Анальгетики: ненаркотические

анальгетики
Доцент кафедры фундаментальной медицины
к.м.н. Пасынкова О.О., гл. внештатный специалист по
клинической фармакологии МЗ РМЭ
МарГУ
2020
 Простые анальгетики
Анальгетики-антипиретики
• Выраженный обезболивающий,
жаропонижающий эффекты,
маловыраженный (или отсутствует)
противовоспалительный
– Метамизол натрия
– Парацетамол (анальгин)
 НПВС
Пропио
Салиц Уксусная
новая
Кокси
кислота
илаты кислота бы
●
Ацетилсалициловая кислота ●
Индометацин ●
Ибупрофен ●
Целекоксиб
●
Салициловая кислота
●
Диклофенак ●
Рофекоксиб
●
Ацеклофенак
●
Напроксен
●
Метилсалицилат ●
Валдекоксиб
●
Фенилсалицилат
●
Сулиндак ●
Кетопрофен ●
Парекоксиб
●
Этодолак
●
Натрия салицилат ●
Кеторолак
●
Декскетопрофен ●
Эторикоксиб
●
Холина салицилат ●
Толметин ●
Флурбипрофен ●
Люмеракоксиб

Оксика Фенам Прочи

мы аты е
●
Пироксикам ●
Нимесулид
●
Лорноксикам Мефенамовая кислота
● ●
Глюкозамин
●
Мелоксикам ●
Хондроитина сульфат
Схема метаболизма арахидоновой кислоты

Фосфолипиды клеточных мембран

Почки, стенки
сосудов, ЦНС

Арахидоновая кислота

5-липооксигеназа
Фосфолипаза А2
Неселективные НПВС

ЦОГ-1 ЦОГ-2 Селективные НПВС

LTB4 Цистеини-ловые LT (LTC4, LTD4, LTE4)
 Эффекты НПВС
Аналгетическ ●

●
Блокада ЦОГ2 - уменьшение медиаторов боли – простагландинов
Периферический: уменьшение чувствительности нейронов к стимулам;.
●
Центральный: задние рог а спинного мозга – уменьшение гипералгезии.
ий ●
Головной мозг: ПГ, NMDA, 5HT, опиатные рецепторы, субстанция Р.

Жаропонижа ●
Центральный: ингибирование синтеза простагландинов в
гипоталамусе

ющий Возможно преимущественно за счет ЦОГ2

●

Противовосп ●
Блокада ЦОГ2 – нарушение синтеза простагландинов
●
Прямое ингибирование активации нейтрофилов
алительный

Антиагрегант ●
Необратимое (АСК) и конкурентное ингибирование ЦОГ1
тромбоцитов (нарушение синтеза TxA2)
ный
Относительная селективность НПВС в отношении ЦОГ2/ЦОГ1

Кеторолак0
Флурбипрофен 0.07
Индометацин 0.2
Аспирин 0.3
Напроксен 0.3
Ибупрофен Селективные
0.4 специфичные блокаторы
Кетопрофен 0.5 ЦОГ2
Лорноксикам 0.6 Селективные, но не
Пироксикам 2 специфичные блокаторы
Сулиндак 3 ЦОГ2
Диклофенак 4 Неселективные НПВС с
Целекоксиб 9 преимущественным
11 блокированием ЦОГ2
Мелоксикам
20 Неселективные НПВС с
Нимесулид
преимущественным
Этодолак 23 блокированием ЦОГ1
Вальдекоксиб 28
Рофекоксиб 80
Эторикоксиб 105
Люмиракоксиб 515
CMAJ 2002;167(10):1131-7
0 0.01 0.1 1 10 100 1000
Баланс проагрегантных и антиагрегантных
механизмов
Норма Атеросклероз

Неселективные НПВС

АСК
75-150 мг

И-ЦОГ2

http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/115/12/1634
 Риск сердечно-сосудистых осложнений
при использовании различных групп НПВС
7

6
ИМ (коксибы против плацебо)

5
ССЗ (напроксен против коксибов)

4
ССЗ (диклофенак и ибупрофен ные
против коксибов)

3
ССЗ (напроксен против плацебо)

2
ССЗ (ибупрофен против плацебо)

1 ССЗ (диклофенак против плацебо)

0
0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2

JAMA, 2006, 296: (doi:10.1001/jama.296.13./rv60011)

BMJ. 2006; 332 (7553): 1302-8 (ISSN: 1756-1833)
https://doi.org/10.1136/bmj.k3426
 Селективность ЦОГ2/ЦОГ1 и риск осложнений
со стороны сердечно-сосудистой и
пищеварительной систем
Риск сердечно-сосудистой
Риск заболеваний ЖКТ
патологии
Инфаркт миокарда, Кровотечение,
тромбоз язвообразование
и осложнения

Отмена
Отмена

http://circ.ahajournals.org/cgi
/content/full/115/12/1634 Степень селективности
 Почки Целекоксиб:
Отеки 2,1%
Гипертензия 0,8%
Рофекоксиб:
Отеки 3,8%

ЦОГ-1
PGE2 PGI2
Расширение сосудов и поддержание
Сосуды почек, кровообращения в почках
петля Генле, ↓СКФ,
собирательные Гипоренинный
секреция Na+
гипоальдостеронизм
трубочки
Папиллярный некроз, нефропатия вследствие нарушения кровообращения в
почках, задержка жидкости, отеки и АГ
 Желудочно-кишечный тракт

Здоровая слизистая Поврежденная слизистая

ЦОГ1 ЦОГ2

Неселективные Замедление
Повреждение
НПВС заживления

Замедление
И-ЦОГ2 Не влияют
заживления
Селективность ЦОГ2/ЦОГ1 и риск
осложнений терапии

Ингибиторы ЦОГ1 Ингибиторы ЦОГ2

Сравнительная безопасность
 НЛР, связанные с НПВС

Adverse drug reactions associated with the use of NSAIDs: a case/noncase analysis of
spontaneous reports from the French pharmacovigilance database 2002–2006
Maryse Lapeyre-Mestrea, Sabrina Grolleau, Jean-Louis Montastruc,
Fundamental & Clinical Pharmacology 27 (2013) 223–230
 АСК: биотрансформация
• Гидролиз эстеразами до салициловой кислоты
– Начинается в стенке желудка, максимум – после
прохождения через стенку кишечника, в воротной
вене и печени
– Выраженный пресистемный метаболизм
– Не зависит от дозы
– Т1/2 – 20 минут.
• Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, валь-
проевая кислота повышают активность эстераз и
увеличивают пресистемный метаболизм АСК.
Салициловая кислота: биотрансформация

• Т1/2 – 2-3 часа

• В печени
• Экскреция почками (500 мг АСК и меньше)
– 70-75% конъюгат с глицином
– 5-10% с глюкуронидом
– 10 % в виде салициловой кислоты
– 10% гентизиновой кислоты
(гидроксилированная СК)
 АСК
• Необратимый ингибитор ЦОГ1 (низкие и высокие дозы)
и ЦОГ2 (высокие дозы)
• 325-650 мг 4-6 раз в сутки, максимум 4 г в сутки.
• Подробное количественное влияние на ЖКТ и ССС
исследовано только для кардиологических доз
• Контактное влияние на слизистую ЖКТ (ионная ловушка,
разобщение фосфорилирования, ЦОГ1 и ЦОГ2)
• Возможно выше риск кровотечений
• В отдельных исследованиях не обнаружены отличия в
отношении НЯ со стороны ЖКТ по сравнению с
ибупрофеном, кетопрофеном, диклофенаком.
 Салицилаты
• Не влияют на ЦОГ 1 и ЦОГ 2 в терапевтических дозах
• Непосредственное ингибирование активации нейтрофилов
• Ингибирование синтеза ПГ в высоких дозах
• В меньшей степени повреждают слизистую желудка по сравнению
с кишечнорастворимыми формами аспирина и напроксена
• Сравнимая частота повреждения двенадцатиперстной кишки
• Язвенные поражения тонкого кишечника
• Нет исследований по сравнению эффективности с НПВС
• Сравнимы с АСК по эффективности
• Натрия салицилат 325-650 мг 6 раз в день, максимум 4 г.
• Холина салицилат 435-870 мг 6 раз в сутки, максимум 5,325 г.
 Салициловая кислота
• Влияет на секрецию и реабсорбцию в почечных канальцах мочевой
кислоты
– 1-2 г в сутки – ингибирует секрецию
– 2-3 г в стуки – не изменяет
– >5 г в сутки – урикозурическое действие
– Гиперурикемия, подагра
• ЦНС: головная боль, головокружение, изменение психического
статуса
• Звон ушах: признак достижения терапевтической дозы у людей с
нормальным слухом
• ОПН: у лиц с ХПН, гломерулонефритом
• Аллергия – 1%, перекрестная реакция с парацетамолом – 6%,
другими НПВС – 97%
• Дети <15 лет (грипп, ОРВИ) – синдром Рея (поражение печени и ЦНС)
 Местные формы аналгетиков
• НПВС
• Безопасны и эффективны (NNT=3 против плацебо) при
использовании <4 недель
• Системная абсорбция минимальна
• Наиболее изучены ибупрофен и диклофенак (с ДМСО= per os)
• Проницаемость и эффективность зависит от рецептуры
(Диклофенак-АКОС, Диклофенак-Акри, мазь)
• Меньше частота осложнений со стороны ЖКТ и случаев
снижения Hb по сравнению с пероральными формами
• Больше частота местных реакций
• Общая частота реакций сравнима
 SR и EC
• Выше биодоступность (концентрация и
общее количество всосавшегося препарата)
• Более длительное высвобождение – более
длительное пребывание препарата в крови
• Более безопасны для желудка
• Более опасны для кишечника
 Перед назначением НПВС
Проверить функцию почек — креатинин
При снижении функции почек — коррекция дозы НПВС
При СКФ менее 30 мл/мин - противопоказаны
Возраст — коррекция дозы
Парентеральное применение — не более 2-3 дней
(максимум 5 дней)
Ограничение приема кеторолака — 5 дней (риск
язвообразования)
Ограничение приема нимесулида – 15 дней (риск поражения
печени)
Противопоказания к применению НПВС
• Гиперчувствительность
• Эрозии ЖКТ в стадии обострения
• Воспалительные заболевания кишечника в стадии обострения
• Выраженная печеночная недостаточность
• Острый период заболеваний печени
• КК<30 мл/мин (<50 мл/мин)
• Гиперкалиемия
• Непереносимость АСК
• Нарушения кроветворения
• Нарушения гемостаза ( в т.ч. гемофилия), активное кровотечение, антикоагулянтная
терапия
• Беременность
• Кормление грудью
• После аорто-коронарного шунтирования
• Повышенный риск тромбозов и тромбоэмболий
• ХСН – тяжелая, декомпенсированная
• ИБС
• ЦВЗ
• Заболевания периферических артерий
ПРОСТЫЕ АНАЛЬГЕТИКИ
 Парацетамол
Механизм действия
• Аналгетический, жаропонижающий – блокада
ЦОГ2 (ЦОГ3?) в ЦНС
• Блокада активации рецепторов субстанции Р и
NMDA в спинном мозге?
• Повышение продукции бета-эндорфина?
• Бета-эндорфин: пептид, эндогенный опиат,
также блокирует продукцию воспалительных
цитокинов.
• Противовоспалительный? - ПГ↓
 Парацетамол
Фармакокинетика
• В печени образует конъюгаты с
глюкуроновой (60% дозы) и серной (35%)
кислотами.
• Только 5% дозы парацетамола окисляется
изоферментами цитохрома Р-450 1А2, 2Е1,
ЗА4
– с образованием токсичных метаболитов. Эти
метаболиты обезвреживаются конъюгацией с
восстановленным глутатионом
 Парацетамол
Фармакокинетика
• При поступлении в организм парацетамола в
токсической дозе (10 — 15 г) функция систем
конъюгации оказывается недостаточной
• Развивается центролобулярный некроз.
Клинически он протекает в виде печеночной
недостаточности
• Специфический антидот
– Ацетилцистеин
• Дети до 12 лет – риск развития ниже, т.к.
несовершенна система цитохромов
 Парацетамол
• В целом безопаснее НПВС
• Не уступает или чуть менее эффективен, чем НПВС
• Безопасен для слизистой желудочно-кишечного тракта
• При частом использовании в высоких дозах может
повышать АД и вызывать нарушение функции почек.
• Гепатотоксичен, в дозе 10 и более грамм в сутки
• Терапевтическая доза – не более 6 г в сутки
• 4-6 приемов в сутки
• Синдром Жильбера
• Алкоголизм, печеночная недостаточность – снижение
дозы на 25-75%
 Метамизол
• Не влияет на ЦОГ 1 и ЦОГ 2 в терапевтических дозах
• Ингибирование синтеза ПГ в высоких дозах
• Небольшой спазмолитический эффект
• Пролекарство, гидролиз в кишечнике до метиламиноантипирина,
окисление и ацетилирование в печени, метаболиты обладают активностью
• Аналгетическая активность сравнима с парацетамолом, НПВС или выше
• Жаропонижающий эффект обычно превосходит НПВС и парацетамол
• Агранулоцитоз – 1:1700 пациентов, Швеция, краткосрочное, в том числе
периоперативное применение; преимущественно в первые 10 дней.
– 0,56-5 на 1 млн. жителей в год (3,5 – общий риск; 0,25 – отсутствие приема
препарата)
– Риск в 25 раз выше по сравнению с отсутствием приема препарата
– В 3 раза – диклофенак и индометацин
– Спиронолактон – в 19 раз выше
– Тиклопидин – в 103 раза выше
• Анафилактический шок – 1:170.
• Передозировка – от 5 г в сутки.
Комбинированные препараты метамизола

• Кодеин (8 мг)+ Кофеин (50 мг) + Метамизол натрия (300 мг)

+Напроксен (100 мг) +Фенобарбитал (10 мг) (Пенталгин-Н)
• Кодеин (10 мг)+Кофеин (50 мг)+Метамизол натрия (150 мг)
+Парацетамол (300 мг) +Фенобарбитал (15 мг) (Пенталгин-ICN,
Седальгин-Нео)
• Кодеин+Кофеин+Метамизол натрия+Фенобарбитал
(Тетралгин)
• Метамизол натрия+Питофенон+Фенпивериния бромид
(Баралгин, Спазмалин, Спазмалгон, Триган) – не имеют
преимуществ перед метамизолом
• Темпалгин (Метамизол натрия+­Триацетонамин-4-
толуолсульфонат -транквилизатор)
Применение с жаропонижающей целью

• Температура свыше 38,50С

• Препараты
– Парацетамол
– Ибупрофен
https://doi.org/10.1136/bmj.k3426
Риск кровотечения из верхних
отделов желудочно-кишечного
тракта

Drug Safety 2004; 27 (6): 411-420

Риск кровотечения из верхних отделов
желудочно-кишечного тракта

Drug Safety 2004; 27 (6): 411-420

ПРОТИВОМИГРЕНОЗНЫЕ
СРЕДСТВА
Средства для купирования острых приступов мигрени

• • Алкалоиды спорыньи и ее производные

Эрготамин Дигидроэрготамин (дигидергот)
• • Производные индола Суматриптан (имигран)
• • Неопиоидные (ненаркотические) анальгетики -
нестероидные противовоспалительные средства
– Парацетамол Кислота ацетилсалициловая Напроксен
Индометацин Ибупрофен
• • Противорвотные средства (вспомогательные
средства) Метоклопрамид
 Средства для профилактики приступов мигрени

• • β-Адреноблокаторы
– Пропранолол Атенолол Метопролол
• • Трициклические соединения Пизотифен (сандомигран)
• • Производные лизергиновой кислоты Метисергид
(лизерил)
• • Нестероидные противовоспалительные средства
Напроксен
• • Трициклические антидепрессанты Амитриптилин
• • Противоэпилептические средства Карбамазепин
Клоназепам
 Алкалоиды спорыньи
• Неизбирательно блокируют 5-НТ1А-рецепторы,
оказывают α-адреноблокирующее действие, в больших
концентрациях угнетают и дофаминовые рецепторы
• вазоконстрикторное действие и уменьшение
амплитуды пульсовых колебаний мозговых сосудов
• Алкалоиды спорыньи противопоказаны при
беременности, заболеваниях периферических сосудов,
ишемической болезни сердца, артериальной
гипертензии, нарушении функций печени и почек,
сепсисе. Их не используют при осложненных формах
мигрени
 Триптаны
• агонисты серотониновых 5-НТ1D-рецепторов
• вазоконстрикция мозговых сосудов
• действует на пресинаптические рецепторы,
уменьшение высвобождения серотонина, а также
других медиаторов боли
• ПЭ
– спазм коронарных сосудов. Не рекомендуется при
ишемической болезни сердца и при возможности развития
коронароспастических явлений.
– Отмечаются также тошнота, рвота, нарушение вкуса,
головокружение, утомляемость, ощущение жара
 Метисергид
• антагонист серотониновых 5-НТ2-
рецепторов
• ПЭ
– Тошнота, рвота, диарея, редко — фиброз
легких, клапанов сердца и забрюшинного
пространства, коронароспазм, почечная
недостаточность
ПРИНЦИПЫ АНАЛГЕТИЧЕСКОЙ
ТЕРАПИИ
ВАШ
 1 ступень - слабая боль - до 40%
(ВОЗ)
1. Парацетамол
2. Метамизол натрия
3. НПВС
 Умеренная боль (2-я ступень)
ВАШ 40-70%
• - трамадол в дозе от 100 до 300-400 мг/сут;
• - комбинированный препарат
трамадол+парацетамол;
• - дигидрокодеин;
• - при необходимости можно сочетать с
препаратами 1 ступени.
 Сильная боль (3-я ступень)
70% по ВАШ
• Недостаточная эффективность низких доз
сильных опиоидов (ТТС фентанила 12,5
мкг/ч или 20 мг/сут морфина сульфата в
таблетках или капсулах);
• Недостаточная эффективность трамадола в
комбинации с НПВП
 Лечение нейропатической боли
• Антиконвульсанты;
• Антидепрессанты;
• Лидокаин (местно в виде крема или
пластыря).
 Опиаты
Трамадол, таблетки,
капсулы
Просидол, таблетки
Морфин, таблетки
ТТС фентанила,
бупренорфина

Методические рекомендации. Фармакотерапия хронического болевого синдрома у

взрослых пациентов при оказании паллиативной медицинской помощи в стационарных
и амбулаторно-поликлинических условиях. Москва. 2015. Авторы: Каприна А.Д.,
Абузарова, Хроненко В.Э., Алексеева Г.С. и др.
БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ!