Гипотензивные средства

Доцент кафедры фундаментальной медицины

к.м.н. Пасынкова О.О., гл. внештатный специалист по
клинической фармакологии МЗ РМЭ
МарГУ
2020
Артериальная гипертензия
 Артериальная гипертензия
• Этиология
• Первичная – не известна
• Вторичная
– Заболевания почек
– Феохромоцитома
– Болезнь Кушинга
– Беременность
– Патология сосудов
– Неврологические заболевания
 Артериальная гипертензия
• Первичная – бессимптомная – выявляется во время скрининга
– Иногда – головная боль, нарушения зрения, особенно во время стресса
• Злокачественная гипертензия – нарушение зрения,
неврологические признаки или повреждение внутренних
органов
– Гипертонический криз
• При длительном течении гипертензия приводит к повреждению
сосудов
• Сосуды привыкают к высокому давлению, равномерно
утолщаются, становятся более жесткими и менее пластичными
• АГ – основная причина инсульта
 Антигипертензивные средства «первого
ряда»
• Препараты, которые при длительном
приеме:
– улучшают состояние органов-мишеней —
вызывают регресс гипертрофии и фиброза
левого желудочка, гипертрофии и гиперплазии
гладких мышц артерий, уменьшают
протеинурию и количество креатинина в крови
Классификация гипотензивных средств

• Средства, уменьшающие стимулирующее влияние

адренергической иннервации на сердечно-
сосудистую систему
– Агонисты имидазолиновых I1-рецепторов
– Центральные α2-адреномиметики
– Ганглиоблокаторы
– Симпатолитики
– Блокаторы адренорецепторов:
• α -адреноблокаторы;
• β-адреноблокаторы;
• α, β-адреноблокаторы.
Физиологическая регуляция объема крови
Реакция на снижение АД и
уменьшение напряжения стенки
предсердий и сосудов легких
Передача сигнала от нервных
окончаний в продолговатый мозг
Повышение секреции АДГ
гипоталамусом
АДГ вызывает сужение сосудов и
задержку жидкости
Реакция на повышение АД и
увеличение напряжения стенки
предсердий
Повышение секреции
натрийуретического пептида
Расширение сосудов и повышение
выделения натрия почками
Артериальная гипертензия
Классификация гипотензивных средств

• Вазодилататоры
– Блокаторы кальциевых каналов.
– Активаторы калиевых каналов.
– Артериолярные вазодилататоры.
– Артериолярные и венозные вазодилататоры
• Средства, влияющие на функции ангиотензина II
– Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.
– Блокаторы АТ1-рецепторов ангиотензина II
Классификация гипотензивных средств

• Мочегонные средства (диуретики)

– Индапамид
– Хлорталидон
– Гидрохлоротиазид
– Спиронолактон
– Торасемид
– Фуросемид
 АГОНИСТЫ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ I1-
РЕЦЕПТОРОВ
• Сосудодвигательный центр продолговатого мозга
регулирует АД при участии пресинаптических
рецепторов — имидазолиновых I1-рецепторов и
α 2-адренорецепторов.
• Эти рецепторы препятствуют выделению
норадреналина к прессорным нейронам, что
сопровождается снижением центрального
симпатического тонуса и ростом тонуса
блуждающего нерва
ИМИДАЗОЛИНОВЫЕ I1-РЕЦЕПТОРЫ
 АГОНИСТЫ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ I1-
РЕЦЕПТОРОВ
• Клонидин – агонист α2-адренорецепторов и
имидазолиновых рецепторов
• Моксонидин – имидазолиновых
рецепторов
• Рилменидин – имидазолиновых
рецепторов
 АГОНИСТЫ ИМИДАЗОЛИНОВЫХ I1-
РЕЦЕПТОРОВ
• Препятствуют активации сосудодвигательного центра, усиливают
барорефлекс, а также ↓ активность ренина, содержание норадреналина,
адреналина, и в меньшей степени — ангиотензина II, альдостерона,
натрийуретического пептида.
• Как блокаторы антипорта Na+/H+ в апикальной мембране проксимальных
канальцев почек тормозят реабсорбцию ионов натрия и воды.
• ↓САД и ДАД без ортостатических явлений, предотвращают утренний
подъем АД,
• ↓ давление в легочной артерии, ЧСС
• ↑ударный объем крови и эластичность крупных артерий.
• ↓гипертрофии и фиброза левого желудочка,
• ↓ жажду, аппетит, уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности.
• ↓ количества инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах ,
• микроальбуминурии, улучшение толерантности к глюкозе
 Противопоказания
• СССУ
• Брадикардия (ЧСС<50 в мин)
• АВ-блокада II — III степени,
• Выраженная сердечная недостаточность,
• Нестабильная стенокардия, печеночная и почечная
недостаточность
• Ангионевротический отек в анамнезе.
• Их не назначают амбулаторно людям, профессия
которых требует высокой психической и двигательной
активности.
Блокаторы кальциевых каналов
• блокаторы открытых кальциевых каналов
проводящей системы и сократительного
миокарда (верапамил);
• блокаторы инактивированных кальциевых
каналов гладких мышц артерий
(производные дигидропиридина: амлодипин,
лерканидипин, нифедипин-ретард);
• блокаторы кальциевых каналов обеих
локализаций (дилтиазем)
 Верапамил/Дилтиазем
• ↓ЧСС, расширение сосудов
• ↓Ударного объема сердца, может
усугублять сердечную недостаточность
• ↓АВ-проводимости
• Противопоказано комбинирование с бета-
адреноблокаторами
Верапамил/Дилтиазем: Применение

• Лечение и профилактика нарушений

сердечного ритма: НЖТ, МА,
наджелудочковой экстрасистолии
• Стенокардия
• Артериальная гипертензия
Верапамил/Дилтиазем: противопоказания

• Кардиогенный шок
• ОИМ
• АВ-блокада 2 степени и выше
• СССУ
• WPW-синдром
• Брадикардия
 Дигидропиридины
• ↓АД, расширение артерий и артериол
• ↑ЧСС, активация симпатической нервной
системы
• ↑норадреналина, сердечного выброса
• Единственный класс гипотензивных
средств, эффект которых не изменяется под
действием НПВС
Дигидропиридины: применение
• Артериальная гипертензия
• Стабильная стенокардия
Дигидропиридины: противопоказания

• Аортальный и митральный стеноз,

выраженный
• Гипертрофическая обструктивная
кардиомиопатия с обструкцией выносящего
тракта левого желудочка
• Сердечная недостаточность
• Кардиогенный шок
• Беременность – влияние не изучено
 Активаторы калиевых каналов
• МИНОКСИДИЛ
• ДИАЗОКСИД
• Нет регистрации в РФ
• повышают выход ионов калия из ГМК и
закрытие потенциалозависимых
кальциевых каналов
• расширяют артерии – рефлекторная
активация симпатического тонуса
 Активаторы калиевых каналов
• тахикардия с увеличением потребности
сердца в кислороде и ухудшением течения
ишемии миокарда (опасность
нестабильной стенокардии и инфаркта
миокарда);
• сердечная недостаточность;
• обратимый гипертрихоз – Миноксидил –
лечение облысения
АРТЕРИОЛЯРНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ
• Апрессин/Дигидралазин.
• Расширение артериол.
• Стимулирование высвобождения эндотелиального
сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО),
• Нарушение входа ионов кальция в ГМК,
• Торможение освобождения Са2+ из
внутриклеточных депо
• Нарушение фосфорилирования легких цепей
миозина
 Апрессин/Дигидралазин: ПЭ
• Рефлекторное повышение симпатического
тонуса
• Иммунологические реакции –
лекарственная красная волчанки – до 10% в
течение 3 лет приема
• Симптомы дефицита витамина В6
(полиневрит, парестезия) – апрессин –
инактивация витамина
• Комбинированные препараты с
дигидралазином
• Адельфан Эзидрекс
(резерпин+дигидралазин+гидрохлоротизид)
 Артериолярные и венозные
вазодилататоры
• НАТРИЯ НИТРОПРУССИД
– метаболизируется в эритроцитах с
освобождением окиси азота (NO)
– в образовании NO участвует
нитроксидегенерирующая система,
отличающаяся от системы метаболизма
нитроглицерина.
– при толерантности к нитроглицерину действие
натрия нитропруссида сохраняется
 НАТРИЯ НИТРОПРУССИД
• После вливания в вену сосудорасширяющее
действие натрия нитропруссида развивается через
30 с, достигает пика спустя 2 мин и прекращается
через 3 — 5 мин после окончания инфузии
• При восстановлении натрия нитропруссида не
только образуется NO, но и появляются цианиды .
• Цианиды преобразуются роданазой печени в
нетоксические тиоцианаты . Период
полуэлиминации тиоцианатов составляет 3 — 4
дня, при почечной недостаточности он удлиняется
 НАТРИЯ НИТРОПРУССИД
• Побочные эффекты
– Гипотензия
– Интоксикация цианидами (>5 мкг/кг•мин)
• Кома
• Тиосульфат натрия, витамин В12
– и тиоцианатами (24-48 ч)
• анорексия, тошнота, рвота, слабость,
дезориентация, острый психоз
 НАТРИЯ НИТРОПРУССИД
• Противопоказания
– ОНМК
– Повышенное ВЧД
– Атрофия зрительного нерва
– Артериальная гипотензия
• Приготовленный раствор предохранять от
света
 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ
НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ
• ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО
ФЕРМЕНТА
– Каптоприл, Эналаприл, Фозиноприл, Лизиноприл,
Рамиприл, Периндоприл, Спираприл, Трандолаприл,
Квинаприл
• БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРА АНГИОТЕНЗИНА
– Лозартан, Эпросартан, Валсартан, Ирбесартан,
Кандесартан, Телмисартан
• ИНГИБИТОР РЕНИНА
– Алискирен
ИАПФ
 Проренин
• Активируется путем расщепления до ренина
– обычно в ЮГА
• 2-й механизм активации – без расщепления
– специфичное взаимодействие с
рецепторами проренина –
конформационное взаимодействие с
рецептором приводит к функциональной
активации проренина – действует как
конвертаза ангиотензиногена.
 Ренин
• Секретируется ЮГА почки
• Расщепляет ангиотензиноген в ангиотензин
I
• Секрецию ренина стимулируют
– Снижение напряжения приносящей артериолы
– Стимуляция бета1-адренорецепторов
– Повышение абсорбции натрия и хлора в
восходящем колене петли Генле
 АЛИСКИРЕН
• Связывается с активным сайтом ренина,
ингибирует связывание ренина с
ангиотензиногеном и нарушает
превращение ангиотензиногена в
ангиотензин I
• Может использоваться при ХПН
• Противопоказан при беременности, так как
ингибиторы РААС (ренин-ангиотензин-
алдостероновой системы) тератогенны
 АПФ
• Преимущественно образуется в эндотелии
сосудов легких и сердца
• Превращает ангиотензин I в ангиотензин II
 Эффекты ИАПФ, связанные с
подавлением активности плазменной РАС
• ↑ артерий и вен, ↓ АД;
• ↓ преднагрузки (↑ вены, ↓ объема циркулирующей
крови) и постнагрузки на сердце (↑ артерии);
• нормализация ЧСС при тахикардии и
противоаритмическое влияние (↓ освобождение
катехоламинов и устраняют гипокалиемию);
• ↑ коронарных сосудов и сосудов головного мозга;
• мочегонное действие и ликвидация гипокалиемии
(улучшают почечный кровоток, клубочковую
фильтрацию, изменяют гормональный баланс).
Эффекты ИАПФ, связанные с подавлением
активности тканевой РАС
• регресс гипертрофии и фиброза миокарда
• регресс гиперплазии и гипертрофии гладкомышечных клеток артерий
(ангиопротективное действие);
• уменьшение клубочковой гипертензии, гиперфильтрации,
протеинурии, пролиферации мезангиальных клеток и образования
мезангиального матрикса (нефропротективное действие).
• антиагрегантное влияние (блокируют АТ1-рецепторы тромбоцитов,
вызывают накопление цАМФ, нарушают продукцию фактора
Виллебранда, повышают выделение простациклина);
• активация фибринолиза (подавляют продукцию ингибитора тканевого
активатора плазминогена-1)
• противоатеросклеротическое действие (стимулируют включение
холестерина в липопротеины высокой плотности, повышают в крови
концентрацию аполипопротеинов А-I и А-II, тормозят пролиферацию и
миграцию гладких мышц и моноцитов/макрофагов в интиму сосудов,
подавляют трансформацию макрофагов в пенистые клетки,
 ИАПФ: Применение
• АГ
• ХСН
• Улучшение клинической симптоматики,
качества жизни больных,
• Замедление прогрессирования
заболевания, профилактика аритмий,
инфаркта миокарда, инсульта,
• Вдвое снижают летальность
 ИАПФ: ПЭ
• Усугубление почечной недостаточности
– Рост креатинина, калия
– Особенно в комбинации с НПВС
• Сухой кашель – ввиду накопления
брадикинина (до 30%)
• Нарушение кроветворения (анемия,
нейтропения) ↓AT1 и ↑пептида,
блокирующего гемопоэз
• Ангионевротический отек (0,1-0,2%)
 ИАПФ: Противопоказания
• Ангионевротический отек, развившийся на
фоне ИАПФ, идиопатический/наследственный
• Аортальный стеноз, выраженный
• Двусторонний стеноз почек, стеноз почечной
артерии единственной почки
• Беременность – нарушения развития костей,
контрактуры, повреждение почек, гипотензия,
гипоплазия легких
 БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II
• Большинство блокаторов являются неконкурентными
необратимыми антагонистами AT1-рецепторов
сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в
меньшей степени — надпочечников
• Эпросартан - конкурентный обратимый антагонист
– блокирует AT1-рецепторы на пресинаптической мембране
адренергических синапсов. В результате такого эффекта
снижается выделение норадреналина
• Лозартан – конкурентный, его метаболит -
неконкурентный
 БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II
• Блокада AT1-рецепторов сопровождается
активацией AT2-рецепторов
– расширяют сосуды, повышают почечный
кровоток и натрийурез, подавляют процессы
пролиферации
– снижают активность рецепторов тромбоксана
А2, что проявляется торможением агрегации
тромбоцитов и расширением сосудов
 БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II
• Не изменяют нормальное АД
• Снижают давление в ЛА, ЧСС,
• Вызывают регресс гипертрофии и фиброза
левого желудочка, тормозят гиперплазию и
гипертрофию гладких мышц сосудов,
• Улучшают почечный кровоток, оказывают
натрийуретическое и нефропротективное
действие
 БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II: Применение
• Артериальная гипертензия
• ХСН со снижением ФВ ≤40%
• Диабетическая нефропатия
 БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ
АНГИОТЕНЗИНА II:ПЭ
• Слабость, анемия
• Сухой кашель 3%
• Противопоказания
– Беременность (см. ИАПФ)
– Тяжелые нарушения функции печени и почек
ИНГИБИТОРЫ ВАЗОПЕПТИДАЗЫ
• ОМАПАТРИЛАТ (ВАНЛЕВ)
– ингибитор АПФ и вазопептидазы
– Нарушение протеолиза натрийуретических пептидов, брадикинина
и адреномедуллина
– Не был одобрен FDA для регистрации в США ввиду в 9 раз более
выского риска тяжелого ангионевротического отека, чем
эналаприл, и повышения риска всех форм ангионевротического
отека в 3,5 раза по сравнению с эналаприлом
– Гипотензивный эффект – превосходит любые зарегистрированные
на настоящий момент ЛС
– Снижает смертность при ХСН
– Исследования других ингибиторов вазопептидазы приостановлены
ДИУРЕТИКИ
 Отделы нефрона
Проксимальны 75% реабсорбции натрия
е извитые Карбоангидраза превращает гидрокарбонат в ОН- и углекислый
канальцы газ. Гидрокарбонат не может реабсорбироваться, а углекислый
газ проникает свободно. Натрий всасывается путем обмена на
ион протона. В клетке канальца углекислый газ превращается в
гидрокарбонат и вместе с натрием всасывается в кровоток.
Восходящая Реабсорбция 25-35% фильтрованного натрия
часть петли Ко-транспортер натрия, калия и хлора создает разницу
Генле потенциалов.
Кальций и магний всасываются через межклеточные
промежутки за счет разницы потенциалов между внутренней и
базолатеральной мембраной канальца.
Дистальные Реабсорбция 2-10% фильтрованного натрия.
извитые Ко-транспортер натрия и хлора.
канальцы Реабсорбция магния и кальция через специальные каналы.
Собирательные
трубочки
 Классификация диуретиков
• Диуретики, преимущественно увеличивающие фильтрацию
в клубочках
– Кофеин
• Диуретики, подавляющие реабсорбцию
– В проксимальных извитых канальцах
• Ингибиторы карбоангидразы
– В дистальных извитых канальцах
• Тиазиды и тиазидоподобные диуретики
– В дистальных извитых канальцах и корковом сегменте
собирательных трубочек
• Калийсберегающие диуретики
– В петле нефрона
• Фуросемид, торасемид – восходящая часть петли Генле
– На всем протяжении нефрона
• Осмотические диуретики
На схеме нефрона: 1 - сосудистый клубочек с капсулой; 2 - проксимальный
извитой каналец; 3 - нисходящая часть петли Генле; 4 - восходящая часть
петли Генле; 5 - дистальный извитой каналец; 6 - собирательный каналец;
7 - собирательная трубка.
Тиазиды и тиазидоподобные диуретики

• Гидрохлоротиазид
• Индапамид
• Хлорталидон
• Не работают при СКФ <30 мл/мин
Механизм антигипертензивного действия
диуретиков
• Увеличение диуреза – снижение сердечного
выброса
• При длительном приеме баланс натрия
восстанавливается, но АД снижено
• Снижение общей сосудистой резистентности
ввиду снижения концентрации натрия в
стенке сосуда (натрий повышает жесткость
сосудов)
• Аналогичный эффект при бессолевой диете
Механизм действия тиазидных
диуретиков
 Гидрохлоротиазид
• Задержка ионов кальция
– Уменьшение риска кальциевых камней почек
– Уменьшение риска остеопороза
• Снижение АД
• Гипокалиемия
• Гипергликемия
 Гидрохлоротиазид
• Применение
– АГ
– Отеки при ХСН, нефротическом синдроме, ХПН
• Хлорталидон – Т1/2 44 ч
• Индапамид – Т1/2 18 ч
• Гидрохлоротиазид – Т1/2 2,5 ч
 Калийсберегающие диуретики
• Антагонисты альдостерона
– Спиронолактон
– Эплеренон
• Блокаторы натриевых каналов
– Триамтерен
 Антагонисты альдостерона
• Связываются с рецепторами
минералокортикоидов в нефроне,
препятствуя взаимодействию их с
альдостероном
• В норме комплекс альдостерон-рецептор
транспортируется в ядро, где повышает
синтез альдостерониндуцированных
белков
 Антагонисты альдостерона
• Мочегонный эффект начинается только через
2-3 суток после начала курсовой терапии, т.к.
необходимо время для разрушения
альдостерониндуцированных белков
• Применение
– ХСН со сниженной ФВ
– Отеки при циррозе печени
– Отеки и гипокалиемия
– АГ
 Триамтерен
• Калийсберегающий диуретик
• Блокатор натриевых каналов апикальной
мембаны и протонной АТФазы конечного
участки дистальных извитых канальцев и
коркового сегмента собирательных трубочек
• Применение: синдром Лиддла или
псевдогиперальдостеронизм, гипокалиемия
и отеки
Подавляющие реабсорбцию в петле Генле

• Секретируются в проксимальных извитых

канальцах
• С током первичной мочи достигают толстого
сегмента восходящего колена петли нефрона
• Ингибируют симпорт Na-K-2Cl
• Фуросемид (T1/2 – 1 ч)
• Торасемид – антагонист альдостерона (T1/2 – 4
ч)
 Применение
• Острая и хроническая сердечная
недостаточность
• Отек легких
• Почечные отеки
• Печеночные отеки
• Гипертонический криз
• Отек головного мозга
 Противопоказания
• Гиперчувствительность
• Почечная недостаточность, не отвечающая на
лечение фуросемидом
• Печеночная прекома и кома
• Выраженная гипокалиемия
• Выраженная гипонатриемия
• Гиповолемия/дегидратация
• Нарушение оттока мочи
• Беременность/кормление грудью
 Осмотические средства
• Повышение осмотического давления крови
• Переход воды из межклеточного
пространства в кровь
• Повышение ОЦК
• Повышение диуреза
• Эффект длится 4-5 ч
 Применение
• Острый приступ глаукомы
• Отек мозга у пациентов с сохранным ГЭБ
• Острый канальцевый некроз
 Ингибиторы карбоангидразы
• Ацетазоламид
• Ингибирование карбоангидразы нарушает процесс
реабсорбции гидрокарбонатного иона в проксимальных
канальцах, что приводит к усилению выведения
бикарбонатов. Вместе с тем нарушается и реабсорбция ионов
Na+
• Истощение запасов бикарбоната – перерывы 3 дня лечения –
3 дня перерыв
• Применение
– Резистентные к диуретикам отеки
– Глаукома
– Повышенное ВЧД
Выбор препарата в зависимости от
сопутствующей патологии
Благодарю за
внимание!