Вы находитесь на странице: 1из 106

Средства, влияющие на

кроветворение и свертывание
Антианемические средства
Стимуляторы гемопоэза
Антикоагулянты
Антиагреганты

Доцент кафедры экологии


к.м.н. Пасынкова О.О.
МарГУ
2019
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ЭРИТРОПОЭЗ

• Анемия - состояние, характеризующееся


уменьшением количества эритроци­тов
(ниже 3,9 •1012/л у женщин и 4,0 • 1012/л у
мужчин) и/или гемоглобина (ниже 120 г/л –
ж, ниже 130 г/л - м) в периферической
крови
• В норме цветовой показатель равен 0,85-1
• гипохромные анемии - дефицит гемоглобина
превышает дефицит эритроцитов (цветовой
показатель значительно меньше 0,08)
– Железодефицитные анемии
• гиперхромные анемии - отмечается больший
дефицит эритроцитов по сравнению с
гемоглобином (цветовой показатель больше 1,05)
– недостаточность витамина В12 или фолиевой кислоты
Классификация по морфологическому
признаку
• Микроцитарные – менее 7 мкм – дефицит
железа
• Макроцитарная - 8,2 мкм – 11 мкм –
дефицит витамина В12 или фолиевой
кислоты
• Мегалоцитарная (мегалобластная) более 11
мкм – тяжелые стадии анемии
Причины дефицита железа
• Дефицит железа
• в результате острой и хронической
кровопотери,
• из-за недостаточного поступления железа с
пищей
• нарушения его всасывания в ЖКТ,
• увеличения потребности организма в
железе (при беременности, лактации)
Обмен железа
• Неионизированное железо окисляется в Fe2+
под влиянием соляной кислоты желудочного
сока, Fe3+ восстанавливается в Fe2+ при
участии аскорбиновой кислоты.
• В энтероцитах Fe2+ транспортируется по
направлению к серозной поверхности либо
простой диффузией по градиенту
концентрации, либо в комплексе с белком-
переносчиком.
• Биодоступность Fe2+ в три раза выше, чем
Fe0 и Fe3+
Обмен железа
• Железо сразу же поступает в плазму крови или
задерживается в энтероцитах в форме ферритина
• В крови Fe2+ окисляется в Fe3+ и связывается с
транспортным β-глобулином — апотрансферрином -
трансферрин
• Трансферрин взаимодействует с трансферриновыми
рецепторами клеток, погружается в цитоплазму и в
кислой среде эндосом отщепляет железо
• Ферритин — комплекс Fe3+ и белка апоферритина (24
субъединицы), присутствует в виде отдельных молекул
или образует агрегаты – депо железа
Гемовое железо
• Всасывается лучше, чем неорганические
соединения железа
• Проникает в клетки слизистой без
переносчика
Классификация препаратов железа
• 1. Препараты для приема внутрь
– Препараты железа закисного (Fe2+) сульфата короткого
действия Актиферрин Фенюльс Ферроплекс
– Препараты железа закисного (Fe2+) сульфата длительного
действия Сорбифер дурулес
– Препараты железа закисного (Fe2+) хлорида Гемофер
– Препараты железа закисного (Fe2+) глюконата
Ферроглюконат
– Препараты железа закисного (Fe2+) фумарата Ферретаб
– Неионные препараты железа окисного (Fe3+) на основе
гидроксиполимальтозного комплекса Мальтофер
Классификация
• 2. Препараты железа окисного (Fe3+) для
введения в мышцы
– Феррум лек (полимальтозат железа)
• 3. Препараты железа окисного (Fe3+) для
введения в вену
– Ферковен
– Феррум лек (железа сахарат)
Препараты железа для приема внутрь

• Взрослы м больным назначают внутрь 100 —


300 мг железа в день
• Применение более высоких доз не имеет
смысла, так как всасывание железа при этом
не увеличивается
• Количество ретикулоцитов повышается через
7 — 10 дней, количество эритроцитов и
содержание гемоглобина восстанавливаются
спустя 4 — 9 нед.
Содержание железа в различных
препаратах
Наименование Количество в Количество Рекомендуемая
таблетке железа в суточная доза
таблетке

Железа сульфат, 325 мг 65 мг 2-4 таблетки


гидратированный

Железа сульфат, 200 мг 65 мг 2-4 таблетки


дегидратирован-
ный

Железа глюконат 325 мг 36 мг 3-4 таблетки


Железа фумарат 325 мг 106 мг 2-3 таблетки
Препараты железа для приема
внутрь
• Таблетки, капсулы и драже проглатывают, не
разжевывая, за 1 ч до еды или через 2 ч после еды
• Препараты солей железа не сочетают с солями
кальция, фосфатами, тетрациклином, а также с
молоком, молочными продуктами, чаем, кофе,
яйцами, хлебными злаками, бобовыми,
содержащими Са2+ и фитиновую кислоту.
• Препараты железа на основе
гидроксиполимальтозного комплекса не
взаимодействуют с лекарственными средствами и
пищей
Побочные эффекты
• Снижают аппетит, вызывают боль в животе, тошноту, рвоту,
колики, диарею или запор
• Железо окрашивает зубы, кал и, реже, мочу в черный цвет,
образуя сульфид железа (FeS) при реакции с сероводородом
• Вливание соединений железа в вену сопровождается у
некоторых пациентов появлением флебита, головной боли,
головокружения, тошноты, рвоты, металлического вкуса во рту,
тахикардии, лихорадки, генерализованной лимфаденопатии,
крапивницы, артралгии
• Препараты железа противопоказаны при гипохромной анемии
на фоне нормального или избыточного содержания железа в
организме, нарушении утилизации железа в костном мозге
(гемохроматоз, апластическая, гемолитическая анемии),
лейкозе
ГЕМОПОЭТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ РОСТА
Группа Препараты
Факторы, Эритропоэтины
стимулирующие
эритропоэз
Факторы, Гранулоцитарный
стимулирующие колониестимулирующий
миелопоэз фактор (Филграстим)

Факторы, Интерлейкин 11
стимулирующие (Опрелвекин)
тромбопоэз Тромбопоэтин
Эритропоэтин
• образуется в перитубулярных клетках
коркового слоя почек
• При инфекции и воспалении секрецию
эритропоэтина, усвоение железа и
пролиферацию клеток-предшественников
эритропоэза подавляют цитокины (фактор
некроза опухоли-a, интерлейкин-1,
интерфероны a и γ)
Эритропоэтин
• Препарат бета-эритропоэтина РЕКОРМОН. Препараты
эпоэтина альфа ЭПРЕКС, ЭРИТРОСТИМ, эпоэтины бета
и омега
• Вводят под кожу и в вену (обычно три раза в неделю)
при анемии, вызванной
– недостаточностью эритропоэтина (хронические заболевания
почек, гемодиализ, ревматоидный артрит, недоношенность),
– а также для стимуляции эритропоэза при химиотерапии
СПИДа и злокачественных опухолей, хирургических
операциях с ожидаемой высокой кровопотерей,
переливании больших объемов донорской крови
Эритропоэтин
• Терапевтический эффект эритропоэтина наступает через 1
— 2 нед.,
• Эритропоэз полностью восстанавливается спустя 8 — 12
нед.
• При дефиците железа эритропоэтин комбинируют с
препаратами железа.
• Не реже одного раза в неделю определяют гематокрит,
уровень ферритина, подсчитывают количество
эритроцитов, измеряют АД.
• В начале терапии гематокрит может возрастать до 30 %,
при проведении поддерживающего курса — до 35 %.
• После увеличения гематокрита до 30 % дозу
эритропоэтина снижают.
Факторы роста миелоидных клеток
• Гликопротеины
• В костном мозге филграстим ускоряет
пролиферацию и дифференцировку
гранулоцитов, выход нейтрофилов в
периферическую кровь.
• Активирует фагоцитоз, повышает
цитотоксичность нейтрофилов.
• Гидролизуется до олигопептидов, которые
выводятся с мочой
Факторы роста миелоидных клеток

• Вводят под кожу или быстро в вену при


врожденной, периодической,
злокачественной лейкопении, а также для
коррекции лейкопении при химиотерапии
СПИДа и злокачественных опухолей,
пересадке костного мозга
ФАКТОРЫ РОСТА ТРОМБОЦИТОВ
• ТРОМБОПОЭТИН — рекомбинантный
цитокин, стимулирующий
мегакариоцитопоэз. В эксперименте
быстро повышает количество тромбоцитов
СТИМУЛЯТОРЫ ЭРИТРОПОЭЗА ДЛЯ
ЛЕЧЕНИЯ ГИПЕРХРОМНОЙ АНЕМИИ
• Витамин В12
• Фолиевая кислота
Витамин В12
• В желудке и тонком кишечнике витамин В12
освобождается от белков пищи и
присоединяет внутренний фактор Касла
• Внутренний фактор образуется в париетальных
(обкладочных) клетках желез желудка
• В тонком кишечнике комплекс витамин В12 —
внутренний фактор Касла связывается с
белковым рецептором на энтероцитах и
пиноцитозом доставляется в кровь
Витамин В12
• Наиболее частая причина гипо- и авитаминоза
В12 — уменьшение количества внутреннего
фактора при различных патологических
состояниях:
• атрофии слизистой оболочки желудка у
больных тяжелым хроническим гастритом;
• удалении или резекции желудка;
• продукции аутоантител к внутреннему
фактору
Гипо- и авитаминоз В12
• В клетках эритропоэза нарушается репликация
ДНК, созревание ядра отстает от созревания
цитоплазмы.
• В кровь поступают мегалобластические эритроциты.
• Мегалобласты инфильтрируют бронхи, кишечник,
влагалище.
• В крови эти клетки быстро подвергаются гемолизу
вследствие недостаточной активности
глутатионредуктазы и низкого содержания
восстановленного глутатиона
Гипо- и авитаминоз В12
• демиелинизация, набухание и деструкция аксонов в
коре головного мозга и боковых канатиках спинного
мозга (фуникулярный миелоз).
• У больных возникают парестезия, расстройства
равновесия и координации движений, снижаются
сухожильные рефлексы,
• при прогрессировании авитаминоза
присоединяются параличи, амнезия, нарушения
зрения центрального происхождения,
галлюцинации, деменция, эпизоды потери сознания
Гипо- и авитаминоз В12
• Для лечения макроцитарной анемии
витамин В 12 вводят через день или
ежедневно в течение 6 — 12 мес.
• Улучшение самочувствия на ступает через
сутки, количество нормобластических
эритроцитов (4 — 4,5 млн/мм3)
восстанавливается спустя 10 — 20 дней,
• Функции нервной системы нормализуются
через много месяцев.
КИСЛОТА ФОЛИЕВАЯ
• В пище кислота фолиевая находится в форме
полиглутамата
• Фолатдеконъюгаза тонкого кишечника
отщепляет глутаматы
• В энтероцитах кислота фолиевая сначала
восстанавливается дигидрофолатредуктазой
в тетрагидрофолат (ТГФ), затем, присоединяя
метил, превращается в 5-метил-ТГФ,
поступающий в кровь
Недостаток фолиевой кислоты
• Симптомы авитаминоза фолиевой кислоты
— макроцитарная анемия, лейкопения,
диарея, потеря веса.
• Неврологические расстройства
ограничиваются раздражительностью,
сонливостью, ухудшением памяти.
Недостаток фолиевой кислоты
• Эритропоэз нормализуется через 48 ч,
ретикулоциты появляются спустя три дня.
• Значительно уменьшается концентрация
свободного железа в крови, исчезает
диарея
• КАЛЬЦИЯ ФОЛИHAT - для коррекции
токсических эффектов противоопухолевого
средства метотрексата
АНТИАГРЕГАНТЫ
Физиологический гемостаз
• 1) локальный спазм сосудов, накопление
тромбоцитов и плазменных факторов свертывания в
месте повреждения сосудистой стенки;
• 2) адгезия и агрегация тромбоцитов, образование
тромбоцитарного тромба;
• 3) активация свертывающей системы крови,
формирование фибринного тромба;
• 4) фибринолиз, восстановление кровотока, удаление
из просвета сосудов тромботических масс.
Активаторы тромбоцитов
• Коллаген,
• Тромбин,
• Адреналин (через α2-адренорецепторы),
• Тромбоксан А2,
• ФАТ (фактор активации тромбоцитов),
• АДФ
• Серотонин
• Активированные тромбоциты объединяются
в агрегат нитями фибриногена.
• Этот фактор свертывания взаимодействует с
гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIа
соседних клеток.
• В неактивированных, циркулирующих
тромбоцитах данные рецепторы
маскированы
Активация тромбоцитов – образование
тромба
Фибриноген

Рецептор GPIIb/IIIa

Высвобождение
Тромбоцит АДФ,
тромбоксана

1 2 3

1=адгезия
2=активация и
Повреждение эндотелия высвобождение
Антиагреганты
• предупреждают агрегацию тромбоцитов, т.е. начальный этап
образования тромба
• блокаторы рецепторов на тромбоцитах;
– рецепторов АДФ — тиклопидин, клопидогрел, тикагрелор;
– гликопротеиновых рецепторов Ilb/IIIa — моноклональные
антитела, циклические пептиды, вещества непептидной природы –
абциксимаб, тирофибан, эптифибатид
• ингибиторы синтеза тромбоксана A2;
– ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)
• средства, повышающие содержание аденозина и цАМФ в
тромбоцитах.
– дипиридамол
КИСЛОТА АЦЕТИЛСАЛИЦИЛОВАЯ

• В дозах 75 — 150 мг в сутки она


ацетилирует и необратимо ингибирует ЦОГ-
1 тромбоцитов, при этом последовательно
нарушается синтез циклических
эндопероксидов и тромбоксана А2
АСК: биотрансформация
• Гидролиз эстеразами до салициловой кислоты
– Начинается в стенке желудка, максимум – после
прохождения через стенку кишечника, в воротной
вене и печени
– Выраженный пресистемный метаболизм
– Не зависит от дозы
– Т1/2 – 20 минут.
• Фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, валь-
проевая кислота повышают активность эстераз и
увеличивают пресистемный метаболизм АСК.
АСК
• кислота ацетилсалициловая в дозах 75 — 325 мг/сут.
• при различных формах ишемической болезни сердца
(острый инфаркт миокарда, нестабильная и
стабильная стенокардия, безболевая ишемия,
состояние после аорто-коронарного шунтирования),
• ишемическом инсульте, транзиторных ишемических
атаках,
• фибрилляции предсердий (редко),
• облитерирующем атеросклерозе нижних конечностей,
• венозных тромбозах и легочных эмболиях
Клопидогрел
• Пролекарство
• Для развития эффекта необходима активация в
организме цитохромами печени
• ПЭ – реже, чем АСК, вызывает ЖКК, но чаще сыпь,
диарею
• Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура
• Препараты, ингибирующие активность
цитохромов печени, снижают активность
клопидогрела (аторвастатин, симвастатин,
омепразол)
• Резистентность 30%
– Повышение дозы
Тикагрелор
• Более эффективен, чем клопридогрел при ОКС
• Но чаще вызывает геморрагические инсульты у лиц с инсультом в
анамнезе
• Противопоказан пациентам с внутричерепным кровоизлиянием в
анамнезе
• Резистентность – менее выражена
• Активная субстанция – не требует активации в организме,
меньше риск взаимодействия с другими ЛС
• Более быстрое начало действия по сравнению с клопидогрелом
• ПЭ – одышка без изменения параметров функции дыхания
– 40%
– Легкой степени
– Развивается в течение первой недели лечения
– Редко служит причиной отмены препарата
• ПЭ – брадиаритмии, снижение клиренса креатинина и мочевой
кислоты
Дипиридамол
• Обычного высвобождения – не имеет
преимуществ, и не рекомендован в качестве
антиагреганта, только пролонгированные
лекарственные формы
• Уступает клопидогрелу при ОКС
• Применение – вторичная профилактика
ишемических инсультов
• ПЭ – расширение сосудов, тахикардия – провокация
синдрома обкрадывания в сердце, головная боль
• Может усиливать эффект гипотензивных средств
• Кровотечения
Дозы
• ОКС
– АСК 150-300 мг однократно (не кишечно-растворимый),
затем 75-100 мг в сутки
– Тикагрелор 180 мг однократно, затем 90 мг 2 раза в сутки
– Клопидогрел 300 -600 мг однократно (≤75 лет -
тромболизис), затем 75 мг/сутки , без нагрузочной дозы
– без реперфузионной терапии, >75 лет+тромболизис
• Первичная профилактика ОНМК, ОКС – АСК 75-150
мг
• Вторичная профилактика ОНМК – клопидогрел 75
мг либо АСК50+дипиридамол 400 мг
• Вторичная профилактика ОКС – ДАТ 1 год
Строение антитела

Легкая цепь
Изменяемая часть

Постоянная часть
Тяжелая цепь

https://biochemaliensunite.wordpress.com/2013/04/13/147/
Полностью
Химерное Мышиное Гуманизированное
человеческое

Гуманизированный
Fab - фрагмент

Baumgart DC, Sandborn WJ. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies.//
Gastroenterology. 369, Issue 9573, P1641-1657, May 12, 2007.
АБЦИКСИМАБ
• химерные антитела, состоящие из Fab-фрагментов мышиных
антител против гликопротеина II b/I IIa в комплексе с
константным участком иммуноглобулина человека с7ЕЗ.
• Содержит последовательность аминокислот аргинин-глицин-
аспарагин, которая необратимо блокирует рецепторы llb/llla
на тромбоцитах (80% через 2 ч после вливания в вену в
большой дозе ).
• Нарушает связывание с рецепторами активаторов адгезии и
агрегации — витронектина, фибронектина, фактора
Виллебранда и фибриногена.
• Антиагрегантное действие сохраняется в течение 48 ч.
• Абциксимаб вводят непрерывно в вену при чрескожных
коронарных вмешательствах у пациентов с острым
коронарным синдромом
АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Классификация
• 1. Антикоагулянты прямого действия
(вещества, влияющие на факторы
свертывания непосредственно в крови)
• 2. Антикоагулянты непрямого действия
(вещества, угнетающие синтез
факторов свертывания крови -
протромбина и др. - в печени)
Антикоагулянты прямого действия (действующие
непосредственно в крови):

• Гепарин стандартный (нефракционированный);


• Низкомолекулярные гепарины: эноксапарин-
натрий, надропарин-кальций
• Селективные ингибиторы фактора Xa -
фондапаринукс натрия, апиксабан, ривароксабан
• Ингибиторы тромбина – дабигатран, препараты
гирудина: лепирудин
• Гепариноиды: сулодексид, данапароид;
• Препарат антитромбина III
Антикоагулянты непрямого действия (угнетающие
синтез факторов свертывания в печени)

• производные кумарина: аценокумарол,


этилбискумацетат, варфарин;
• производные индандиона: фениндион.
Каскад свертывания крови

Тканевой фактор Поверхность (коллаген)

Стабилизированный фибрин

From presentation “Anticoagulants” by Danielle Welschmeyer


Гепарин
• естественное противосвертывающее вещество,
образующееся в организме тучными клетками
• большие количества гепарина содержатся в
печени и легких
• мукополисахарид
• молекулярная масса равна 15 000-20 000 Да
• кофактор антитромбина III
• нарушается переход протромбина в тромбин
Каскад свертывания крови

Тканевой фактор Поверхность (коллаген)

Г
Стабилизированный фибрин
Клиническое различие на данный момент не выявлено, кроме
НМГ
МНН
более низкого риска ГИТ с тромбозом на фоне НМГ
Торговые Средняя Отношение анти-
наименования молекулярная Xa/анти-IIa
масса (Да)
Тинзапарин Нет в РФ 4800 1,6
Эноксапарин Клексан, 3200 3,9
Анфибра
Далтепарин Фрагмин 5000 2,5
Цертопарин Нет в РФ 3100 2,4
Парнапарин Флюксум 3700 2,3
Ревипарин Нет в РФ 3600 4,2
Бемипарин Цибор 2900 9,6
Надропарин Фраксипарин 3600 3,3
НФГ 15000 (5000- 1,0
30000)

Guidelines on the use and monitoring of heparin T. Baglin, T. W. Barrowcliffe, A. Cohen and M Greaves for the British Committee for Standards in Haematology 2006 British Society for Haematology, 133, 19–34
Антагонист гепарина
• Протамина сульфат (выделен из спермы рыб).
• Взаимодействуя с гепарином, инактивирует
его, приводя к образованию нерастворимого
комплекса.
• Вводят протамина сульфат внутривенно; 1 мг
его нейтрализует 100 ЕД гепарина.
• Протамина сульфат блокирует только 60%
активности НМГ
Пути введения
• Гепарин
– При внутривенном введении действие наступает сразу и
продолжается 2-6 ч, использование болюса 5000 ЕД
– При подкожном введении гепарин начинает
действовать через 1—2 ч, продолжительность действия
составляет 8-12 ч (назначают 2—3 раза в сутки)
• НМГ
– Подкожно, продолжительность 12-24 часа
– Внутривенно – действие наступает сразу,
продолжительность – 4 ч, использование болюса
Фармакокинетика НФГ и НМГ
• Насыщаемый метаболизм – клетки РЭС
• Ненасыщаемый метаболизм – почки
• НМГ – преимущественно почки – клиренс
снижается при нарушении функции
– Снижение дозы при СКФ<30 мл/мин
НФГ и НМГ: применение
• НФГ и НМГ внутривенно
– ОКС с подъемом сегмента ST
– Профилактика тромбоза при кардиоверсии по поводу ФП
– Профилактика тромбозов при гемодиализе и АИК
• НФГ внутривенно
– ОКС без подъема сегмента ST
– ТЭЛА и ТГВ
– Обработка периферических венозных катетеров
• НМГ и НФГ подкожно
– Профилактика ТГВ и ТЭЛА
• НФГ подкожно
– Лечение ТГВ и ТЭЛА
Осложнения гепаринотерапии
• Тромбоцитопения
– Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 1 типа
• происходит прямое (неиммунное) взаимодействие
молекул гепарина с мембраной тромбоцита (Тр),
вызывающее впоследствии активацию и агрегацию Тр с
развитием тромбоцитопении
• клинические проявления отмечают на 1-3 день
заболевания, характеризующиеся изолированным
падением числа Тр не ниже 100 x 109/л
• спонтанное восстановление количества тромбоцитов
на фоне продолжения гепаринотерапии
Осложнения гепаринотерапии
• Тромбоцитопения
– Гепарин-индуцированная тромбоцитопения 2 типа
• наблюдается на 7-14-й день лечения примерно у 1—5%
больных, получающих гепарин
• появление антител к комплексу гепарин — фактор 4
тромбоцитов
• этот комплекс образуется на мембране тромбоцитов при
нейтрализации гепарина фактором 4 (гликопротеин
тромбоцитарного происхождения), который высвобождается
при агрегации тромбоцитов
• наблюдается тромбоз вследствие активации тромбоцитов
антителами к комплексу гепарин - фактор 4, что вызывает их
агрегацию
• это состояние требует отмены гепарина и назначения
антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению, таких как
данапароид и лепирудин
Осложнения гепаринотерапии
• Остеопороз
– При длительном введении гепарина (более 3 мес)
– Повышение активности паратиреоидного гормона
• Гипокалиемия
– Ингибирование синтеза альдостерона
надпочечниками
• Повышение активности трансаминаз АЛТ и АСТ
• Кровотечения
Мониторинг
• Гепарин
– АЧТВ
• НМГ
– анти-Xa активность
Фондапаринукс
• Пентасахарид
• Исключительно анти-Xa активность
• Не влияет на коагуляционные тесты
• 70% выводится почками в неизмененном виде –
нарушение почек фактор риска передозировки
• Противопоказан при клиренсе креатинина <30
мл/мин
• Применяется 1 раз в день п/к
• Профилактика и лечение ТГВ
Ривароксабан и апиксабан
• Прямые ингибиторы фактора Xa путем связывания с активным сайтом и
конкурентным ингибированием фермента
• Оба препарата связываются с фактором Xa, находящимся в комплексе с
фактором Va и ионами кальция на фосфолипидной поверхности
• Не нуждаются в антитромбине III в качестве кофактора для ингибирования
Xa.
• ЛФ – пероральная
• Применение
– Профилактика инсульта при неклапанной ФП (несвязанной с митральным
стенозом или протезированием клапана)
– Профилактика ТГВ при ортопедических операциях на бедре или колене
– Лечение ТГВ и ТЭЛА
• Метаболизируются в печени. Экскретируются почками, должны вводиться
в сниженной дозе у пациентов с нарушенной функцией почек.
• Не нуждаются в мониторинге
Дабигатран
• Пероральный антикоагулянт
• Профилактика тромбоэмболии у пациентов с
неклапанной ФП
• Лечение ТГВ и ТЭЛА
• Пролекарство, метаболизируется в печени с
образованием активного метаболита
• Конкурентно связывается с активным сайтом
тромбина
• Не нуждается в мониторинге
Гирудины
• белок с молекулярной массой 7 кД, в слюнных железах медицинских
пиявок Hirudo medicinalis
• прямой ингибитор тромбина
• избирательно связывается с тромбином и инактивирует его без
участия антитромбина III
• Необратимый
• В отличие от гепарина гирудин обладает способностью ингибировать
тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост
тромба
• Не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает
тромбоцитопению
• Для клинического применения получен рекомбинантный препарат
гирудина -лепирудин
• Для профилактики возможных тромбоэмболических осложнений при
тромбоцитопении, вызванной гепарином
• Внутривенно
Лепирудин
• Короткий период полувыведения
• Экскретируется почками
• Может применяться у пациентов с
нарушениями со стороны печени
• Мониторинг – время свертывания
• Возможно развитие антител, нарушающих
эффективность препарата
Дезирудин

• Профилактика ТГВ у пациентов после


замены тазобедренного сустава
Бивалирудин
• Полипептид – 20 аминокислот, синтетический
• Тромбин расщепляет связь аргинин-пролин в
бивалирудине и восстанавливает активность
тромбина
• Применение – при коронарной ангиографии и ЧКТВ
• Возможно снижен риск кровотечений по
сравнению с гепарином
• Почечная экскреция
• Период полувыведения короткий – 25 минут
Гепариноиды
• сульфатированные гликозаминогликаны,
родственные по структуре гепарину
• усиливают ингибирующее действие
антитромбина III на факторы свертывания
крови
• Данапароид
• Сулодексид
Данапароид
• смесь гепаран сульфата, дерматан сульфата и хондроитин
сульфата.
• более выраженно ингибирует фактор Ха, чем протромбин.
• П/к
• Профилактика и лечение венозных тромбозов.
• Не связывается с фактором 4 тромбоцитов, поэтому не
вызывает тромбоцитопению.
• Показан в тех случаях, когда терапия гепарином
осложняется тромбоцитопенией
• Нет регистрации в РФ
Сулодексид
• гепаран сульфат и дерматан сульфат.
• в большей степени снижает активность фактора
Ха, мало влияя на активность протромбина.
• Применение при заболеваниях периферических
сосудов с повышенным риском
тромбообразования.
• Лекарственные формы препарата для
парентерального (внутривенного и
внутримышечного) введения и для приема внутрь.
Препараты антитромбина III
• необходим для проявления антикоагулянтного
действия НФГ, НМГ и гепариноидов
• При длительном применении гепарина
увеличивается потребление антитромбина III,
вследствие чего его концентрация в крови
заметно снижается
• Применение
– Наследственная или приобретенная
недостаточность (менее 70% от нормы)
Непрямые антикоагулянты
Варфарин: механизм действия
• Факторы II, VII, IX и X, протеины C и S
• Ингибирование витамин К-эпоксид-редуктазы
(VCOR) и витамин К1-редуктазы
• Полный эффект – через 3-7 дней
Fa c to r II C ar bo xy late d
(1 0 glu ta mic Fac to r II
re si du e s) CO 2 COO-
C H 2 -C H 2 C O O - Pr o t e i n
CH2-CH
carb oxylase
COO-

O2
OH O
R R

CH3 CH 3
Re d uc ed O Epox ide for m
Vit amin K OH W a far in Vit ami n K
Vita min K
( ac tiv e) r ed uc ta se blo ck s (inac ti ve )

bloc ke d by V ita min K


W a r far i n e pox i de
r e du c ta se
T hi o l
Cof act or
Варфарин: элиминация факторов
свертывания
Фактор свертывания Период полувыведения
II 42-72 ч
VII 4-6 ч
IX 21-30 ч
X 27-48 ч
Протеин C 8ч
Протеин S 60 ч

Протеины С и S – антикоагулянты
Варфарин
• Метаболизируется в печени до неактивных
метаболитов
• Длинный период полувыведения – 36 ч
Варфарин
• Непрямой пероральный антикоагулянт
• Показания
– Лечение и профилактика
• Острый и рецидивирующий венозный тромбоз
• ТЭЛА
• Тромбоэмболические осложнения,
связанные с фибрилляцией
предсердий и протезами клапанов
сердца
Мониторинг варфарина
• МНО целевое 2,0-3,0, либо 2,5-3,5
• Международное нормализованное
отношение
• МНО = (ПВ пациента/среднее нормальное
ПВ) (МИЧ)
• международному индексу чувствительности
тромбопластина – МИЧ – специфичен для
лабораторного набора реактивов
• МНО – факторы II, VII и X, не оценивает уровень IX фактора.
• МНО 2–3 ↓ 30% FII (протромбин), 30% FVII, 50% FIX и 15%
FX
• <1% FIX – гиперчувствительность к варфарину,
генетическая мутация IX (аналог гемофилии В)
• FIX 8-16%
– Тест генерации тромбина
– Концентрация IX
– АЧТВ
• МНО <4,0 редко сопровождается кровотечением, поэтому
достаточно пропустить 1 дозу, эффект пропуска дозы
может наблюдаться только через 5-7 дней1

1. Warfarin. Its highs and lows. Canadian Family Physician. Vol 59: AUGUST 2013
2. Bleeding risk in warfarinized patients with a therapeutic INR: the effect of low factor IX levels. Journal of Thrombosis and
Haemostasis (Impact Factor: 5.72). 04/2013; 11(6). 
Варфарин
• Купирование эффекта
• СЗП
• Витамин К1, но не викасол – который
является пролекарством, действует
медленно и не способен восстановить
свертывание при наличии варфарина
• Протромбиновый комплекс
Тромболитики
Тромболитики
• Активируют фибринолиз
• Растворяют уже сформированный тромб
(лучше свежий – до 3 дней)
• Связывание с профибринолизином,
образование фибринолизина,
фибринолизин растворяет фибрин
Тромболитики
• Стрептокиназа – β-гемолитические
стрептококки группы С
• Индуцирует антитела, повторное
использование стрептокиназы
противопоказано
• Неспецифичное действие, растворяет
физиологический фибрин
• Применение: ОИМ с подъемом сегмента ST и
ТЭЛА высокого риска
Тромболитики
• Тканевой активатор плазминогена – сериновая
протеаза эндотелиальных клеток человека
• Не обладает антигенными свойствами
• Связывается со свежим тромбом, вызывая его лизис
• При связывании со свежим тромбом превращается в
активатор плазминогена
• В отсутствие тромба ТАП мало влияет на плазминоген
• Рекомбинантный ТАП – алтеплаза
• Применение – см. cтрептокиназа +ОНМК по
ишемическому типу
Тромболитики
• Тенектеплаза
• Рекомбинтный вариант ТАП.
• Повышенная специфичность к фибрину
• Повышенная устойчивость к ингибитору
активатора плазминогена 1
• Сравнимая с алтеплазой эффективность, ниже
риск кровотечений
• Более длительный период полувыведения
• Однократный болюс – простая схема применения
Тромболитики
• Ретеплаза
• Аналогично тенектеплазе
• Схема лечения – два болюса с интервалом
в 30 минут
Урокиназа
• образуется клетками почек
• под действием плазмина превращается в активную форму
• активация плазминогена
• не обладает антигенными свойствами
• В сравнении с тканевым активатором плазминогена
урокиназа в большей степени действует на
циркулирующий в крови плазминоген
• Проурокиназа – рекомбинантный препарат, в присутствии
фибрина тромбов преобразуется в урокиназу, поэтому
селективно активирует плазминоген, связанный с
фибрином
• Растворяет тромбы, не уменьшая содержание
фибриногена в циркулирующей крови
Средства, способствующие
свертыванию крови
Классификация
• Местного применения
– Препараты тромбина – гемостатическая губка
• Резорбтивного действия
– Препараты витамина К (К1-фитоменадион,
провитамин К3 – викасол)
– Препараты факторов свертывания крови
• Антигемофильный фактор VIII
• Концентрат факторов протромбинового комплекса
– Другие системные гемостатики
• Ромиплостим, этамзилат
Ингибиторы сериновых протеаз
• Апротинин – натуральный полипептд, ингибитор сериновых
протеза плазмина, ТАП и тромбина
• Стабилизация сгустка
• Ингибирование тромбина также предупреждает
гиперстимуляцию тромбоцитов
• В высоких дозах апротинин может ингибировать калликреин и
(парадоксально) каскад свертывания крови
• Хотя в клинических исследованиях было показано, что апротинин
в течение операции на сердце снижает кровопотерю, но также
повышает риск развития почечной недостаточности
• Апротинин также вызывает анафилактические реакции
• Удален с рынка США в 2008 году ввиду повышения риска смерти
Аналоги лизина
• Аминокапроновая и транексамовая кислоты
• Центр плазмина, взаимодействуя с лизином в
молекулах фибрина и фибриногена,
катализирует гидролиз этих белков
• Конкурентно блокируют активный центр
плазмина
• Используются для снижения кровопотери при
АКШ
• Не влияют на функцию почек
Витамин К
• необходим для синтеза протромбина
(фактора II) и факторов свертывания крови VII,
IX и X в печени
• Применение
– предупреждение и остановке кровотечений и
других геморрагических осложнений, вызванных
недостаточностью витамина К в организме
– нарушение выделения желчи при обтурационной
желтухе и синдром мальабсорбции
Препараты факторов свертывания крови
• фактор свертывания крови VIII
– фактор свертывания крови VIII (из крови доноров – криопреципитат, также содержит
фибриноген, ф. Виллебранда, ф XIII)
– рекомбинантный фактор свертывания крови VIII
• мороктоког альфа, нонаког альфа, октоког альфа
• фактор свертывания крови IX (из крови доноров)
• факторы свертывания крови II, VII, IX, X в комбинации [протромбиновый
комплекс]
• факторы свертывания крови II, IX и X в комбинации
• фактор свертывания крови VIII + фактор Виллебранда
• фактор свертывания крови VII
– Из крови доноров
– рекомбинантный активированный фактор свертывания крови VII
• эптаког альфа (активированный)
• антиингибиторный коагулянтный комплекс (факторы свертывания крови II,
IX и X, активированный VII, коагулянтный антиген фактора VIII в комбинации)
Препараты факторов свертывания крови

• Все препараты факторов свертывания,


получаемые из плазмы крови, имеют
существенный недостаток — возможность
передачи вирусных инфекций (ВИЧ,
гепатита)
• рекомбинантные препараты – снижен риск
инфицирования
Применение препаратов факторов свертывания
Фактор Дефицит Необходимый уровень для гемостаза Период Препарат для
полувыведения заместительной терапии
препарата
I Гипофибриногенемия 1 г/дл 4 дня Криопреципитат, СЗП
II Дефицит тромбина 30-40% 3 дня Протромбиновый комплекс
(концентрат фактора IX
промежуточной очистки)
V Дефицит V фактор 20% 1 день СЗП
VII Дефицит VII фактора 30% 4-6 часов СЗП
Протромбиновый комплекс
(концентрат фактора IX
промежуточной очистки)
Рекомбинантный ф VIIa
VIII Гемофилия А 30-50%, 100% при крупном кровотечении оп 12 часов Рекомбинантный ф VIII
поводу травмы Криопреципитат
Десмопрессин (иногда)
IX Гемофилия В 30-50%, 100% при крупном кровотечении оп 24 часа Рекомбинантный фактор IX
Болезнь Кристмаса поводу травмы
X Дефект Стюарта-Прауэра 25% 36 часов СЗП
Протромбиновый комплекс
XI Гемофилия С 30-50% 3 дня СЗП
XII Дефект Хагемана Не требуется Не требуется
Виллебранда Болезнь Виллебранда 30% Приблизительно 10 Фактор VIII промежуточной
часов очистки
Десмопрессин (иногда)
Криопреципитат
XIII Дефицит XIII фактора 5% 6 дней СЗП
Криопреципитат
Препараты факторов свертывания
крови: применение
• Гемофилия А и В
• Рекомбинантные активированные факторы
– гемофилия с ингибиторами
• Антитела к факторам свертывания
Десмопрессин
• Десмопрессин повышает уровень фактора
Виллебранда в плазме крови, способствуя его
выделению из эндоплазматического ретикулума
эндотелиальных клеток, и увеличивает активность
фактора VIII в плазме крови.
• Препарат вводят парентерально или
интраназально
• Применение – профилактика кровотечений при
гемофилии А перед проведением небольших
вмешательств (удаление зуба)
Спасибо за внимание!
Anticoagulant drug mechanisms
Indirect inhibitors

Rivaroxaban
Apixaban
Edoxaban

Direct inhibitors
Ansell, 2011 HTRS meeting