gènes proinflammatoires
TNF
TNF
TNF
TNFR1

TNFR1
TNFR1
DD DD DD

TRADD
FADD TRAF2
Caspase 8 RIP
TAK TAB
Apoptose IKKa IKKb IKKg

IkB
figure 8 : Structure des Ik-B Inhibiteurs du NF-kB
TNF
TNF
TNF
TNFR1

TNFR1
TNFR1
DD DD DD

TRADD
TRAF2
FADD RIP
Caspase 8 TAK TAB
IKKg
IKKa IKKb

Apoptose P U
U
U
U
IkB IkB U

P52 P50

P52 P50

NF-kB

Inflammation
Fig. 7 : Structure des protéines de la famille REL

p52 p52 p50 p50 p52 RelB RelA cRel p50 RelA

Différents dimères formant NFkB


TNF
TNF
TNF
TNFR1

TNFR1
TNFR1
FasAssociated death domain
death domain
D D D
D D D TNFa receptor
Associated death domain
TRADD
TNFa receptor
FADD TRAF2 Associated Factor
ProCaspase 8 RIP Receptor-interacting protein
Transforming growth factor TAK TAB
beta-activated kinase IKKa TAK-binding protein

IKKb IKKg
Caspase 8 Ik-B Kinase alph(beta, gamma)

IkB P U
U
U
Apoptose P52 P50
U
IkB U

P52 P50 NF-kB

Inflammation
Figure 1. Transduction du signal par le TNF via TNFR1 et TNFR2. La liaison du TNF au TNFR1 conduit à l'agrégation des récepteurs après dissociation de la
SODD de son domaine de mort. TRADD, qui est maintenant capable de s'associer au domaine intracellulaire du récepteur, recrute TRAF2, RIP et FADD dans le
complexe récepteur. Le complexe récepteur active la kinase IKB (IKKa-IKKb ) via les voies de signalisation PI (3) K-Akt et TRAF2-NIK. La kinase IkB phosphoryle
ensuite IkB, qui se dissocie du complexe IkB / NF-kB. Le NF-kB libéré est maintenant capable de se déplacer vers le noyau et d'induire la transcription des
gènes. TRAF2 active JNK via MEKK1, tandis que FADD induit l'apoptose. L'activation de NF-kB protège les cellules de l'apoptose induite par le TNF et induit des
gènes associés à l'inflammation. La liaison du TNF au TNFR2 conduit au recrutement de TRAF2 par le domaine intracellulaire du récepteur, qui forme des
homodimères ou des hétérodimères avec TRAF1. cIAP1 / 2 sont également recrutées dans le complexe récepteur. TRAF2 active JNK et NF-kB. sTNF, TNF
soluble; mTNF, membrane TNF.
figure 10 : Voies de signalisation activées par le TNFa.

Apoptosis signal-regulating kinase 1


figure 11 : Gènes activés par NF-kB
OPG

Oestradiol RANK-L
OPG TNFa OPG
RANK-L
RANK-L

RANK

Ostéoclaste
Ostéoblaste
TRAF6 Ubiquitine

TAB2
TAB1 TAK1
Noyau Ubiquitine

P P
IKKb

B
NEMO

I-k
IKKa

Ubiquitine

Protéasome
I-kB
NF-kB

Résorption

Noyau
ARNm

NF-kB

OPG-RANKL-RANK-NFKB et résorption
Osseuse : rôle des oestrogènes
Ménopause
OPG

RANK-L
Oestradiol
OPG TNFa OPG
RANK-L
RANK-L

RANK-L Ubiquitine

Ostéoclaste
Ostéoblaste

B
I-k
TRAF6 Ubiquitine

TAB2
Protéasome
TAB1 TAK1
Noyau

P P
IKKb
NEMO
IKKa

Ubiquitine

I-kB
NF-kB

Résorption

Noyau
ARNm

NF-kB

OPG-RANKL-RANK-NFKB et résorption
Osseuse : rôle des oestrogènes
Induction de l’apoptose d’une cellule infectée par les cellules natural Killer et
Les lymphocytes T

Les cellules infectées expriment un récepteur Fas contenant un domaine de la mort : Death domain

Les cellules tueuses expriment le ligand de Fas (Fas-ligand) qui se fixe sur le récepteur Fas au niveau des cellules
infectées

Le récepteur Fas activé par Fas-ligant recrute une protéine cytoplasmique appelée FADD ou Fas-associated Death
Domain

FADD recrute une enzyme appelée Procaspase-8 qui sera dégradée pour donner la caspase-8

Caspase-8 active les caspases-3 qui vont activer à leur tour des Dnase, des protéase et des lipases. Ces dernières
vont dégrader les constituants de la cellule induisant sa mort par apopstose
Lymphocyte T8
Natural Killer

Fas Ligand

DD: Death Domain Fas

Cellule infectée

FADD: Fas-Associated FADD: Fas-Associated


Death Domain Death Domain

Pro-caspase-8 Pro-caspase-8

Caspase-8 active

Lipase

Caspase-3
Protéase

DNase
Apoptose