ГУ «Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии»

Современные аспекты
антикоагуляции при
заместительной почечной терапии

Врач-анестезиолог-
реаниматолог
ОАР №2
Прилуцкий П.С.
ПОЧЕЧНО-ЗАМЕСТИТЕЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ:
КАКОЙ РЕЖИМ?
ДИАЛИЗ VS. ФИЛЬТРАЦИЯ
John R Prowle
• Диализ может быть более эффективен: MA MSc MD FFICM

•Особенно для маленьких молекул

•Подходит для интермиттирующей терапии

• Фильтрация может быть более эффективна в

удалении больших молекул (до cut-off фильтра):
• Клиренс ограничен достижимой фракцией фильтрации
• Изолированно только для продленной методики
• Нет проспективных RCT, показывающих преимущества,
НО меньше filter lifespan
ДИАЛИЗ VS. ФИЛЬТРАЦИЯ
• CVV-HF/HD/HDF взаимозаменяемы в стандартных
дозах
• Нет доказанного эффекта от клиренса средних
молекул в популяции “критических” пациентов
• Однако сравнительная доказательная база
остается крайне слабой
• Некоторые антикоагулянтные методики требуют
определенных режимов
• Локальный опыт и традиции определяют практику
• Высокие дозы для метаболического контроля
проще достижимы в случае диализа (аммоний,
калий)
Peters SA. et al. Nephrol Dial Transpl 2016
Clark E. et al. Crit Care 2014
Payen D. et al. Crit Care Med 2009
Характеристики ПЗТ, которые могут влиять на ОПП

Chawla LS, et al for ADQI 16 group: Nat Rev Nephrol 2017

КОГДА НАЧИНАТЬ CRRT?

• Клиническая дилемма:
o Оптимальное время начала CRRT у реанимационных
пациентов с ОПП по-прежнему не определено
o Нет консенсуса для клинической практики
o Большая вариабельность во времени начала CRRT в
данной популяции
o Важный пробел в знаниях для поддержки пациентов с
ОПП
КОГДА НАЧИНАТЬ CRRT?

• AKIKI trial

Летальность на 60-е сутки: 48,5% vs. 49,7% (p=0,79)

Разделение на ~57 часов (25-83) до начала RRT
49% DELAYED группы не получили RRT
КОГДА НАЧИНАТЬ CRRT?
ELAIN trial

• AKIKI / ELAIN внесли значительный вклад в

EARLY >> DELAYED group:
улучшение понимания по данному спорному вопросу
• ↓ RRT duration (9 d vs. 25 d; -18 days; p=0.04)
и показали,
•↑ kidney чтоvs.индивидуальный
recovery (53.6% подход, включая
38.7%, +14.9%, p=0.02),
•↓ MV«ожидание»,
duration (125 hrможет
vs. 181 быть
hr; -60 приемлемой
hr; p=0.002) стратегией
 Введение

• Intermittent hemodialysis (IHD)

• Slow low efficiency dialysis (SLED)
• Continuous renal replacement therapy (CRRT)

Тромбирование контура:
1. ↓ эффективность клиренса частиц
2. Влияет на баланс жидкости
3. Увеличивает стоимость процедуры
4. Увеличение нагрузки на персонал
 Причины тромбирования контура
• Гемоконцентрация

• ЭКК – триггер

• Факторы риска:
1.Прерывания терапии
2.Высокий Hct
3.Состояния гиперкоагуляции
4.ССВО (активация тромбина)
5.Размер фильтра
6.Инфузия липидов (пропофол, парэнтеральное питание)
 ЭКК - триггер
1. Венозный доступ

2. Турбулентный поток

3. Роликовый насос

4. Биосовместимость мембраны и дизайн диализатора

5. Изменения диаметра линий и места соединения

6. Воздушные ловушки (контакт кровь-воздух)

 ОПП - ↑ риск тромбирования контура
• ОПП :
o Активация воспалительных клеток
а. Активация внешнего и
o ↑ циркулирующих цитокинов
внутреннего путей
o свертывания
Активация тромбоцитов
o b. ↓ АТIII, кофактор гепарина
Уремия
II, протеины C и S

• ОПП+сепсис: Сдвиг в сторону

o активация клеток эндотелия
прокоагуляции
o ↑ф.VIII, VWF, активация тромбоспондина

• Цирроз печени: ↑риск кровотечения

o ↑ МНО ↑ тромбоза
o ↓ АТIII, протеин С
 Тромбирование
фильтра
• Внутренняя поверхность
фильтра во время гемодиализа

• Плотная сеть фибрина с

большим количеством
эритроцитов несмотря на
гепарин
Варианты поддержания работы фильтра

• Без антикоагуляции

• Гемодилюция (предилюция/болюсы 0,9% NS)

• Антикоагулянты
1.Гепарин (системно vs. регионарно, UHF vs. LMWH)
2.Простациклин
3.Другие (аргатробан, гирудин, антитромбин, нафамостат)
4.Региональная антикоагуляция (цитрат)
Антикоагулянты при CRRT

B.E.S.T. Kidney Study Group. Intensive Care Med (2007)

 Anticoagulant free CRRT
• По-прежнему используется в множестве
центров

• Важно:
 Плотное соединение элементов
 Прайминг контура 1-2 L 0,9% NS + 1000-40000 U heparin
 Предиллюция
 ↑ поток крови
 Низкая фракция фильтрации (<25%)
 Венозный катетер большого диаметра
 Диализатор с уменьшенной площадью поверхности
 Болюсы 0,9% NS 100 mL до диализатора каждые 30 минут
Nagarik et al. 2010
Panphanpho et al. 2011

• SLED
 Anticoagulant free CRRT

van der Voort et al., Blood Purif 2005

Heparin 42.1± 27.1 h
noACG 27.2±21.5 h, P<0.005

Brophy et al., Nephrol Dial Transplant 2005

 Unfractionated heparin

• Большой опыт применения

• Действие путем связывания с ATIII и инактивации
каскада сериновой протеазы(IIa+IXa, Xa)
• Короткий период полувыведения 0,5-2 ч, 3 часа при ↓СКФ
• Орган-независимый метаболизм
• Доступный мониторинг: АЧТВ, АВСК
• Антидот: протамин (1 mg/1000 U heparin)
• Недорогой (3 уе/сут)
• Требует наличия АТIII
 Unfractionated heparin

• CRRT:
o LD: 10-20 U/kg
o MD: 3-20 U/kg/h
Van de Watering et al.

Kellum J., Bellomo R., Ronco C. CRRT (2010)

• aPTT 35-45(50-70) s; aPTTr 1,5-2,5 (6-12 hrs); ACT

120-180 s
• Связь между дозой гепарина, aPTT, риском
кровотечения и выживаемостью фильтра НЕ
ПРЯМАЯ
• Bellomo et al.: Low dose UFH (500U/h) не уменьшает
частоту осложнений, связанных с кровотечением
 Unfractionated heparin
Высокий риск кровотечения:

• Недавнее (до 7 дней) или активное кровотечение

• Недавняя травма или большая хирургия (особенно
нейрохирургия)
• Недавний инсульт
• Интракраниальная артериовенозная мальформация или
аневризма
• Кровоизлияние в сетчатку
• Неконтроллируемая гипертензия
• Наличие эпидурального катетера

Anticoagulant free/RCA
KDIGO AKI guidelines (2012)
 Heparin-induced thrombocytopenia
HIT II
• Обычно через 7-14 дней от
начала гепарина
• При недавней иммунизации – 48
ч.
• Артериальный и венозный
тромбоз (до 50% пациентов)
• Риск кровотечения
Warkentin et al., Am J Med 1996 (тромбоцитопения)
• Тромбирование фильтра

KDIGO AKI guidelines (2012)

 Regional heparin
• Комплексы гепарин-протамин утилизируются
ретикуло-эндотелиальной системой
• Возможна аккумуляция при продленном применении
• UFH LD 10-20 U/kg + MD 3-20 U/kg/h
• Protamine 1 mg/100 U UFH
• aPTT мониторинг до и после места инфузии UFH, а
также после протамина
• KDIGO (2012) не рекомендован!!!
 Low molecular weight heparins

• Не связывают АТII, но сохранена анти-Xa активность

• CRRT - Dalteparin 600 U/h
• Мониторинг анти-Ха (0,2-0,4 U/mL)
• Антикоагуляция по уровню анти-Ха безопаснее, чем
фиксированная доза
• Результаты сходны с UFH

Reeves et al. 1999

 Direct thrombin inhibitors
• Антикоагулянт выбора при HIT-II
• Прямое действие, блокируют свободный и
связанный тромбин без реакции с
антителами к гепарин/тромбоцитарному
фактору 4
• Argatra®, Mitsubishi Pharma
• 65% метаболизм в печени
• Период полувыведения 20-60 min
• мониторинг: ACT + aPTT
• Нет антидота
• CRRT – 0,2-0,6 μg/kg/min
• Klingele et al. 2014: результат сравним с
гепарином, но нет ↑ риска кровотечения
Kathiresan et al., J Thrombosis and Thrombolysis 2002
 Serine protease inhibitor

Nafamostat maleate

• Блокирует тромбин, ф.Xa и ф.XIIa, каликреин и

плазмин
• Региональная антикоагуляция (короткий эффект)
• Priming 20 mg + 1L 0,9% NS
• Infusion rate 40 mg/h
• Мониторинг: aPTTr 1,5-2,0, ACT
RCA
Региональная цитратная антикоагуляция
• 2012 г. – KDIGO Clinical Practice Guidelines for AKI:

CRRT dose: 20-25 ml/kg/h

НО: доза CRRT ниже рекомендованной также
может обеспечивать адекватный контроль уремии
1. Yasuda H.: “The lower limit of intensity to control uremia during CRRT”. Crit Care 2014; 18: 539
2. Bellomo R.: ”Intensity of continuous renal-replacement therapy in critically ill patients”. N Engl J Med 2009, 361: 1627-1638
3. Vesconi S.: ”Delivered dose of renal replacement therapy and mortality in critically ill patients with AKI”. Crit Care 2009, 13: R57
4. Palevsky P.: ”Intensity of renal support in critically ill patients with acute kidney injury”. N Engl J Med 2008, 359: 7-20
Региональная цитратная
антикоагуляция

14 исследований (2004-2015 гг.), n=1134

Региональная цитратная антикоагуляция
• RCA vs. Heparin for CRRT (СVVH, CVVHDF):
- Нет различий в смертности: 41,3% (183/443) и 42,0%
(369/879)
- Значительно увеличенная продолжительность работы
контура (mean difference of 15.69 h)
- Меньший риск кровотечений и HIT при RCA
- Одинаковая частота метаболического алкалоза в обеих
группах
- 1. Нет значительной разницы в уровнях циркулирующих
IL-6, IL-8 и IL-10 (Gattas et al.)
2. Значительное снижение MPO и IL-8 в группе RCA
CVVH. Но нет разницы в выживаемости (Tiranathanagul
et al.)
Региональная цитратная антикоагуляция

• RCA vs. Heparin for CRRT (СVVH, CVVHDF):

- Эпизоды гипокальциемии чаще при RCA, но нет

значительных отрицательных явлений.

- Незначительно большая стоимость процедуры при

RCA
Региональная цитратная антикоагуляция
• Также:
- Снижение частоты трансфузий

- Лучший контроль уровня бикарбоната сыворотки

- Улучшенная биосовместимость с
экстракорпоральным контуром
Региональная цитратная антикоагуляция

1. Цитрат как антикоагулянт

• Цитрат хелатирует Ca2+, тем

самым подавляя активность
Ca-зависимых кофакторов:
- Xa, VIIIa и VIIa
+ подавляет образование
тромбина
* Ci также хелатирует Mg и P
Региональная цитратная антикоагуляция

Ca2+: <0,35 mmol/l ≈ 4 mmol citrate per

liter blood
Calatzis et al., Nephron (2001)
James et al., JCVA (2004)
Региональная цитратная антикоагуляция

2. Цитрат как буфер

Na3Citrate + 3H2CO3 →
Citric acid(C6H8O7)+3NaHCO3
Метаболизм в печени, а так же скелетной
мускулатуре и корковом слое почек

1 моль Na3Citrate =>

3 моль H2CO3

Ci-Ca комплексы частично

удаляются фильтрацией (до 80%) и
диализом (≈50%)
Региональная цитратная антикоагуляция

Contents, mmol/L ACD-A 3,22% TSC 4%

Citric acid 38 0

Citrate from TSC 75 136

Na 225 408

Dextrose 124 0

* ACD-A образует на 33% меньше H2CO3

** Являются источником дополнительных калорий:
ACD-A 1100 kcal/24h, TSC 750 kcal/24h
Региональная цитратная антикоагуляция
[mmol/l] Standard Citrate

Potassium 2 2
Sodium 140 133
Chloride 112 116.5
Magnesium 0.5 0.75
Calcium 1.5 0
Bicarbonate 35 20
Glucose 1 1
[g/L]

+Bic by Citrate
Ci-Ca Dialysate K2
Региональная цитратная антикоагуляция

Slowinski et al., Critical Care (2015)

 Ci-CVVHD
1. Начало процедуры
<60 60-90 >90

Поток
крови,
80 100 120
мл/мин

Доза TSC,
ммол/л
4,0 4,0 4,0

Поток
диализата,
1600 2000 2400
мл/мин

Доза Ca2+,
ммол/л
1,7 1,7 1,7

*Отношение потока диализата к потоку

крови 20:1
 Ci-CVVHD
2. Подбор дозы цитрата
• Цель – уровень postfilter Ca2+ 0,25-0,34 ммол/л
• Доза цитрата считается по потоку крови!
• Инфузия цитрата как можно проксимальнее
• Для изменения postfilter Ca2+ требуется несколько
минут
• Результаты зависят от забора + колебания между
аппаратами (mean difference 0,33 mmol/L)
 Ci-CVVHD
3. Подбор дозы кальция

• Цель – уровень systemic Ca2+

1,12-1,20 ммол/л

• Доза кальция считается по

потоку фильтрата!
*Поток фильтрата = Поток диализата + Поток
кальция + Поток цитрата + Объем UF

•Рекомендована инфузия через

отдельный катетер

•Для изменения systemic Ca2+

требуются часы
 Ci-CVVHD
4. Мониторинг

Место
Параметр Baseline 5 min Частота
забора
Postfilter
  Х q8-12 hrs Postfilter
Ca2+
Systemic
Х   q6-8 hrs Systemic
Ca2+
totalCa2+     q12-24 hrs Systemic
Serum
Х   q6-8 hrs Systemic
HCO3

*+ мониторинг уровня Mg и P q24 hrs

 Ci-CVVHD
5. Контроль уровня бикарбоната

• 2 пути:

а) Регуляция системной
инфузии цитрата (потока
крови)

б) Регуляция потока Ci-Ca

Dialysate

20% step≈4 mmol Bic

 Ci-CVVHD
5. Цитратная аккумуляция ≈3% случаев
• Возможна при: - отравлении парацетамолом
- metformin induced lactic acidosis
- значительном уменьшении paO2
- шоке (оценка по динамике лактата)

• Критерии:
1. Резкое падение уровня Systemic Ca2+
2. Увеличение потребности в субституации Ca2+
3. Total Calcium > 3 mmol/L
4. Отношение Total Calcium к Systemic Ca2+ ≥ 2,25
5. Метаболический ацидоз
 
• Требует:
а) уменьшения дозы цитрата до уровня postfilter Ca2+ 0,4-0,5 mmol/L
б) отказа от RCA
Ci-CVVHD
 Ci-CVVHD
5. RCA + Liver failure

• LF не является противопоказанием для RCA

ЦИТРАТ И ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ
ЦИТРАТ И РЕФРАКТЕРНЫЙ ШОК
ЦИТРАТ И РЕФРАКТЕРНЫЙ ШОК

Выводы:
1. У пациентов с начальным лактатом
>4 mmol/L, риск цитратной
аккумуляции низкий (<6%)
2. Кинетика лактата более
предикативный показатель, чем
отдельные числа. Максимальная
корреляция с 12-часовым клиренсом
лактата после старта CRRT
ЦИТРАТ И МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ
ЦИТРАТ И МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ

Норма:
ПТГ 10-50 пг/мл
Саi 1.1-1.3 ммоль/Л
ЦИТРАТ И МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ
Саi ↓

Паратиреоидный гормон (ПТГ) ↑

Активация Почечная конверсия Увеличение канальцевой

остеокластов 25-Vit D в 1,25-Vit D реадсорбции Ca2+

Снижение сывороточного Cai на ≤0.025 mmol/L ведет к выделению

синтезированного ПТГ в течение нескольких минут
ЦИТРАТ И МЕТАБОЛИЗМ КОСТНОЙ ТКАНИ

Результаты:
• Cai в физиологических пределах ассоциирован со стабильной
концентрацией ПТГ
• Cai <1.12 mmol/L был связан с 61% увеличением концентрации
интактного ПТГ (p<0.001)
• Каждое увеличение на 0.1mmol/L системного Cai было связано с
уменьшением интактного ПТГ на 31% (p<0.001)
ЦИТРАТ И ТРУДНОСТИ С ИЗМЕРЕНИЕМ КАЛЬЦИЯ
ЦИТРАТ И ТРУДНОСТИ С ИЗМЕРЕНИЕМ КАЛЬЦИЯ
Ci-CVVHD
 Ci-postCVVH
• Не требует наличия Ci-Ca Dialysate

1. Начало процедуры
Поток крови: 150 мл/мин
Поток субституата: 2000 мл/мин
Доза цитрата: 1,5 x Поток крови
Доза CaGlu 10-15 мл/ч
Ci-postCVVH
• Сосудистый доступ:
Direct ECMO > v.femoralis = v.jugularis int. > v.subclavian
• Сторона сосудистого доступа:
V.jug.int.dextra = v.femoralis dext./sin. > v.jug.int.sin.
• Длина установки катетера:
Tip positioning – Atrial > v.cava sup.
*нет различий в частоте аритмий

KDIGO AKI guidelines (2012)

• Тип катетера:
Перманентный катетер > Временный диализный катетер (14,5-
15,5 Fr vs. 13,5 Fr)
• CRRT mode:
CVVHDF/CVVHD > CVVH (+44% failure rate)
• Поток крови:
+5,8% за каждые +10 mL/min выживаемость фильтра
• Модификации линий контура:
Нет разницы от горизонтальной воздушной ловушки,
альбуминового прайминга
• Факторы пациента, ассоциированные с увеличением
продолжительности работы фильтра:
- Наличие вазоактивных препаратов (NS)
- ↓ pH (S) - ↑ aPTT (S) - ↑ ATIII (NS)
- Коррекция недостатка ATIII (S)
• Факторы пациента, ассоциированные с уменьшением
продолжительности работы фильтра:
- Мужской пол (NS) - ИВЛ (S)
- ↑ t, C (NS)
- Печеночная недостаточность (Bb > 50 mmol/L) (NS)
- Сепсис (NS)
- Трансфузия эритроцитарной массы (S)
- PF4 antibodies (S)
- ↑ фибриногена (S)
КАК ОПТИМИЗИРОВАТЬ CRRT?

Реалии