Вы находитесь на странице: 1из 29

ГАЗООБРАЗНЫЕ

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ

Фармацевтические
аэрозоли
Гиппократ и Гален – использовали аэрозольные способы лекарственной терапии

для лечении ангины


приспособил котелок с
продырявленной
крышкой

рекомендовал при простудных


заболеваниях дышать морским
воздухом или горячими
сернистыми испарениями
вблизи вулканов

Первый рисунок устройства, напоминающий современный ингалятор, был сделан в 1654 г.


Беннетом.
В 1778 г. Английский врач Мутге аналогичное устройство для создания воздушно-капельной
среды назвал – ИНГАЛЯТОРОМ
Первый запатентованный аэрозольный препарата (небулайзер) был создан в 1859 г. Саме-
Гуроном в Париже. В качестве источника энергии использовали струю пара и применялись
для ингаляции паров смол и антисептиков у больных туберкулезом.
Первый дозированный воздушно-капельный ингалятор появился в 1956 г., а первый
порошковый ингалятор – в 1971 г.
Активное развитие аэрозольных упаковок началось в США в 1941 г., первые баллоны
предназначались для уничтожения насекомых с использованием смеси пропана и бутана.
Первая медицинская аэрозольная упаковка появилась в 1955 г. В США и была
предназначена для ингаляции.
В СССР промышленное производство фармацевтических аэрозолей было организовано в
1969 г. на опытном заводе в Харькове. Первые аэрозольные баллоны предназначались для
лечения острых и хронических заболеваний полости рта и носоглотки (Ингалипт).
Газообразные лекарственные формы (ГЛФ) – лекарственные формы,
представляющие собой дисперсионные системы, в которых дисперсионная среда
всегда газ, а дисперсионная фаза может быть представлена твердыми или
жидкими веществами

Газообразные лекарственные формы

В соответствии с классификацией лекарственных В соответствии с классификацией


форм по агрегатному состоянию лекарственных форм в зависимости от
пути введения

Медицинские Аэрозоли
Нанесенные на Ингаляционные
газы (лекарственная
слизистые оболочки способы доставки
форма в герметичной
тела лекарственного
упаковке под
препарата
давлением)
• Аэрозоли (ЛФ в
• Высвобождение герметичной • Небулайзеры
содержимого в упаковке под • Дозированные
виде аэрозоля давлением) аэрозольные
• Пленкообразующие • Спреи (назальные ингаляторы
аэрозоли спреи, ушные • Порошковые
• Пенные аэрозоли спреи) ингаляторы
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
 Аэрозоли — мельчайшие капельки жидкости или
твердые частицы, взвешенные в газообразной среде.
 Первое применение конец XIX-началоXX вв.
 В настоящее время насчитывается около 300 видов
продуктов, выпускаемых в аэрозольной упаковке.
 Средства бытовой химии: инсектициды,
инсектофунгициды, репелленты, дезодоранты, лаки и
краски, средства для подкрахмаливания белья,
пятновыводители, средства для ухода за обувью,
мебелью, автомобилями и т.п.
 Парфюмерно-косметические средства: лаки для
волос, кремы, гели для бритья, кремы для рук,
дезодоранты, масла для загара.
 Фармацевтические средства.
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Применение аэрозолей удобно,
сравнительно высокая


эстетично, гигиенично.
 Обеспечивается точная дозировка стоимость;
лекарства при использовании
дозирующих устройств.  возможность взрыва
 Приводит к быстрому терапевтическому
эффекту при сравнительно малых
баллона при ударе или
затратах лекарственных веществ. действии высокой
Аэрозольный баллон герметически
температуры;

закрыт, что исключает загрязнение
лекарственного препарата извне.
 Аэрозольный баллон защищает препарат
 загрязнение воздуха
от высыхания, действия света и влаги. помещения
На протяжении всего срока годности
лекарственными

аэрозоли сохраняют стерильность.
 При большом числе манипуляций препаратами и
сокращается количество
обслуживающего персонала пропеллентами при
манипуляциях

ПРЕИМУЩЕСТВА НЕДОСТАТКИ
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АЭРОЗОЛИ
 Фармацевтические аэрозоли — готовая
лекарственная форма, состоящая из
баллона, клапанно-распылительной
системы и содержимого различной
консистенции, способного с помощью
пропеллента выводиться из баллона.
 В состав аэрозоля входят лекарственные,
вспомогательные вещества и один или
несколько пропеллентов.
КЛАССИФИКАЦИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ
АЭРОЗОЛЕЙ
 По назначению: ингаляционные,
отоларингологические, дерматологические,
стоматологические, проктологические,
гинекологические, офтальмологические, специального
назначения (диагностические, перевязочные,
кровоостанавливающие и др.)
 По размерам частиц: высоко-, средне- и
низкодисперсные.
 Чем меньше частицы аэрозоля, тем дольше они
остаются в потоке вдыхаемого воздуха, и тем глубже
проникают в дыхательные пути.

5-10 мкм в полости рта

3-5 мкм в трахее и бронхах

1-3 мкм в бронхиолах и альвеолах


МЕДИЦИНСКИЕ АЭРОЗОЛИ
 аэрозоли одного или нескольких лекарственных
препаратов в виде твердых или жидких частиц,
полученные с помощью специальных
стационарных установок и предназначенные,
главным образом для ингаляционного введения.

• Портативные компрессорные ингаляторы (небулайзеры)


• Небулайзер, т.е. туманообразователь, - устройство для
преобразования жидкого ЛВ в мелкодисперсный аэрозоль, что
осуществляется под действием сжатого воздуха от компрессора.
• В небулайзере сжатый воздух выходит вверх через узкое сопло,
отражается от препятствия в сторону жидкости, находящейся в
колбе вокруг сопла, и распыляет жидкость с поверхности,
создавая таким образом аэрозоль.
• Небулайзер позволяет вводить высокие дозы лекарственных
веществ в чистом виде, без всяких примесей, такие как
бронходилятаторы, антибиотики, антисептики, стероиды,
муколитики, фитосборы и минеральные воды.
ПРОПАЛЛЕНТЫ (ГАЗЫ-ВЫТЕСНИТЕЛИ)
 Пропеллент – газообразующий компонент аэрозоля, на потенциальной
энергии которого основан принцип вытеснения содержимого баллона и
его диспергирования.

Требования к пропеллентам:
 быть негорючим и невзрывоопасным;
 быть биологически безвредным;
 не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки;
 обладать химической совместимостью с лекарственными веществами;
 быть химически стойким и не подвергаться гидролизу;
 быть химически индифферентным к упаковке - аэрозольному баллону;
 не иметь запаха, вкуса и цвета;
 легко превращаться в жидкость при небольшом избыточном давлении
(если его предполагается использовать в сжиженном виде).
КЛАССИФИКАЦИИ ПРОПЕЛЛЕНТОВ
 По химической природе и агрегатному состоянию (при 20 град и
атмосферном давлении)
 сжиженные газы: фторорганические соединения (хладоны или
фреоны); углеводороды пропанового ряда (пропан, бутан, изобутан);
хлорированные углеводороды (винил- и метилхлорид и др.);
Применение хладонов или фреонов (хладон-11 CCl3F, фреон-12
CCl2F2) удобно тем, что внутреннее давление в баллоне остается
постоянным до тех пор, пока в нем находится хотя бы капля
сжиженного газа.
 сжатые (трудносжижаемые) газы: азот, закись азота, двуокись
углерода;
 нетоксичны, химически инертны, не горючи и не оказывают
агрессивного воздействия на металлы и полимерные материалы.
 Давление, оказываемое ими на содержимое в баллоне, почти не
меняется под действием температуры, но постепенно
уменьшается по мере расходования, что приводит к неполному
использованию содержимого баллона.
 легколетучие органические растворители: метиленхлорид,
этиленхлорид и др.
 огнеопасность, взрывоопасность, раздражающее действие
дыхательные пути
БАЛЛОНЫ

 Материалы: металлические (алюминий),


стеклянные, пластмассовые, комбинированные
 Внутри и снаружи имеют защитное покрытие
(эмали, лаки, полимерные материалы)
БАЛЛОНЫ И КЛАПАННО-
РАСПЫЛИТЕЛЬНЫЕ УСТРОЙСТВА

Клапанно-распылительная система пружинного клапана состоит из


запирающей части (клапана) и распылителя или насадки.
Корпус клапана 1 герметично крепится к баллону через резиновую
прокладку. При нажатии на распылитель 2 вместе с ним движется шток 3,
сжимая пружину 4. Отверстие 5 в штоке выходит из-под резиновой
манжеты 6 в полость корпуса клапана 7. Емкость баллона соединяется с
атмосферой, и так как атмосферное давление ниже, чем в баллоне,
сжиженный газ с лекарственной композицией под давлением поступает из
баллона по сифонной трубке 8 в отверстие штока 5 и далее в распылитель
2. Попадая в атмосферу, пропеллент быстро испаряется, и струя
лекарственного препарата в результате диспергируется на мельчайшие
частицы. При освобождении распылителя пружина поднимает шток вверх и
действие клапана прекращается.
ВИДЫ АЭРОЗОЛЬНЫХ СИСТЕМ:
ДВУХФАЗНЫЕ, ТРЕХФАЗНЫЕ

Сжатые газы

Пропеллент

Концентрат ЛВ

 Концентрат ЛВ  Концентрат ЛВ не
образует с смешивается с
пропеллентом жидким
раствор пропеллентом
Давление в баллоне 2-3 атм (испытывают на 5-6 атм)
Наполнение аэрозолей для ингаляции:

Двухступенчатый метод (наполнение под Одноступенчатый метод (холодное


давлением) наполнение)

Ингредиенты вводятся в пропеллент с высокой точкой Активный ингредиент вводится в смесь


температуры кипения, упаковка наполняется дозой пропеллента под высоким давлением и/или
активного ингредиента (раствор-концентрат), на нее низкой температуре. Затем производится
надевается клапан и пропеллент с низкой точкой наполнение упаковки в один прием.
температуры кипения вводится через отверстие
клапана. Температура активного ингредиента
поддерживается низкой во избежание потерь за счет Линии наполнения аэрозольных баллонов могут
испарения. При использовании двухступенчатого быть:
метода для получения заданной смеси необходимо Малой мощности 10-25 шт. в минуту
обеспечить точную массу вводимых веществ на обоих Средней мощности 50-70 шт. в минуту
этапах. Рекомендуется осуществлять контроль массы Большой мощности 100 шт в минуту (до 20 млн.шт. в
всей продукции на каждом этапе. год)
1 – моечная машина
2,4 – транспортер
3 – столы-накопители
5 – продувка сжатым
воздухом
6 – дозаторы аэрозоль-
концентрата
7 – удаление воздуха из
баллона
8 – автомат крепление
клапана
9 – дозирование
пропеллента
10 – водяная баня
11 – сушильный тоннель
12 – весы
13 – манометр (в случае
сжатого газа)
14 – автомат по установке
распылителя
15 – автомат для
размещения колпачков
16 – принтер
17-20 – упаковочная лента
Одноступенчатый метод (холодное наполнение)
1- мойка   баллонов;   
2 - охлаждение   баллонов;  
3 - ведение   препарата;  
 4 -введение   пропеллента;  
5 -герметизация   баллонов
  клапанами;  
6 -проверка на   прочность   и
  герметичность.

При этом методе баллоны хранятся в холодильнике с низкой (ниже 0°С) температурой. Это предохраняет
пропеллент от резкого испарения из заполняемого баллона.
У рабочего места баллоны хранятся в переносных холодильных камерах, и их закладывают в машину
непосредственно перед заполнением. Активное вещество и пропеллент охлаждают так, чтобы избежать потерь
при испарении.
Пропеллент обычно охлаждают до температуры, которая на 5°С ниже температуры кипения пропеллента, и вводят
в баллон за один прием или порциями в зависимости от характера оборудования и величины баллона.
Во избежание больших потерь пропеллента, достигающих 5-15%, и с целью увеличения скорости наполнения III и
IV стадии часто объединяют. Для этого раствор активного вещества и пропеллент смешивают и предварительно
охлаждают в больших емкостях, а затем по передаточным линиям подают к головке наполнения.
Из головки наполнения в баллон подают готовую смесь, после чего баллон герметизируют клапаном.

Основным недостатком низкотемпературного метода является образование льда на


наполнительной головке, в результате чего ее необходимо периодически очищать. 1-баллон;
2–
Кроме того, низкотемпературный метод не пригоден для веществ с высокой наполните
льная
вязкостью, а также для растворов, содержащих воду. Также известно, что
головка;
охлаждение отрицательно сказывается на качестве эмульсий. 3 -готовая
  смесь;
В связи с этим данный метод может быть использован в случаях, когда в баллон  4 - клапан.
вводят большие количества веществ, способных выдерживать низкую температуру
без изменения свойств.
ТЕХНОЛОГИЯ АЭРОЗОЛЬНЫХ СИСТЕМ
 Аэрозоли-растворы
 ЛВ растворено в пропелленте или сорастворителе,
хорошо смешивающемся с пропеллентом
 Растворители: вода, глицерин, гликоли (для
сжатых газов), спирт этиловый, этилацетат,
растительные масла и др.
 Технологические этапы:
 Приготовление концентрата (раствор ЛВ и ВВ (стабилизаторы,
консерванты));
 Фильтрование;
 Фасовка в баллоны;
 Герметизация;
 Заполнение баллонов пропеллентом (самая сложная стадия!);
 Проверка на прочность, герметичность;
 Стандартизация (ВАЖНО! Давление внутри баллона!)
 Упаковка
ТЕХНОЛОГИЯ АЭРОЗОЛЬНЫХ СИСТЕМ
 Аэрозоли-пены
 Важно! Наличие эффективных
пенообразователей
 Водные пены: водная фаза, содержащая ЛВ,
ПАВ, заэмульгированный пропеллент
 Водно-спиртовые пены: вода, этанол,
пенообразователь, пропеллент, ЛВ
 Неводные: минеральноые или растительные
масла, гликоли, пропеллент, ЛВ.
 Аэрозоли-суспензии
 гетерогенные дисперсные системы,
характеризующиеся присутствием твердой
фазы, нерастворимой в жидком аэрозольном
концентрате
ИЗГОТОВЛЕНИЕ АЭРОЗОЛЬНЫХ БАЛЛОНОВ
СПОСОБЫ НАПОЛНЕНИЯ ИХ ПРОПЕЛЛЕНТОМ
 Изготовление баллонов осуществляется
 Методом формовки (металлические,
стеклянные, пластмассовые)
 Методом литья под давлением
(пластмассовые двухдетальные)
 Клапанно-распылительные устройства
изготавливают на заводах по переработке
пластмасс.
 Производство хладонов осуществляют на
химических предприятиях.
НАПОЛНЕНИЕ БАЛЛОНОВ
ПРОПЕЛЛЕНТОМ
 Зависит от вида пропеллента
 Наполнение под давлением (основной
метод!)
 Низкотемпературный способ или
«холодное наполнение»
 Наполнение сжатыми газами
 Наполнение растворимыми сжатыми
газами
Требования к качеству
Качество аэрозольных препаратов зависит от многих факторов и требует особой формы контроля, так как
после укупорки баллонов невозможно внести изменения в состав препарата.

В соответствии с ГФ на лекарственную форму аэрозоль на предприятии для проверки качества отбирают от


первой тысячи упаковок по 15 упаковок, а от остальных – по 2 упаковки, но не менее 25 от всей серии. При
получении неудовлетворительных результатов испытания хотя бы по одному показателю производится
повторное испытание удвоенного количества образцов той же серии по показателю, который не
соответствовал требованиям частной статьи. При получении неудовлетворительных результатов серия
бракуется.

Измерение давления
Осуществляется только для аэрозолей, в которых Проверка упаковки на герметичность
пропеллентами служат сжатые газы. Перед Аэрозольный баллон без колпачка и
проведением испытаний баллон выдерживают при распылителя или насадки полностью
комнатной температуре в течение часа. погружают в водяную баню при температуре
Измерение давления внутри баллона проводят 45±5 °С таким образом, чтобы толщина слоя
манометром с классом точности 2,5. Давление воды над штоком клапана была не менее 1 см.
должно соответствовать требованиям частной стеклянные баллоны выдерживают под водой
фармакопейной статьи. от 15 до 30 мин., а металлические – 10-20
мин., при этом не должно наблюдаться
Определение средней массы препарата в одной выделение пузырьков газа.
 
дозе
Определение процента выхода содержимого
Испытание проводят при комнатной температуре.
Для этого распылителем взвешивают (m 1) с
 
упаковки
Испытание проводят при комнатной
точностью до 0,01 г. Затем проводят еще от 5 до 20 температуре. Предварительно аэрозольный
нажатий (количество нажатий регламентируется баллон взвешивают с точностью до 0,01 г (m 1).
требованиями частной фармакопейной статьи) с
Нажатием на распылитель или насадку из
интервалом между нажатиями 10-15 с. И баллон с
баллона удаляется содержимое, после чего
распылителем снова взвешивают (m 2) Среднюю
баллон повторно взвешивают с той же
массу одной дозы в граммах вычисляют по точностью (m2). Выход содержимого вычисляют
формуле
по формуле
m=
х=
Допустимое отклонение не более 20 %.
НОВЫЕ АЭРОЗОЛЬНЫЕ
УПАКОВКИ:
 Двухкамерные баллоны («барьерная»
упаковка), в которых пропеллент отделен
от продукта подвижной перегородкой и не
поступает в окружающую среду
 Упаковки с механическим распылителем
насосного типа (микронасос,
механический пульверизатор) – спреи.
 Сжимаемые полимерные баллоны –
«распылители»
СПРЕИ И АЭРОЗОЛИ:
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ
 СПРЕИ  АЭРОЗОЛИ
 подача препарата  подача препарата из
производится за счет его баллона производится за
механического счет создания в нем
выдавливания поршнем избыточного давления, а
микронасоса, при этом извлечение происходит
давление во флаконе посредством открывания
равно атмосферном; клапана;
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА
Признак Аэрозоль Спрей «Распылитель»
Конструктивные Баллон под Флакон с Полимерный флакон с
особенности давлением с механическим легко
клапаном микронасосом, деформируемыми
непрерывного или давление во стенками, с пробкой,
дозирующего флаконе равно имеющей небольшое
действия атмосферному отверстие для
извлечения ЛС
Особенности Стабильное Стабильное Характер распыления
распыления распыление. распыление. зависит от силы,
(извлечения) Возможно Размер частиц продолжительности
мелкодисперсное всегда больше 5 мкм сжатия флакона. При
распыление со (нет опасности отклонении от
средним размером вдыхания вертикального
частиц 2-5 мкм распыляемых положения распыление
частиц) отсутствует (струя)
Герметичность при Герметично Герметично Нет
хранении и
применении
Возможность Есть Есть Нет
дозировки
Возможность Не возможно Не возможно Возможно
попадания воздуха
и
микрозагрязнений
при применении
ФЛАКОН С МИКРОДОЗАТОРОМ
 Упаковка спрея состоит из баллона
(флакона) 1, изготавливаемого из
стекла, полимерных материалов, реже
металлические, герметично закрытого
микроспреером 2, сифонной трубки 3.
 Основным и наиболее сложным
элементом является микронасос,
который состоит из дозатора и
распылительной насадки.
 Принцип работы микроспреера
заключается в следующем: при
надавливании на насадку 4 шток 5
движется вниз и выдавливает часть
препарата из полости 6 через
отверстие 7 в канал 8, соединенный
каналом с насадкой. Возвращение
штока 5 в исходное положение
производится пружиной 10. При
возвращении штока в исходное
положение в полости 6 создается
разряжение, давление на шарик 11
(являющийся клапаном) ослабевает, и
жидкость из флакона через сифонную
трубку 3 заполняет полость 6. Затем
цикл повторяется{11}.
МЕХАНИЧЕСКИЕ МИКРОДОЗАТОРЫ
 а – для наружного применения
 б – для местного применения в полости рта
 в – для интраназального введения
Преимущества лекарственных форм аэрозоль – спрей Аэрозоль Спрей

быстрый терапевтический эффект. Иногда действие наступает также быстро, как и при
внутривенном введении; + +
при диспергировании повышается химическая и, следовательно, фармакологическая активность
лекарственного средства, вследствие этого терапевтический эффект можно получить при
меньшей дозе препарата;
+ +
небольшой размер частиц обусловливает высокую степень их проникновения в складки, карманы,
полости и другие труднодоступные места на коже, слизистых оболочках и в дыхательных путях; + +
при ингаляции можно создать в бронхах с избыточным содержанием слизи высокую
концентрацию лекарственного средства, которую не удается достичь при внутривенном введении
препарата;
+ -
лекарственное вещество можно наносить на пораженный участок поверхности тела тонким слоем,
в результате чего происходит быстрое всасывание и более эффективное его действие; + +
нанесение не требует использования вспомогательных средств, безболезненно, даже на
чувствительные к болевым раздражителям места; + +
дает возможность применять лекарственные вещества в случаях, когда введение их через
желудочно-кишечный тракт не обеспечивает желаемого эффекта вследствие разрушительного
действия желудочного сока;
+ +
нанесение веществ в лекарственных формах аэрозоль и спрей на кожу, слизистые оболочки или
ингаляции позволяют уменьшить побочное действие лекарственных средств, которое возникает
при их парентеральном введении;
+ +
не существует опасности загрязнения лекарственного препарата извне, так как баллон
герметически закрыт. Это также предотвращает высыхание препарата и защищает
гигроскопические вещества от влаги;
+ +
обеспечивается точная дозировка при использовании дозирующих клапанов;
+ +
способ применения является удобным и быстрым
+ +
Недостатки лекарственных форм аэрозоль-спрей Аэрозоль Спрей
проявление токсического действия некоторых пропеллентов, в частности,
фреонов. При вдыхании, когда всасывание происходит весьма интенсивно,
пропеллент не успевает испариться и вдыхается вместе с лекарством.
Длительное вдыхание больших доз фреонов может оказывать токсическое + -
действие на сердце и нервную систему.

аэрозоли, образуемые сжиженными газами, быстро высыхают вследствие


испарения пропеллентов, что оказывает отрицательное действие на слизистую
оболочку, вызывая в некоторых случаях рвотный рефлекс;
+ -
повышенная взрыво - и пожароопасность как в процессе производства так и при
применении; + -
загрязнение воздуха и отрицательное воздействие на озоновый слой Земли в
случае применения фреонов; + -
Эффект холодного фреона (cold freon effect), связанный с тем, что
выбрасываемая струя аэрозоля имеет большую скорость и низкую температуру
(около -30 0С) Это может вызывать при контакте с мягким небом рефлекторное
прерывание вдоха и кашель. Это снижает процент легочной депозиции
лекарственного вещества и повышает расход препарата
+ -
Схема изготовления спреев с использованием полуавтоматического оборудования