Вы находитесь на странице: 1из 32

Антибиотики.

1
Антибиотики – природные вещества микробного (позднее – растительного и
животного) происхождения и продукты их химической модификации, способные
в низких концентрациях (10–3–10–2 мкг/мл) подавлять развитие бактерий, низших
грибов, простейших, вирусов или клеток злокачественных опухолей.

Известно несколько тысяч природных антибиотиков, среди которых наиболее


представительными группами и часто применяемыми в медицине являются 4
основных структурных типа: -лактамы, тетрациклины, неполиеновые
макролиды и аминогликозиды (практически все – гетероциклические
соединения). Значительно больше существует синтетических и полу-
синтетических аналогов и производных, обладающих большей активностью и
устойчивостью, чем природные прототипы. Лишь 3% находят применение в
медицине. Пенициллины и цефалоспорины – более половины всех
производимых антибиотиков.

По механизму действия антибиотики можно разделить на 4 основных типа:


1) ингибиторы синтеза бактериальной клеточной стенки;
2) ингибиторы матричного (рибосомального) синтеза белка;
3) ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот;
4) ингибиторы функционирования цитоплазматической мембраны.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Пенициллины. 2
Относятся к -лактамным антибиотикам. Впервые выделены из плесневого грибка
Penicillium notatum. Известно 6 основных структурных типов пенициллинов.

S O S S S
O S
N N N N N N
O O O O O O
êàðáàï åí àì ï åí àì êëàâàì öåô àì î êñàöåô àì òèàöåô àì
NH3 H
NH3 NH3 R N H
CH3
COOH + SH + OOC S CH
3
OOC OOC CH3 O N CH3
O
L--àì èí î àäèï è- L-öèñòåèí L-âàëèí COOH
í î âàÿ êèñëî òà ï åí èöèëëèí û
H2N H 6-àì èí î ï åí èöèëëàí î âàÿ êèñëî òà
S CH
3 Àì èí î ï åí èöèëëàí î âàÿ êèñëî òà – äèï åï òèä (L-öèñòåèí è
N CH3
O D-âàëèí ). Â ï ðî öåññå áèî ñèí òåçà ï ðî èñõî äèò î áðàù åí èå
COOH L-êî í ô èãóðàöèè âàëèí à í à D.
Пенициллины тормозят одну из последних стадий в сборке пептогликановой
структуры клеточной стенки бактерий. Однако ингибируется только
карбоксипептидаза микроорганизмов. Ферментная система животного организма, не
способного использовать аминокислоты D-ряда, не затрагивается.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Практически важные пенициллины. 3
H тиазолидин
N H
R1 S CH
3
N CH3
O
COOR2

Довольно нестабильные вещес-


тва, в щелочной среде и при
нагревании легко раскрывается
лактамный цикл с образованием
биологически не активных пени-
циллоиновых кислот. Аналогич-
но действуют -лактамазы –
ферменты устойчивых к пени-
циллинам штаммов микроорга-
низмов. Через усиление актив-
ности этого фермента развива-
ется резистентность организма.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Важнейшие цефалоспорины и цефамицины. 4
R2 H R2 = H öåô àëî ñï î ðèí û H
R1 S S öåô àëî ñï î ðàí î âàÿ
R2 = OCH3 öåô àì èöèí û
N N O êèñëî òà
O R3 1,3-òèàçèí O
COOH COOH O

Выделены из грибков рода Cephalo-


sporium и Streptomyces. Тормозят
рост некоторых штаммов бактерий,
устойчивых к пенициллинам.

Пенициллины и цефалоспорины
проявляют активность в отношении
многих грамположительных микро-
организмов (стафилококков, пневмо-
кокков, стрептококков), некоторых
грамотрицательных кокков (гонокок-
ков, менингококков), палочек сибирс-
кой язвы, клостридий, спирохет и
некоторых грибков.
Обладают низкой токсичностью для
теплокровных, но могут вызывать
бурную аллергическую реакцию,
вплоть до анафилактического шока.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Важнейшие тетрациклины. 5
R 3
R2 R1
N
H
X
HO
R4
A B C D
OH
O O OH O OH
Относятся к производным частич-
но гидрированных нафтаценов
(или тетраценов).
Выделены из грибков рода
Streptomyces. Занимают второе
место по распространённости
после -лактамных антибиотиков.
Специфически ингибируют синтез
белка.
Высокоактивны против грамполо-
жительных и большинства грам-
отрицательных бактерий.

Применяются для лечения пневмонии, дизентерии, коклюша, гонореи, бруцеллеза,


туляремии, сыпного тифа, холецистита, менингита и других инфекционных
заболеваний, а также при гнойных послеоперационных осложнений.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Аминогликозиды. Группа стрептомицина. 6
Относятся к аминогликозидам. Занимают четвёртое место по использованию после
-лактамов, тетрациклинов и неполиеновых макролидов.

Общее в строении – 6-членные карбоциклические аминоспирты (аминоинозиты),


гликозилированные обычным сахаром или специфическими аминосахарами.

äèãóàí èäèí î âî å ï ðî èçâî äí î å HO


- ñòðåï òèäèí NH2 L-ãëþ êî çàì èí
L-ñòðåï òî çà O
NH
OHC O H2N NH R OH O H2N
OH NH2
H3 C O HO N H NH HO O O
HO O OH OH
HO NH2
O H O OH
HO N N-ì åòèë-L-ãëþ êî çàì èí
HO CH3 HO
HO O R = OH ï àðî ì î ì èöèí
Ñòðåï òî ì èöèí
NH2 R = H ëèâèäî ì èöèí

Насчитывается более 100 природных соединений (продуцентов микроорганиз-


мов рода Streptomyces, Micromonospora, Bacillus) и огромное количество полусин-
тетических антибиотиков (неомицин, канамицин, сизомицин, гентамицин).

А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009


Аминогликозиды. 7
Аминогликозидные антибиотики I-го, II-го и III-го поколений
OH OH
NH
O NH2 OH
HO O
H2N HO
O NH2 H2N O
O HO
NH2 HO O
HO HO OH NH2
HO OH O O
O HO HO
OH OH N HO HN
O N
HO 2 O H2N H
H2N OH
H2N
êàí àì èöèí ãåí òàì èöèí àì èêàöèí
Активны против грамотрицательных бактерий, особенно против палочки Коха
(туберкулёза), против некоторых патогенных грибков.

Аминогликозидные антибиотики ингибируют процесс синтеза матричного (рибосо-


мального) белка.

Применению аминогликозидов препятствуют три обстоятельства:


1) очень гидрофильны и плохо всасываются при приёме внутрь;
2) сильные аллергены, обладают повышенной нейротоксичностью, вызывают ряд
побочных эффектов (нефротоксичность, глухота и др.);
3) к ним быстро развивается резистентность у патогенных организмов.
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Эритромицины. 8
Относятся к неполиеновым макролидам. Насчитывается около 100 природных
соединений этой группы. Продуцируются грибами Streptomyces. Занимают одно из
первых мест в мире по широте клинического применения.
Общее в строении – 12-, 14- и 16-членные лактоны (макролиды).
CH3 CH R4 R5
3
HO CH3
CH3
NH2
H3C OH R3 CHO
O HO
CH3 O O
R1 CH3 R2
O O
CH3 CH3 O-Gly
O O
R2 R1 O OR6
H3C O
HO ýðèòðî ì èöèí û 16-÷ëåí í û å ì àêðî ëèäû
H3C R1, R2 = H, OH, CH3
Активны против грамположительных бактерий и микоплазмы, но практически не
действует на грамотрицательные. Ингибируют процесс синтеза матричного (рибосо-
мального) белка.
В фармакологии: олеандомицин, эритромицин (14-членные), лейкомицин,
спирамицин, тилозин (16-членные макролиды).
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Неполиеновые макролиды (антибиотики). 9
N CH3
O
O HO
OH O CHO
HO HO
HO O
HO O O HO
O
Et O O O
Et O O O O
N N
O O Et O OH
H3CO
H3C O
ì åòèì èöèí HO ðî çàðàì èöèí
(12-÷ëåí í û é ì àêðî ëèä) H3C (16-÷ëåí í û é ì àêðî ëèä)
ýðèòðî ì èöèí
(14-÷ëåí í û é ì àêðî ëèä)
OH OH
O OH í èñòàòèí
HO
(38-÷ëåí í û é ï î ëèåí î âû é
O OH OH OH OH O
COOH ì àêðî ëèä)

O
O OH
OH NH2
А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009
Грамицидин А. 10
O
( 15 àì èí î êèñëî òí û õ î ñòàòêî â ) NH OH
H
Относится к группе олигопептидных антибиотиков, которые являются
одновременно каналообразователями в биологических мембранах. В
частности, две молекулы грамицидина А образуют спираль, полую
внутри (диаметр – 0.3 нм), которая встраивается в липидный бислой
мембран. По этому каналу осуществляется транспорт ионов K+, Na+, H+.

А.М. Чибиряев "Биологически активные соединения живых организмов", 2009