Нитрофенилалкиламины

1
 Впервые в 1947 г. из почвы Венесуэлы был
выделен хлорамфеникол – антибиотик широкого
спектра действия
В 1949 г была установлена его структура и
осуществлен синтез в США
В 1950 г в нашей стране под руководством
Шемякина был получен рацемат – синтомицин,
из которого был выделен левовращающий
изомер D()-трео-изомер – левомицетин,
полностью соответствуетствующий природному
антибиотику хлорамфениколу
2
Хлорамфеникол (Chloramphenicolum)
Левомицетин
OH

O2N *CH *CH CH2OH

NH C CHCl2

O
D()-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетил-
аминопропандиол-1,3

3
Хлорамфеникола стеарат
(Chloramphenicolum Stearatum)

OH O

O2N *CH *CH CH2 O C CH2 CH3

16
NH C CHCl2

D()-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетил-
аминопропандиола-1,3-3-стеарат
4
Хлорамфеникола натрия сукцинат
растворимый
(Chloramphenicolum Sodium Succinatum)
OH O

O2N *CH *CH CH2 O C CH2 COONa

2
NH C CHCl2

D()-трео-1-n-нитрофенил-2-дихлорацетил-
аминопропандиол-1,3-3-сукцинат натрия
5
 Физические свойства
Хлоамфеникол и хлорамфеникола стеарат –
белые или белые с желтовато-зеленоватым
оттенком
Хлорамфеникол – крист. порошок горького
вкуса, без запаха. м.р. воде, л.р. спирте
Хлорамфеникола стеарат – порошок без вкуса и
запаха, п.н.р. воде, р. спирте, хлф, эфире с
образованием мутных растворов

6
Хлорамфеникола натрия сукцинат - пористая
масса белого или со слегка желтоватым цветом
горького вкуса со слабым специфическим
запахом, л.р. воде, м.р. спирте

В структуре хлорамфеникола имеется два

ассиметрических атома углерода, п/э возможно
существование 4-х пространственных изомеров
По характеру конфигурации асс. атома С в
положении 1 оптически активные соединения
относят к D- или L-ряду
7
 NO2 NO2 NO2 NO2

H C OH HO C H H C OH HO C H
R HN C H H C H R H C H R R HN C H
CH2OH CH2OH CH2OH CH2OH

D()- L(+) D()- L(+)-

-трео- изомеры эритро-изомеры

8
Т.е., если соединение имеет конфигурацию,
подобную d-глицериновому альдегиду, то его
относят к D-ряду, если – l-глиц. альдегиду, то к
L-ряду
H O H O
C C

H C OH HO C H

CH2OH CH2OH

Однако оптическая активность зависит от всех

асс. ат. С, п/э как в L-, так и в D-ряду м.б.
правовращающие (+) и левовращающие ()
изомеры 9
 Изомеры хлорамфеникола
D()-трео-изомер – природный
L(+)-трео-изомер - фармакологически
неактивное в-во
Смесь D()- и L(+)-трео-изомеры – синтомицин,
обладающий 50% биологической активностью
хлорамфеникола
D()- и L(+)-эритро-изомеры – токсичные в-ва

10
 Получение
Это первый антибиотик, хим. синтез которого
внедрен в промышленном масштабе, большинство
антибиотиков получают биосинтезом
O O
O
(CH2)6N4
C
CH3
Br2 C
CH2Br
C
CH2 . HCl
HCl
NH2
O2N O2N O2N

O O
HC O
(CH3CO)2O C H
CH3 C
CH3 CH CH2 OH
O2N NH C CH3
O O2N NH C
O

n-нитро--ацетиламино-
-окси-пропиофенон
11
Получают рацемат,

OH
H OH
C
CH CH2 OH HCl , NaOH C
CH3 CH CH2 OH
O2N NH C
O O2N NH2

12
который разделяют на оптические антиподы
последовательной перекристаллизацией водных
растворов и на D-изомер действуют метиловым
эфиром дихлоруксусной кислоты
OH

C OH
CH CH2 OH
C
CH CH2 OH
O2N NH2 H3C O C CHCl2
O O2N NH C CHCl2
_ CH OH
3 O

13
 OH
ФГ-?
O2N CH CH CH2OH

NH C CHCl2

O
OH O

O2N CH CH CH2 O C CH2 CH3

16
NH C CHCl2

OH O

O2N CH CH CH2 O C CH2 COONa

2
NH C CHCl2

O 14
ФГ-?

15
ФГ ароматическая аминогруппа
амидная группа
ковалентно связанный хлор
втор. и перв. спиртовые гидроксилы
сложноэфирная группа
ион натрия

16
 Физико-химические свойства
1. Определяют Т плавления (хлорамфеникол и
хлорамфеникола стеарат)
2. Определяют величину удельного вращения
(поляриметрия) – левовращающие изомеры
3. СПФ в УФ-области спектра (кето-группа,
бензольное кольцо)
4. ИК, ВЭЖХ

17
 Реакции подлинности
1. Реакция щелочного гидролиза (позволяет
подтвердить в хлорамфениколе наличие нитрогруппы,
аминогруппы и ков. связанного хлора)
OH
t
O2 N CH CH CH2OH + 4 NaOH

NH C CHCl2

O
OH O H
O
+ 2 NaCl + NH3 + H2O +
+ C
N C CH CH2OH
ONa COONa
OH

t , NaOH
HOOC N N COOH

18
 Образование азосоединения можно объяснить
диспропорционированием хлорамфеникола. При
этом спиртовые группы окисляются, а нитро-
группа восстанавливается
Запах аммиака доказывает наличие аминогруппы
В фильтрате после подкисления азотной
кислотой определяют хлорид-ионы
Хлорамфеникола стеарат при нагревании с
15% р-ром NaOH приобретает желтое
окрашивание переходящее в красно-оранжевое
19
2. р. комплексообразования за счет OH-гр. и
NH-гр. – с CuSO4 образуется синий осадок (через
Na соль), р-римый в н-бутаноле и окрашиваю-
щий его в синий цвет

O2N CH CH R

O NH R

Cu

R NH O

R CH CH NO2

20
3. р. гидрирования нитрогруппы до амино-
группы (Zn пылью в кислой среде), одновремен-
но идет минерализация по атому хлора
OH

O2N CH CH CH2OH Zn , HCl

NH C CHCl2

OH

H2N CH CH CH2OH + ZnCl2

NH C CH3

O
21
3.1. Аминогруппу открывают реакцией образ-я
азокрасителя, сочетая диазосоединение с
-нафтолом, -нафтиламином или другим
амином или фенолом
OH OH
NaNO2
+
H2N CH CH CH2OH N N CH CH CH2OH Cl
HCl
NH C CH3 NH C CH3

O O

OH
OH

N N CH CH CH2OH
NaOH CH3
NH C
ONa
O

22
 3.2. также образовавшееся аминосоединение
открывают n-диметилбензальдегидом 
ярко-оранжевая соль основания Шиффа

23
4. На амидную группу - гидроксамовая проба
R CH CHCl2 NaOH O

CHCl2
+ NH2OH
_ HO
Cl2HC C
NHOH
NH C 2

O
FeCl3 O Fe 3
Cl2HC C
HCl NH O

Нагревают со щелочью в присутствии гидрок-

силамина, после подкисления и добавления
FeCl3 образуются гидроксаматы железа
24
5. На сложноэфирную группу
5.1. В результате гидролиза хлорамфеникола
стеарата и хлорамфеникола сукцината можно
обнаружить кислоты, которыми они образованы
OH O
HCl , t
O2N CH CH CH2 O C CH2 CH3
16
NH C CHCl2

O
OH

O2N CH CH CH2 OH + HOOC CH2 CH3

16
NH C CHCl2

O
25
5.2. При гидролизе хлорамфеникола сукцината
образуется янтарная кислота, которая при
нагревании с резорцином и конц. серной к-той
образует желтый р-р, имеющий в УФ-свете
желтовато-зеленую флуоресценцию
O
H2SO4 k
CH2 COOH C
_HO O
CH2 COOH
2
C

26
 Образование флуоресцеина
O

C
O + 2
HO _ 2 HO
C OH 2

O O

C C ONa
NaOH
O
C _ C
2H

HO HO O O
O OH

27
6. Na+ – желтое окрашивание пламени
– р-ция с цинкуранилацетатом
7. Проба Бейльштейна

28
 Примеси
В хлорамфениколе определяют избыточную
кислотноть (ЛВ р-рют в нейтрализованном по
ф/ф спирту, перемешивают, фильтруют – к
фильтрату + ф/ф и NaOH  р-р д. окраситься в
розовый цвет, не исчезающий 3 минуты)
В хлорамфеникола стеарате определяют
свободную стеариновую к-ту (доп) титрованием
NaOH по ф/ф
В хлорамфеникола сукцинате – свободный
хлорамфеникол (доп) методом диффузии в агар,
устанавливая антимикробную активность 29
 Количественное определение
1. после восстановления цинком в кислой среде

OH

O2N CH CH CH2OH + 5 Zn + 8 HCl

NH C CHCl2

OH

H2N CH CH CH2OH + 5 ZnCl2 + 2 H2O

NH C CH3

30
1.1. нитритометрия (при Т 20о во избежание
разложения соли диазония и потерь азотистой к-ты)
+
NH2 N N

KBr
+ NaNO2 + 2 HCl + NaCl + 2 H2 O

R R

2HNO2 + 2KI + 2HCl  I2 + 2KCl + 2NO + 2H2O

Ind – иодкрахмальная бумага, титруют до появления
синего окрашивания, KBr - катализатор
fэкв(хламф) = 1 31
1.2. обратная броматометрия
KBrO3 + 5KBr + 6HCl  3Br2 + 6KCl + 3 H2O
NH2 NH2
Br Br
+ 2 Br2 + 2 HBr

R R

Br2 + 2KI  I2 + 2KBr

I2 + Na2S2O3  2NaI + Na2S4O6

Ind – крахмал, || к.о. fэкв(хламф) = 1/4

32
2. Прямое куприметрическое титрование
Навеску р-ют в воде, добавляют NaOH и
титруют сульфатом меди по мурексиду до
фиолетовой окраски, || к.о., fэкв(хламф) = 2
3. После минерализации в щелочной среде
R-NH-CO-CHCl2 + H2O2 + 4NaOH 
R-NH2 + 2NaCl + Na2C2O4 + 3H2 O

33
3. После минерализации в щелочной среде
R-NH-CO-CHCl2 + H2O2 + 4NaOH 
R-NH2 + 2NaCl + Na2C2O4 + 3H2 O
3.1. Аргентометрия (подкисл-е, м-д Фольгарда)
3.2. Меркуриметрия

fэкв(хламф)=1/2, (на 1 моль хламф – 2 моль т-нта)

ДЗ: написать химизм 2 и 3 методов см

34
4. СПФ (сукцинат и стеарат)
5. ФЭК (р-ция с сульфатом меди)

Хранение
Список Б, в ХУТ, защищенном от света месте
Хл. сукцинат – гигроск. в-во, защищают от
влаги (гидролиз по сложноэфирной и амидной
группам)
Применение
Для лечения инфекционных заболеваний
35
Хлорамфеникол хорошо всасывается из ЖКТ
ФВ: 0,25 и 0,5 г – таблетки
0,25% р-р – глазные капли
0,25-1-3-5% спирт. р-ры для наруж. применения
Хл. стеарат применяется в детсткой практике,
когда введение хлорамфеникола затруднено
из-за горького вкуса
ФВ: порошок, таблетки 0,25 г, суспензия 5%
Хл. сукцинат – внутрь (тб, капсулы) или в/в, в/м
36
Аминодибромфенилалкиламины

37
Бромгексин (Bromhexinum)

NH2
Br CH2 N
. HCl
CH3

Br

N-(2-амино-3,5-дибромбензил)-N-метилцикло-
гексиламина гидрохлорид
Белый кристаллический порошок без запаха
Л.р. воде, спирте, хлф
38
Амброксол (Ambroxolum)
2
3 1
NH2 4
OH
2 N
Br 1 CH2
3
. HCl
4
H
5
Br

Транс-4[(2-амино-3,5-дибромбензил)амино]-
циклогексанола гидрохлорид
Белый кристаллический порошок без запаха
Л.р. воде, спирте, хлф
39
ФГ-?
NH2
Br CH2 N
. HCl
CH3

Br

NH2 OH
Br CH2 N
. HCl
H

Br
ФГ-?
ФГ-?
ковалентно связанный бром
ароматическая аминогруппа
вторичный и третичный атомы азота
хлорид-ион
 Качественный анализ
1. Определяют Т плавления
2. СПФ в УФ-области спектра ( бензольное
кольцо)
3. ТСХ
 Реакции подлинности
1. На ароматическую аминогруппу
1.1. образование азокрасителя (после р. диазотиро-
вания с -нафтолом)  красное окрашивание
1.2. реакция с n-диметилбензальдегидом  ярко-
оранжевая соль основания Шиффа
2. На вторичный и третичный атом азота –
реакция с общеалкалоидными реактивами,
например, реактивом Драгендорфа K[BiI4] 
оранжевый осадок
Наличие третичного атома N можно установить
нагреванием с лимонной кислотой в уксусном
ангидриде  красно-фиолетовое окрашивание
3. Ковалентно связанный бром открывают
после минерализации, для чего кипятят ЛВ с
30% р-ром NaOH  NaBr
К фильтрату, подкисленному H2SO4 добавляют
р-р хлорамина и органический растворитель
(хлф или CCl4), который окрашивается в желтый
цвет Na
NaBr + H2SO4 + SO2 N
Cl

Br2 + NaCl + Na2SO4 + SO2 NH2

 Примеси
Определение посторонних примесей проводят
методом ТСХ, сравнивая полученные на
плстинке хроматограммы испытуемого и
стандартного образцов
 Количественное определение
1. Неводное титрование
Титрант – 0,1 н. хлорная к-та
Среда – уксусный ангидрид
Ind – крист.фиолет. или потенциометрически
2. По HCl
2.1. Алкалиметрия
Ind – ф/ф, в присутствии органического
растворителя
2.2. Аргентометрия
2.3. Меркуриметрия
3. По аминогруппе – нитритометрия
4. Метод сжигания в колбе с кислородом
Т.к. в растворе будут присутствовать хлорид-
ионы, то перед сжиганием основание осаждают
щелочью и фильтруют. Фильтрат промывают до
отрицательной р-ции на Cl,
После сжигания в поглощающей жидкости
определяют Br 
5. СПФ, ФЭК , ГЖХ, ВЭЖХ
ДЗ: Написать химизм титримет-ких методов
 Хранение
Список Б, в сухом, защищенном от света месте
Применение
Муколитические средства
ФВ: Тб, драже по 8 мг - бромгекседина г/хл
по 30 мг - амброксола г/хл
Сироп, микстуры
Р-р для ингаляций (амброксола г/хл)