Врожденные пороки развития

Порок развития- стойкий морфологический дефект органа или его части,

приводящий к нарушению функции этого органа и выходящий за пределы
вариаций нормы.

2% новорожденных имеют ВПР

В разных странах частота ВПР: 2,7 – 16, 3 процентиля
В Санкт-Петербурге частота ВПР на 2010 год: 12,7 процентиля
На долю ВПР приходится 50% детской смертности, 40% инвалидности
Младенческая смертность от ВПР: 6,8:1000
Среди основных причин детской смертности: МВПР, ВПС, БД, ВПР ЦНС

ВОЗ, 2010
 Врожденные пороки развития

В зависимости от причин По времени возникновения:

возникновения: - Гаметопатии
1) Наследственные - Бластопатии (первые 15 дней)
2) Экзогенные - Эмбриопатии (16 день – 8 неделя)
3) Мультифакторные - Фетопатии (от 9 недели)
4) Неясной этиологии

К таким нарушениям можно отнести:

• агенезия
• аплазия
• гипоплазия
• дисплазия
 Основные этапы эмбриогенеза

1. Предэмбриональный (1-20 дни):

- Период бластогенеза (5 дней)
- Имплантация бластоцисты (5-9 дни)
- Образование экто-, энто- (12 день) и мезодермы (19 день)
- Формирование маточно-плацентарного кровообращения, трофобласта,
хориона, желточного мешка (14-15 дни)
2. Эмбриональный (20-60 дни):
Закладка основных органов и систем
3. Фетальный (60 день – момент рождения)

Тератогенный терминационный период – предельный период, в течении

которого тератогенный фактор может быть причиной ВПР

Критический период развития – время в эмбриогенезе, когда у зародыша

отмечается повышенная чувствительность к неблагоприятным факторам
(15-60 дни):
- конец 1й – начало 2й недели (деление зиготы, имплантация)
- 3-8 недели (органогенез)
КРИТИЧЕСКИЕ ПЕРИОДЫ РАЗВИТИЯ
Бластопатии: сиреномелия
Бластопатии: циклопия
 ДЗНТ
Невральная трубка в норме закрывается полностью за 28 дней

ДЕФЕКТ ЗАКРЫТИЯ
ПЕРЕДНЕГО ОТДЕЛА
ДЕФЕКТ ЗАКРЫТИЯ
НЕВРАЛЬНОЙ ТРУБКИ

1. Назавершенное развитие Невральная Дефект

мозга с дегенерацией недостаточность отростков
2. Незавершенное каудальнее позвонков
формирование крыши черепа области
поражения Менингомиелоцеле
3. Пороки лица и ушных
раковин Spina bifida
Косолапость

Гидроцефалия

Менингомиелоцеле с частично эпителизированным грыжевым мешком

Анэнцефалия
Эмбриопатии: spina bifida aperta
Эмбриопатии: анэнцефалия
Эмбриопатии: анэнцефалия
Эмбриопатии
 Множественные врожденные пороки развития
МВПР – наличие стойкого морфологического дефекта развития в двух и более
органах или системах, не индуцированные друг другом, описанных в 2 и более
клинических наблюдениях.
- Хромосомные болезни
- Микроструктурные перестройки
- Феномен ОРД
- Генные мутации
- Болезни экспансии
- Дефекты развития поля

Микроаномалии развития
МАР выходят за пределы вариации нормы, не сопровождаются функциональными
нарушениями. Информативных МАР около 200, из низ 80 - клинически значимы, из
них 70% расположены на голове, кистях, стопах. Условный порог накопления
признаков дизэмбриогенеза: 6 – 8 МАР.
1. Альтернативные
2. Измерительные
3. Описательные
 Оценка типа лица
Лицевой индекс – отношение морфологической высоты лица (см) к скуловой
ширине (см) на 100%. Отношение расстояния от корня носа до подбородка (см)
к расстоянию между скуловыми дугами (см) на 100%.
1. <78,9% - очень широкое
2. 79,0 – 83,9% - широкое
3. 84,0 – 87,9% - среднее
4. 88,0 – 92,9% - узкое
5. >93,0% - очень узкое

Индекс межорбитальной окружности – отношение расстояния между орбитами

на уровне ВУГ (см) к окружности головы на уровне глаз (см) на 100%
Расстояние между ВУГ = 3,0 – 3,2 см (P.Marden, 1964)
1. >6,8% - гипертелоризм
2. <3,8% - гипотелоризм

Толщина губ: тонкие (<6 мм) и толстые (>13 мм). Параметры верхней губы:
1. <19 мм – короткая
2. 19 – 21 мм – средняя
3. >21 мм - высокая
Лицо. Общий вид
1-гипотелоризм
2-гипертелоризм
3,4,5-верхняя,средняя и
нижняя часть лица
6-фильтр
7-микротия
8-макротия
9-микростомия
10-макростомия

Колобома радужки и века

Ушные раковины
Завиток расположен по линии от корня носа до сосцевидного бугорка.
Продольная ось уха образует угол в 30о с линией фронтальной плоскости.
1. Аномалии с недостаточностью ткани уха: аномалии I-II ЖД (анотия, микротия,
продольные и поперечные расщелины, широкая мочка)
2. Дефекты формы и положения уха (оттопыренные, мягкие, складывающиеся,
ухо Шталя)
3. Околоушные рудименты и окоушные свищи: аномалии I ЖД

П.Ножье выделил несколько типичных сочетаний аномалий строения ушной раковины:

- ухо Мореля — плоская увеличенная ушная раковина, лишенная завитка и

противозавитка (полностью или частично), иногда сопровождается редуцированной
мочкой;
- ухо Вильдлеута — ушная раковина, лишенная противозавитка (полностью или
частично) или же, наоборот, с гипертрофированным противозавитком, сильно
выступающим над уровнем завитка;
- ухо Шталя — вогнутая ушная раковина, противозавиток которой лишен ножек
(полностью или частично);
- ухо Фавна — увеличенная узкая ушная раковина с остроконечной верхушкой, которая
(в отличие от «собачьего уха») не всегда соответствует дарвинову бугорку.
 Описание черепа
Нормальная форма черепа – мезоцефалическая. Патологии:
брахицефалический, долихоцефалический череп.

Аномалии:
1.Краниостеноз 12.Платибазия
2.Пахиоцефалия (косоголовие) 13.«Оконные дефекты»
3.Плагиоцефалия 14.Два завитка
4.Микроцефалия 15.Черепные бугры
5.Скафоцефалия (ладьеобразный череп) 16.Затылочная шпора
6.Акроцефалия (башенный череп) 17.Вормиевы косточки
7.Оксицефалия
8.Тригоноцефалия
9.Череп в форме «трилистника» или «кленового листа»
10.Макроцефалия
11.Платицефалия
 Скафоцефалия

Оксицефалия

Тригоноцефаллия
Оксицефалия и Макроцефалия
акроцефалия
 MONILETHRIX

PILLI TORTI
 Порфирия cutanea tarda

Гипопигментаци

Эрозии

Пузырь
 Пример родословной с СТФ, тип наследования ХР

I
1 2 3 4

II
1 2 3

III
1 2 3
 Индуцированные мутации

Генотип определяет пределы нормы реакции. Норма реакции – это допустимый

размах фенотипических проявлений без изменения генотипа, возникающий под
влиянием факторов внешней среды. Чем шире НР, тем больше влияние среды и
меньше влияния генотипа.

Индуцированные мутации возникают при действии средовых факторов, в

заведомо повышенных ПДД. У средовых факторов отсутствует порог действия, но
при этом имеется дозозависимый и аддитивный эффект, латентный период
действия.
Появляются стойкие мутации:

1.Клетки гонад (риск в поколениях, повышение частоты и полиморфизма

заболеваний)
2.Соматические клетки эмбриона/плода (изменение нормы реакции, увеличение
частоты ВПР: мозаицизм клонов клеток, фенокопии ВПР)
3.Соматические клетки взрослого человека (передается в ряду клеточных
поколений, образует клональность, патология иммунитета, преждевременное
старение)
 Физические Химические факторы: Биологические
факторы:
факторы:

-излучение -Алкилирующие агенты -вирусы (краснуха,

-ФОС ветряная оспа, ЦМВ,
-СВЧ
-соли тяжелых металлов ВЭБ)
-вибрация
-альдегиды, перекиси, -протозойные
-высокие инвазии
активные формы
температуры (токсоплазмоз,
кислорода
-магнитное поле малярия)
-некоторые
фармпрепараты
(противоопухолевые,
обезбаливающие,
противосудорожные,
психотропные, АБ,
ретиноиды)
 Цитостатики и АБ

Адриамицин Дауномицин Прокарбазин

Актиномицин Д Дегранол Сарколизин
Блеомицин Дирин Тиофосфамид
Винбластин Мелфалан Тремонин
Винкрестин Милеран Фосфемид
Митомицин С

Хлорабуцил
Циклофосфамид
Эмбихин

Антиметаболиты

Аминоптерин Флорурацил
Имуран Цитозинарабинозид
Метотрексат
Меркаптонурин
 Фетальный алкогольный синдром

Заболевание вызвано приемом алкоголя во время беременности

FAS (Fetal Alcohol Syndrome) ФАС (Фетальный Алкогольный Синдром, алкогольный

синдром плода)

ARND (Alcohol Related Neurodevelopmental Disorder) Связанные с алкоголем

нарушения психомоторного развития

ARBD (Alcohol Related Birth Defects) Cвязанные с алкоголем врожденные пороки

развития

FASD (Fetal Alcohol Spectrum Disorders) Нарушения Фетального Алкогольного

Спектра (термин описывает диапазон последствий (физические, умственные,
поведенческие ограничения, и/или ограничения в обучении), которые могут
случиться у индивидуума, мать которого употребляла алкоголь в течение
беременности; термин не предназначен для использования в качестве
клинического диагноза).

FAE* (Fetal Alcohol Effects) Фетальные Алкогольные Эффекты

*термин больше не используется

«Глупые, пьяные или
легкомысленные женщины
чаще всего производят на свет
детей подобных себе самим…»

Аристотель, Problemata
В семьях низкого социально-экономического уровня ФАС встречается чаще.

Распространенность ФАС в США 2 - 7 : 1000 (May et al., 2009).

ФАСН, обследование в начальной школе 2 - 5% (May et al., 2009).

У матерей, у которых родился ребенок с ФАС, встречаемость ФАС при следующих

родах 771 на 1000 новорожденных (Абель, 1988).

Динамика заболеваемости в домах ребенка г.Санкт-Петербурга:

2000 - 9.3% 2005 – 6.7%

2001 - 8.7% 2006 – 6.5%
2002 - 9.0% 2007 – 8.9%
2003 - 7.0% 2008 – 4.6%
2004 - 7.3% 2009 – 6.2%

Пальчик А.Б. и соавт., 2010

 Что такое «Drink» (доза)?

Одна доза определена примерно как:

45 мл водки (1 рюмка) или 150 мл сухого вина (12º) или 100 мл крепленого
вина (18º) или 250 мл джина с тоником (7º) или 350 мл пива (5º)
 Риск развития ФАС
Употребление беременной алкоголя % детей с ФАС
< 1 унции/сут. ( < 27.3 г ) 2%
1 - 2 унции/сут. ( 27.3 – 54.6 г ) 11%
> 2 унций/сут. ( > 54.6 г ) 19%
Причина тератогенного действия этанола: быстрое проникновение алкоголя через
плаценту и гемато-энцефалический барьер. Предполагаемые механизмы действия
этанола:
- прямое молекулярное действие алкоголя и его метаболитов, в частности,
ацетальдегида
- дефицит питания матери, в частности дефицит витаминов и микроэлементов
- гипогликемия плода
- внутриутробная гипоксия-ишемия, обусловленная влиянием алкоголя на
плацентарный кровоток с вазоконстрикцией, снижением церебрального
метаболизма кислорода и глюкозы, подавлением дыхания и биоэлектрической
активности мозга

J.J.Volpe, 2001

Алкоголь влияет на основные механизмы формирования нервной системы плода.

Повреждение:
- нейронной пролиферации, в первую очередь в вентрикулярной зоне, что приводит
к снижению общего количества нервных клеток;
- нейронной миграции с нарушением клеточной адгезии, глиальной миграции и
дифференциации глиальных клеток в астроциты;
- нейронной организации с повреждением синаптогенеза, формирования
нейротрансмиттерных систем: повреждение рецепторов, механизма обратного
захвата (re-uptake) нейротрансмиттеров, синтетических и катаболических
ферментов, механизмов трансдукции.
1. Сглаженный фильтр (4 или 5 по Руководству «Губы-Желобок»)
2. Тонкая верхняя губа (4 или 5 по Руководству «Губы-Желобок»)
3. Короткие глазные щели (≤10-ой процентили соответственно возрасту и расовым
нормам)
 Ребенок с FAS и зародыш мыши с
внутриутробным воздействием алкоголя

Ребенок с FAS
Зародыши мыши

Маленькая голова

Короткая
глазная щель

Маленький нос
Маленькая
средняя часть
лица

Длинный желобок
Тонкая верхняя губа

Подвергавшийся Нормальный
влиянию алкоголя
Подтверждение пре- и/или постнатального дефицита роста и/или массы тела, в 10-
ой процентили или ниже в соответствии с постнатальным и гестационным
возрастом, полом, а также расовой или этнической принадлежностью.
CDC, 2004
 Поражение ЦНС при ФАС
I. Структурные изменения
1) Окружность головы (OFC) в 10-ой процентили или ниже, в соответствии с возрастом
и полом.
2) Клинически существенные мозговые отклонения, заметные визуально.
II. Неврологические изменения
Неврологические нарушения не вследствие постнатального поражения мозга,
лихорадки или легкие неврологические расстройства
III. Функциональные изменения. Поведение существенно ниже ожидаемого от
индивидуума данного возраста, школьного обучения или обстоятельств, доказанное:
1. Общие познавательные или интеллектуальные дефициты, представляющие
сложные сферы дефицита (или существенная задержка развития у младших детей) с
поведением ниже 3-ьей процентили (2 стандартных отклонения ниже среднего для
стандартизированного тестирования) или
2. Функциональный дефицит ниже 16-ой процентили (1 стандартное отклонение ниже
среднего для стандартизированного тестирования) по крайней мере в трех из
следующих областей:
a) познавательные дефицит или дефицит или несоответствия развития
б) дефицит функции организации
в) задержки моторных функций
г) проблемы с вниманием или гиперактивность
д) социальные навыками
е) другое (сенсорные проблемы, прагматические языковые проблемы, дефицит
памяти, и т.д.)

CDC, 2004
 Клинические признаки ФАС Частота выявления (%)
Антенатальная задержка роста 94
Постнатальная задержка роста 96
Микроцефалия 94
Задержка психомоторного развития 89
Короткие глазные щели 92
Эпикант 52
Срединно-лицевая гипоплазия 65
Короткий вздернутый нос 75
Гипоплазия губного желобка 91
Узкая кайма верхней губы 90
Аномалии складок на кисти 54
Аномалии суставов 48
ВПС (ДМЖП, ДМПП) 48
Ушные аномалии 23
Кондуктивные нарушения слуха 75
Сенсорные нарушения слуха 6
Гипоплазия зрительного нерва 76
Аномалии наружных половых органов 31
Кожная гемангиома 28
Выполнение психомоторных тестов (Denver test)
-Тонкая моторика 18%
-Крупная моторика 33%
-Речевые задания 6%
-Навыки социальной адаптации 39%

IQ по Wechsler снижен на 35% (65-70 баллов)

Cиндром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) возникает у 75-80% детей.

(Б.Е.Микиртумов и соавт., 2001)

По данным шведских исследователей, ФАС лежит в основе 8% всех случаев легкой

задержки психического развития детей. (В.Hagberg et al., 1981)

Типичные неврологические расстройства нередко встречаются и у внешне

здоровых детей
 Фетальный гидантоиновый синдром

Болезнь вызвана приемом фенитоина или его производных во время

беременности. Сходные изменения могут возникать при приеме других
противосудорожных препаратов.

Прием фенитоина беременной женщиной вызывает развернутый ФГС у детей в

10% случаев. В 33% случаев у детей развиваются отдельные его проявления.

Связь между дозой и тяжестью пороков не выявлена. Не определена безопасная

доза препарата.

Возможно в развитии ФГС принимают участие наследственные дефекты

эпоксигидролазы (участвует в метаболизме фенитоина), блокада К-каналов (ведет
к гипоксии и реперфузии) и снижение уровня фолиевой кислоты в крови матери.
 Фетальный вальпроевый синдром
Заболевание вызвано приемом вальпроевой кислоты во время беременности
 Варфариновый синдром
Заболевание вызвано приемом непрямых антикоагулянтов – конкурентных
антагонистов витамина К (варфарина, кумарина) во время беременности.

Самый опасный срок тератогенного эффектаприходится на 6 – 9 недели

беременности. Тератогенный эффект в другие триместры не исключается.

У 2/3 беременных рождаются здоровые дети.

 Аминоптериновая эмбриопатия
Заболевание вызвано приемом антагонистов фолиевой кислоты (аминоптерина
или метотрексата) во время беременности.

Предполагается, что критический период их тератогенного эффекта приходится

на 6 - 8 недели беременности. (Feldcamp and Carey, 1993; Donnenfeld et al., 1994).
Экспозиция на сроке 10-32 недель беременности при монотерапии
метотрексатом или в комбинации сдругими противоопухолевыми препаратами не
приводит к очевидным тератогенным последствиям. (E.V. Bawle, 1998).

Считается, что пороговая концентрация метотрексата составляет 10 мг/нд.

(Feldcamp and Carey, 1993).
 Ретиноевая эмбриопатия
Заболевание вызвано приемом изотретиноина во время беременности.

Тератогенная доза составляет 0,5 – 1,5 мг/кг/сут. (Lammer E.G. et al., 1987)

Если прием препарата продолжается после 15 суток от момента зачатия, риск

ВПР составляет 35%. Данных за тератогенный эффект препарата, при его
приеме до зачатия нет.
 Фетальный синдром ветряной оспы

Случаи ветряной оспы у беременной на сроке 8 – 20 недель беременности.

Риск внутриутробного заражения плода составляет 8,4%, риск рождения

больного ребенка – 1 – 2%.
 Синдром внутриутробной гипертермии

Заболевание вызвано подъемом температуры разного характера выше 38,9 оС

в течении суток и более в I триместре или первой половине беременности.

Риск ВПР и самопроизвольных абортов увеличивается в случаях, когда

причиной повышения температуры у беременной служат различные
инфекционные заболевания (ОРВИ, пневмония, легочные формы
туберкулеза). (McDonald, 1958, 1961).
 Диабетическая фетопатия
Частота самопроизвольных выкидышей при плохой компенсации СД повышена
(у здоровых женщин - 10%, у диабетиков - 15%)
Maternal hyperglycemia

Placenta

Fetal hyperglycemia Fetal hyperinsulinemia Fetal hyperglycemia and

hyperinsulinemia

1. Congenital 1. Neonatal 1. Fetal macrosomia

anomalies (peri- hypoglycemia (0-7 (>20 weeks gestation)
conceptional) days postnatal)

2. Decreased early 2. Surfoctant deficiency a. Birth asphyxia

growth (0-20 weeks (neonatal) b. Cardiomyophaty
gestation) c. TTN

3. Hyperinsulinemia 3. Immature liver 2. Fetal hypoxia (>30

(>20 weeks gestation) metabolism (neonatal) weeks gestation)

a. Jaundice a. Policythemia

b. Stroke, RVT b. Iron abnormalities

Poor neurodevelopmental outcome

 Гемолитическая болезнь плода

Частота встречаемости Rh(-) крови:

Испанские баски – 30-35%

Жители Европы – 15%
Американские африканцы – 8%
Китайцы – 1%
Коренные жители Африки – 0,1%
 Особенности наследственной патологии

- Варьирующий возраст манифестации

- Хронический характер течения

- Множественность поражений

- Резистентность к проводимой терапии

 Структура наследственной патологии

Среди хромосомных синдромов:

- Аномалии аутосом: 6,6:1000
- Аномалии по полвым хромосомам: 2,2:1000
- Носители ХА (большинство сбалансированные): 1:500

Среди генных синдромов:

- АД болезни: 21,6%
- АР болезни: 12,7%
- Х-сцепленные рецессивные болезни: 3%
- Х-сцепленные доминантные болезни: 0,7%
- МФП: 40%
 Величина генетическиого груза
Генетический груз – некопление в популяции летальных и сублетальных мутаций,
проявляющихся в гомозиготном состоянии. Генетический груз популяции
характеризует ее неприспособленность.
Джон Холдейн, 1937

1.Мутационный = мутации de novo

2.Сегрегационный = наследуемые мутации
3.Субституционный = изменение адаптивной ценности аллеля на отрицательную

Параметр Величина

Летальность 70% всех зигот

Новорожденные с НБ и ВПР 5 – 5,5%
Пороки развития 2,5% новорожденных
ХА 0,5%
Моногенные болезни 1,0%
Мультифакторные болезни (дети до 5 лет) 3 – 3,5%
Доля 15 наиболее частых НБ до 5 лет >50%
Число бесплодных пар 10 – 15%
Инвалидов ежегодно 100.000 детей
Бочков, 2005
Некоторые особенности многоплодных беременностей

- Синдром «исчезнувшего близнеца»

«Wanishing twin» syndrome

- «Папиросный» плод
Fetus papyraceus

- Двойные пороки развития (сиамские близнецы)

Pagus

- Трансфузионный близнецовый синдром

Twin to Twin Transfusion Syndrome (TTTS)

- Синдром обратной артериальной перфузии

Twin reversed arterial perfusion syndrome (TRAP)
Синдром “исчезнувшего близнеца”
Синдром “исчезнувшего близнеца”
«Папиросный» плод
«Папиросный» плод
Двойные пороки развития
 Pagus в сложных словах – «двойное уродство, прикреплять, приковывать»

Тип Описание

Краниопаги Сращение в области головы (кости, скальп), 2% случаев.

Craniopagus Трудности разделения, >35% успешных операций
Ксифопаги Сращение в области мечевидного отростка грудины
Xiphopagus
Торакопаги Сращение в области грудины, возможно наличие одного
Thoracopagus общего сердца - 35-40% случаев
Подопаги Сращение стопами
Podopagus
Пигопаги Положение близнецов спина-к-спине. Сращение в области
Pygopagus кресца - 20% случаев
Исхиопаги Сращение в области лица или копчика. Около 6% случаев
Ischiopagus
Омфалопаги Сращение в области пупка, живота. Около 34% случаев
Omphalopagus
Дицефалия Одно туловище с двумя головами, один из самых редких
Dicephalus вариантов (Abigai and Brattany hensel, USA; Tocci Brothers,
Scottish Brothers, Rita and Christina)