Вы находитесь на странице: 1из 100

ЛЕКЦИЯ1.

Введение в медицинскую генетику.


Методы медицинской генетики.
Семиотика наследственных болезней.
Наследственные синдромы.
ВВЕДЕНИЕ В МЕДИЦИНСКУЮ ГЕНЕТИКУ

Генетика - наука о наследственности и


изменчивости

Медицинская генетика (МГ) - наука о роли


наследственности в патологии человека, закономерностях
передачи наследственных болезней, их диагностике,
лечении, профилактике.

Клиническая генетика - прикладная МГ, направленная на


применение достижений генетики и МГ для решения
клинических проблем пациентов и их семей.
Этапы развития медицинской генетики
1. Доменделевский период
Мопертьи в 1750 г. описал, что полидактилия может
передаваться по аутосомно-доминантному типу любым
из родителей. В начале XIX века, были выявлены
некоторые закономерности наследования гемофилии.
1859г. – Ч.Дарвин «Происхождение видов»;
Грегор Мендель в 1865г. Публикует результаты
изучения правил наследования различных признаков у
гороха.

1879г – Первое наблюдение митоза Флемминг;


Этапы развития медицинской генетики
2. Менделевский период
а. Первый закона Менделя – закона
единообразия гибридов первого
поколения. Тот признак, который
проявлялся у гибридов первого
поколения, был назван Менделем
доминантным, а не проявляющийся
признак – рецессивным.
Доминирование не всегда является
абсолютным.
б. Второй закон Менделя – закон
расщепления признаков. Во втором
поколении гибридов появлялись
растения, как с доминантным, так и
с рецессивным признаком, в
среднем, в соотношении 3:1.
в. Закон независимого
комбинирования признаков. 1965 год – «Опыты над растительными
гибридами» в Трудах Общества
брюннских есествоиспытателей
К основным задачам медицинской
генетики относятся:
анализ причин возникновения наследственных болезней
(НБ) , характера их наследования в разных семьях,

распространенность НП в человеческих популяциях,

изучение специфических молекулярных механизмов,


запускающих патологический процесс.

поиск возможных подходов к профилактике и лечению


наследственных болезней.
АКСИОМЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ
1.Наследственные болезни - часть общей наследственной
изменчивости человека
2.Патогенез и клиника любой НБ зависят от генотипа и среды
3.В процессе эволюции генофонд человечества накопил
множество разнообразных мутаций
4.Постоянно меняющаяся среда привела к появлению новых
видов наследственной патологии –экогенетическим болезням
5. Прогресс медицины способствует накоплению вредных
мутаций в обществе, но одновременно увеличивает
возможности диагностики, лечения и профилактики НБ.
6. Расшифровка генома человека знаменует переход всей
медицины на качественно новый уровень, отличительные
особенности которого- профилактическая направленность и
индивидуальный (персонифицированный) подход к пациенту
Этиология наследственных болезней (НБ)
НБ - часть наследственной изменчивости (НИ)
 Мутации - причины всех НБ
 Генетический груз (ГГ) -НИ в популяции, приводящая к
появлению менее приспособленных особей, подлежащих
естественному отбору
- Мутационный груз - 1 мутация на 106 гамет
- Сегрегационный груз - из поколения в поколение
- Субституционный груз - эффект при изменении условий среды
 Генетический мониторинг (С.Н.Давиденков)- контроль за
уровнем ГГ, частотой сторожевых фенотипов
- Раннее выявление новых мутаций
- Генетическое консультирование семей с НБ
- Создание условий, чтобы мутации не проявились
 Ген – участок хромосомы или ДНК, несущий в себе информацию о
структуре одного белка или функциональной РНК.
 Генотип - совокупность генов.
 Фенотип - совокупность признаков организма.

 Варианты наследственных факторов или альтернативные
состояния генов (доминантный, рецессивный) носят названия
аллелей.

 Генотип может быть гомозиготным при наличии двух одинаковых


аллелей (АА или аа) или гетерозиготным, если аллели разные
(Аа). Иногда отношения доминантности и рецессивности
отсутствуют и оба аллеля проявляются в фенотипе. Этот тип
взаимоотношения аллелей называется кодоминированием.

 Геном - полный состав ДНК клетки, то есть совокупность всех


генов и межгенных участков. Можно считать, что геном - полный
набор инструкций для формирования и функционирования
индивида.
Принципы клинической диагностики
Цели клинического осмотра:
 Поставить точный диагноз
 Установить природу заболевания
 Направить на дополнительные лабораторные
исследования
В процессе осмотра обращать внимание на:
 Врожденные пороки развития
 Антропометрические данные
 Врожденные анатомические вариации
Методы генетики человека
Современная генетика человека оперирует большим
набором методов исследования. Рассмотрим
подробнее основные из этих методов:
Генеалогический метод
Близнецовый метод
Популяционный метод
Цитогенетический метод
Биохимические методы
Молекулярно-генетические методы
Генеалогический метод
был предложен в 1883г. Ф. Гальтоном.
Основан на построении родословных и прослеживании в ряду
поколений передачи определенного признака. Этот метод относится
к наиболее универсальным методам генетики человека. Он широко
применяется для решения теоретических и прикладных проблем.

Метод позволяет установить:


1) является ли данный признак наследственным (по проявлению его
у родственников);
2) тип и характер наследования (доминантный или рецессивный,
аутосомный или гоносомный);
3) зиготность лиц родословной (гомо- или гетерозиготы);
4) пенетрантность гена (частота его проявления);
5) вероятность рождения ребенка с наследственной патологией
(генетический риск).
Генеалогический анализ –метод родословных
 Установление наследственного характера признака
 Выяснение типа передачи НБ
 Анализ пенетрантности и экспрессивности признака
 Сцепление признака с генетическими и
молекулярными маркерами
 Медико-генетическое консультирование

Пробанд - больной или его родственник,


с которого начинается составление родословной.
Родословная собирается по одному или нескольким
признакам.
В зависимости от цели исследования родословная может
быть полной или ограниченной.
Пробанд должен хорошо знать родственников по линии
матери и отца не менее трех поколений и состояние их
здоровья, что бывает крайне редко.
Этапы генеалогического анализа складываются из
1) сбора данных обо всех кровных родственниках
обследуемого (пробанда) с максимально широким охватом
сведений по восходящей и нисходящей линии, а также по
боковым направлениям;
2) графического построения родословной, сопровождаемого
поясняющими описаниями (легенда);
3) анализа родословной и формулированием выводов.
Правила построения родословной:
 1) родословную начинают строить с пробанда;
 2) каждое поколение нумеруется римскими цифрами слева;
3) символы, обозначающие особей одного поколения, располагаются
на горизонтальной линии и нумеруются арабскими цифрами. Основой
родословной является пробанд - лицо, с которого начинается
исследование семьи. В родословных пробанд помечается стрелкой.
Первая задача при анализе
родословной - установление
наследственного характера
признака. Если в родословной
встречается один и тот же
признак (болезнь) несколько раз,
то можно думать о его
наследственной природе.
После обнаружения
наследственного характера
признака (болезни) необходимо
установить тип наследования.
Для этого используются
принципы генетического анализа
и различные статистические
методы обработки данных
многих родословных.
Символы, используемые в МГ при составлении
родословных
Аутосомно-доминантный (ахондроплазия, синдром Марфана,
нейрофиброматоз, миотоническая дистрофия, хорея Гентингтона)
– популяционная частота - 0,5-1,0%

 Прослеживается в родословных только по вертикали


 Соотношение больных и здоровых детей 1:1
 Здоровые дети от больных родителей имеют здоровое
потомство
 Соотношение больных мальчиков и девочек одинаково
 Пациенты независимо от пола одинаково часто передают
болезнь
 У гомозигот болезнь нередко летальна
 Болезнь - часто результат спонтанных мутаций
Аутосомно-рецессивный (муковисцидоз, ФКУ, АГС,
мукополисахаридозы) - популяционная частота - 0,25%

 Родители клинически здоровы


 Соотношение больных и здоровых детей 1:3
 Если больны оба супруга – дети всегда больные
 Оба пола поражаются одинаково часто
 Не исключено кровное родство супругов
 В браке больного и носителя рождается 50% больных,
больного и здорового –рождаются только здоровые
Х-сцепленные заболевания
- популяционная частота 0,25%
Рецессивное наследование (миодистрофия Дюшенна,
гемофилии, синдромы Мартина-Белла, Леш-Нихана, Хантера)
Болеют только мальчики,
2/3 случаев наследуются от матерей-носительниц,
1/3 – спонтанных (спорадических) случаев
Сестры больных братьев в 50% - носители мутации
Здоровые мужчины не передают заболевание
Х-сцепленное доминантное наследование (болезнь
Ретта, витамин D резистентный рахит)
 Поражаются мальчики в 2 раза чаще, чем девочки
 Женщины болеют менее тяжело, передают болезнь 50%
сыновьям и 50% дочерям
 Больные мужчины передают болезнь всем дочерям
Другие типы наследования
Y-сцепленные (нарушения сперматогенеза, рост
тела, конечностей, зубов)

Митохондриальные болезни (атрофия зрительного


нерва Лебера, кардиомиопатии, миоклоническая
эпилипсия, митохондриальная миопатия,
прогрессирующая офтальмоплегия)
 Болезнь передается только по материнской линии
 Болеют мальчики и девочки
 Больные мужчины не передают болезнь потомству
Эпигенетические болезни (импринтинга)

Импринтинг - дифференциальная экспрессия


генов или проявление мутации в зависимости
от их родительского происхождения

Число импринтированных генов - 200-500

В настоящее время известно 10 наследственных


синдромов, связанных с импринтингом
(Прадера-Вилли или Ангельмана; Видемана-
Беквита; Рассела-Сильвера; синдромы
однородительских дисомий)

Импринтингу отводят важную роль в онкогенезе.


Близнецовый метод
введен в медицинскую практику Ф. Гальтоном в 1875г.
основан на явлении
многоплодной
беременности у человека
и позволяет определить
соотносительную роль
генотипа и среды в
проявлении признаков.
Различают монозиготных
и дизиготных близнецов.
Частота появления
близнецов у людей
составляет около 1% (1/3
монозиготных, 2/3
дизиготных).
Монозиготные (однояйцовые) близнецы развиваются из одной
оплодотворенной яйцеклетки. Монозиготные близнецы имеют
совершенно одинаковый ядерный генотип, но могут отличаться
по фенотипу, что обусловлено воздействием факторов внешней
среды.

Монозиготные близнецы имеют большую степень сходства по


признакам, которые определяются в основном генотипом.
Например, они всегда однополы, у них одинаковые группы
крови по разным системам (ABO, Rh, MN и др.), одинаковый
цвет глаз, однотипные дерматоглифические узоры на пальцах и
ладонях и др. Эти фенотипические признаки используются в
качестве критериев диагностики зиготности близнецов.

Дизиготные (двуяйцовые, двойни) близнецы развиваются после


оплодотворения сперматозоидами нескольких одновременно
созревших яйцеклеток (полиовуляция). Такие близнецы имеют
разный генотип, и их фенотипические отличия обусловлены как
генотипом, так и факторами внешней среды.
Процент сходства близнецов по изучаемому признаку называется
конкордантностью, а процент различия - дискордантностью. При
сопоставлении монозиготных и дизиготных близнецов определяют
коэффициент парной конкордантности, указывающий на долю
близнецовых пар, в которых изучаемый признак проявился у обоих
партнеров. Этот коэффициент выражается в процентах или в долях
единицы и определяется по формуле: К = С / С+Д, где С – число
конкордантных пар, Д – число дискордантных пар.
Так как монозиготные близнецы имеют одинаковый генотип, то
конкордантность у них выше, чем у дизиготных.
Признаки Конкордантность, %
МБ ДБ
Группа крови (АВ0) 100,0 46,0
Цвет волос 97,0 23,0
Цвет глаз 99,5 28,0
Папиллярные узоры 92,0 40,0
Шизофрения 67,0 12,1
Сахарный диабет 84,0 37,0
Косолапость 45,5 18,2
Туберкулез 66,7 23,0
Корь 97,4 95,7
Бронхиальная астма 19,0 4,8
 Для количественной оценки роли
наследственности и среды в развитии того или
иного признака обычно используется коэффициент
наследуемости, вычисляемый по формуле
Хольцингера:

Н = КМБ(%) - КДБ(%) /100%-КДБ(%)

где Н – коэффициент наследуемости, КМБ -


конкордантность монозиготных близнецов, КДБ -
конкордантность дизиготных близнецов. Если
результат расчетов по формуле Хольцингера
приближается к единице, то основная роль в
развитии признака принадлежит наследственности,
и наоборот, чем ближе результат к нулю, тем
больше роль средовых факторов.
Популяционный метод
Методы генетики популяций широко применяют
в исследованиях человека для решения
следующих задач:
изучения частоты генов, аллелей и генотипов в
популяции (в т.ч. – генов, вызывающих
наследственные болезни);

анализа закономерности мутационного процесса в


популяциях;

сопоставления роли генотипа и средовых


факторов в формировании фенотипического
полиморфизма человека по многим признакам, а
также в возникновении болезней с наследственной
предрасположенностью.
Популяционный метод
В основе метода лежит закон Харди — Вайнберга.
Этот закон оказывается вполне пригодным для
анализа генетических процессов в крупных
популяциях (большими считаются популяции,
насчитывающие свыше 4,5 тыс. людей) где идет
относительно свободное скрещивание.
Статистический анализ распространения
отдельных наследственных признаков (генов) в
популяциях людей в разных странах позволяет
определить адаптивную ценность конкретных
генотипов.
Цитогенетический метод
Используют для изучения нормального кариотипа
человека,
а также при диагностике наследственных
заболеваний, связанных с геномными и
хромосомными мутациями.

Кроме того, этот метод применяют при исследовании


мутагенного действия различных химических
веществ, пестицидов, инсектицидов,
лекарственных препаратов и др.
Этапы цитогенетического метода
 культивирование клеток человека
(чаще лимфоцитов) на
искусственных питательных
средах;
 стимуляция митозов
фитогемагглютинином (ФГА);
 добавление алкалоида колхицина
(разрушает нити веретена деления)
для остановки митоза на стадии
метафазы;
 обработка клеток гипотоническим
раствором, вследствие чего
хромосомы "рассыпаются" и лежат
свободно;
 простое и дифференциальное
окрашивание хромосом;
 изучение хромосом под
микроскопом и фотографирование;
 вырезание отдельных хромосом и
построение идеограмм.
Методы дифференциального окрашивания
хромосом человека
В 70-е годы ХХ века были разработаны методы дифференциального

окрашивания хромосом человека, которые показали, что каждая пара


хромосом имеет свой специфический характер чередования
неокрашенных, светло- и темноокрашенных дисков (Парижская
классификация хромосом человека). Разработка специальных методов
окраски значительно упростила распознавание всех хромосом
человека, а в совокупности с генеалогическим методом и методами
клеточной и генной инженерии дала возможность соотносить гены с
конкретными участками хромосом. Комплексное применение этих
методов лежит в основе составления карт хромосом человека.
Методы дифференциального окрашивания
хромосом человека

Схематическое
изображение
дифференциально
окрашенных
хромосом человека
согласно
международной
классификации
Молекулярно-цитогенетические методы
Основаны на технологии флюоресцентной гибридизации in situ (FISH).
Для исследуемой хромосомы или ее участка готовят однонитевой участок ДНК, к
которому присоединяют биотин и дигоксигенин.
Такой "помеченный" участок ДНК называется зондом. На микроскопическом
препарате in situ денатурируют хромосомную ДНК щелочной обработкой, то
есть разрывают связи между двумя цепочками ДНК.

Препарат обрабатывают зондом. Так как последовательность нуклеотидов зонда и


соответствующего участка исследуемой хромосомы комплементарны, то зонд
присоединяется к хромосоме.
В этом участке происходит ренатурация ДНК.

Далее препарат обрабатывают стрептовидином (вещество, избирательно


присоединяющееся к биотину) и антидигоксигениновым антителом (избирательно
присоединяется к дигоксигенину). К этим веществам присоединяют
флюоресцентные красители (родамин - красный цвет или флюоресцеин -
зеленый цвет).
В специальном люминесцентном микроскопе хорошо видны окрашенные
хромосомы на фоне неокрашенных.
С помощью метода FISH можно определять локализацию генов в хромосомах и
все хромосомные аберрации.
Молекулярно-цитогенетические методы
24-цветная FISH хромосом человека:
a - метафазная пластинка;
b - pаскладка хромосом.

(из Рубцов  Н. Б., Карамышева  Т. В.  Вестн. ВОГиС, 2000).


WCP-7

FISH
с хромосом-специфическими
ДНК-пробами
на “прямых” препаратах из
47,ХY,+mar
хориона/плаценты

WCP-4
DXZ1 D18Z1

46,XY,t(4;15)
45,X 47,XX,+i(18p)
Биохимические методы
Наследственные заболевания, которые обусловлены генными мутациями, изменяющими

структуру или скорость синтеза белков, обычно сопровождаются нарушением углеводного,

белкового, липидного и других типов обмена веществ. Наследственные дефекты обмена

можно диагностировать посредством определения структуры измененного белка или его

количества, выявления дефектных ферментов или обнаружения промежуточных продуктов

обмена веществ во внеклеточных жидкостях организма (крови, моче, поте и т.д.)

Кроме выявления гомозиготных носителей мутантных генов существуют методы

выявления гетерозиготных носителей некоторых рецессивных генов, что особенно важно

при медико-генетическом консультировании.

Так, у фенотипически нормальных гетерозигот по фенилкетонурии после приема

фенилаланина обнаруживается повышенное его содержание в крови.

При гемофилии гетерозиготное носительство мутантного гена может быть установлено с

помощью определения активности фермента, измененного в результате мутации.


Молекулярно-генетические методы
Позволяют анализировать фрагменты ДНК, находить и изолировать отдельные

гены и их сегменты и устанавливать в них последовательность нуклеотидов.

Метод клонирования ДНК позволяет изолировать отдельные гены или их

части, создавать неограниченное количество их копий, транскрибировать


и транслировать изолированные гены, что стало возможным благодаря
открытию ферментов - рестриктаз. Эти ферменты "узнают"
специфическую олигонуклеотидную последовательность в двухнитевой
ДНК и разрезают ее в данном месте - сайте. Разные рестриктазы
распознают различные последовательности нуклеотидов и разрезают ДНК
в разных сайтах.
Молекулярно-генетические методы
 Объектом исследования является молекула ДНК
 ДНК-диагностика возможна на любой стадии онтогенеза
 Два варианта ДНК-диагностики:
- прямая – детекция мутаций
- непрямая – идентификация ДНК-маркера, сцепленного с мутацией
или с мутантным геном
ПРИНЦИПЫ ДНК-ДИАГНОСТИКИ
 Комплементарность пар оснований
 Разделение цепей ДНК при нагревании - денатурация
 Объединение комплементарных цепей при охлаждении –
ренатурация
 Наличие специфических эндонуклеаз
 Разделение ДНК-фрагментов электрофорезом в гелях
 Полимеразная цепная реакция - ПЦР

Для каждой НБ характерен свой тип мутаций,


свой алгоритм ДНК-диагностики
Методы детекции мутаций
I. Поиск неизвестных мутаций
конформационный полиморфизм одноцепочечных
фрагментов -SSCP
электрофорез в денатурирующем гралиентом геле DGGE
химическое расщепление некомлементарных сайтов-CMC
анализ гетеродуплексов -HA
прямое секвенирование -DS
II. Идентификация известных мутаций
Блот - гибридизация по Саузерну (1975)
Полимеразная цепная реакция -ПЦР (1985)
 Диагностика с помощью биочипов ( 2 000)
Технология микробиочипов
Институт молекулярной биологии им.В.А.Энгельгардта РАН, Москва
ЧТО ДАДУТ МЕДИЦИНЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
ГЕНОМА В "ПОСТГЕНОМНУЮ" ЭРУ ?
• Идентификацию генов и генных сетей частых
мультифакториальных заболеваний;
• Диагностику заболеваний по экспрессионным профилям тысяч
генов;
• Диагностику наследственной предрасположенности по
тестированию аллельных вариантов "смысловых" SNPs;
• Внедрение предиктивного генетического тестирования семей с
высоким риском частых мультифакториальных болезней;
• Создание индивидуальных, семейных и специализированных
баз ДНК-данных (генетический паспорт беременной,
спортсмена, призывника и пр.);
• Создание новых лекарств направленного действия для
индивидуальной молекулярной терапии.
Молекулярно-генетические методы
 Для получения достаточного
количества фрагментов ДНК
используется полимеразная цепная
реакция (ПЦР) - метод селективной
амплификации отдельных регионов
ДНК посредством имитации in vitro
репликации ДНК.
 Для проведения ПЦР необходимо
наличия праймеров (прямых -
«Forward» и обратных - «Revers»),
 Taq-полимеразы,
 смеси дезоксинуклеотидтрифосфатов
(dATP, dTTP, dGTP, dCTP),
 буфер и
 определяемый образец ДНК.
Метод ПЦР
Методом ПЦР можно синтезировать фрагмент ДНК in
vitro и получить его как химически чистое вещество.
Для синтеза используются короткие синтетические
отрезки ДНК, называемые праймерами (затравка для
синтеза).
С 3’-конца праймера начинается синтез фрагмента ДНК
по матричной нити, на которую он отжигается
(прилипает при комплементарном взаимодействии
между нуклеотидами праймера и матрицы).
За один цикл достройки ДНК из двух нитей ДНК
получают 4.
В следующем цикле из 4 нитей получится уже 8  и т.д.
Каждый цикл занимает несколько минут.
За 30 циклов ПЦР нужный фрагмент размножится в 1
миллиард раз, что позволяет наблюдать фрагмент
(после окраски).
Молекулярно-генетические методы
Для выявления специфических фрагментов ДНК
используется метод блот-гибридизации по Саузерну.
Эта методика состоит из следующих этапов:

1. После окончания электрофореза гели помещают в


щелочной раствор для денатурации фрагментов ДНК -
получают одноцепочечные ДНК.
2. Одноцепочечные ДНК вымывают из геля на
нитроцеллюлозный или нейлоновый фильтры
перпендикулярным поверхности геля током буфера.
3. Одноцепочечные фрагменты ДНК фиксируют на
фильтре.
Блот-гибридизация по Саузерну
4. Для визуального выявления
нужных фрагментов проводят
гибридизацию исследуемого
образца со специфическим по
нуклеотидной
последовательности меченным
радиоактивно или
флюоресцентной меткой
олигонуклеотидным
синтетическим зондом.
5. Радиоактивно меченные
участки выявляют путем
экспонирования фильтра с
рентгеновской пленкой
(авторадиография).
6. Флюоресцентные метки
выявляют в люминесцентном
микроскопе.

Этот метод позволяет обнаружить


единственный ген среди десятков
тысяч.

(из obi.img.ras.ru/humbio/har)
 Геном человека — это геном
биологического вида Homo sapiens.

 В норме в клетках человека должно
присутствовать 46 хромосом: 44 из них
не зависят от пола (аутосомные
хромосомы), а две — X-хромосома и Y-
хромосома — определяют пол (XY — у
мужчин или ХХ — у женщин), эти 46
хромосом составляют один геном.

 Гаплоидный геном содержит 3,1


миллиарда пар нуклеотидов ДНК, в
которых по содержится 25000 генов.

 Только для 1,5 % всей ДНК кодируют
белок, остальная часть составляет
некодирующую ДНК.
СЕМИОТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ (НБ)
Семиотика - раздел медицинской генетики, изучающий
симптомы наследственных болезней, вызванных
взаимодействием наследственных и средовых факторов.

Клинические проявления НБ
 семейный характер
 хроническое, рецидивирующее течение
 резистентность к лекарственной терапии
 специфические «маркерные» симптомы
 системные поражения органов и тканей
Семиотика наследственных болезней
Термины «синдром» и «болезнь» для наследственной
патологии равнозначны. Для некоторых нозологических
форм применяются оба термина (синдром/болезнь Дауна =
трисомия 21).

Семиотика – методическая основа объективного врачебного


осмотра, направленного на идентификацию специфической
наследственной патологии у пробанда на основании
определения характерных знаков патологического процесса и
динамики клинических проявлений. С этой целью
используются различные предметно-образные знаки для
обозначения признаков НБ.
Характерные «знаки» (симптомы) НБ
«лицо эльфа» при синдроме Вильямса (АД НБ, 1:10 000)
«Птицеголовая карликовость»
(синдром Секкеля – АР НБ )
Синдром «кошачьего крика»
(5p-) 1:45 000

микроцефалия

птоз, гипертелоризм

низкое расположение и
деформация ушных раковин

кожные складки впереди уха

эпикант

антимонголоидный разрез глаз

микрогнатия
Синдром Шмида-Фраккаро или
синдром «кошачьего глаза»
1: 1000 000 населения (22pter-22q11 – частичная три(тетра)сомия 22

Вертикальная колобома
радужки

низко расположенные и
деформированные ушные
раковины

микрофтальм

эпикант

антимонголоидный разрез
глаз

задержка умственного
развития

пороки сердца и скелетные


аномалии
Величина генетического груза
Летальность - 70% всех зигот человека
 Новорожденные с НБ и врожденными пороками 5-5,5%
 Пороки развития - 2,5% новорожденных
 Наследственные болезни - 1,5%

Хромосомные - 0,5% Генные - 1,0%


 Болезни с выраженной наследственной

предрасположенностью (дети до 5 лет) - 3-3,5%


 Всего известно НБ - более 4 000
 Доля наиболее частых НБ до 5 лет - > 50%
 Число бесплодных супружеских пар - 10-15%
 Ежегодно в России рождается 100 000 детей-инвалидов
Классификация наследственных болезней

I. Генетическая
 Генные НБ (моногенные)
 Мультифакториальные НБ (полигенные или болезни
с наследственной предрасположенностью)
 Хромосомные НБ
 Генетические болезни соматических клеток
 Митохондриальные болезни
 Эпигенетические болезни (болезни импринтинга)
 Болезни экспансии (динамические мутации)
Классификация наследственных болезней

II По типу наследования : III По клиническому проявлению:


 Аутосомно-доминантные Классификация по органно-
 Аутосомно-рецессивные системному принципу:
 Сцепленные с полом нервные, мышечные, глазные,
 Х-сцепленные доминантные болезни опорно-двигательного
 Х-сцепленные рецессивные аппарата, др.
 Y-сцепленные
Нетрадиционного типа наследования
IV По патогенезу :
 Нарушения обмена веществ (1)
 Аномалии морфогенеза (2)
 Комбинированные (1) и (2)
Особенности клинического проявления
Клинический полиморфизм (КП)
 первичный КП - многообразие проявления
признаков НБ связанных с первичным дефектом,
 вторичный КП - осложнения вследствие
первичного дефекта
 пенетрантность - частота признака среди больных
 экспрессивность - выраженность клинического
признака
Генетический полиморфизм - молекулярная основа
КП
 разные мутации одного гена - разная клиника, разные
заболевания
 мутации разных генов - одно заболевание
СПЕЦИФИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ
НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ
ВОЗРАСТ МАНИФЕСТАЦИИ

ХРОНИЧЕСКИЙ ХАРАКТЕР ТЕЧЕНИЯ

МНОЖЕСТВЕННОСТЬ ПОРАЖЕНИЙ

УСТОЙЧИВОСТЬ К ТРАДИЦИОННОЙ
ТЕРАПИИ
Семейный характер НБ
Наличие сходных случаев заболевания в семье

Заболевание только одного члена в родословной не


исключает НБ (может быть спорадический случай)

При обнаружении семейного случая НБ составляется


родословная для определения характера наследования
(АД, АР, Х-сцепленный)
Манифестация НБ
Более 25% всех генных НБ и все хромосомные и геномные
НБ формируются уже внутриутробно (ихтиоз,
ахондроплазия, Х-сцепленная гидроцефалия,)

Однако имеются НБ, которые дают первые симптомы


только в зрелом или даже в пожилом возрасте. В этих
случаях говорят о т.н. манифестации НБ.

Например, мозжечковая атаксия впервые обнаруживается у


носителей соответствующего мутантного гена в возрасте 20-
30 лет.
Такие распространенные заболевания как подагра, болезнь
Паркинсона и болезнь Альцгеймера проявляются в
основном в зрелом возрасте или в старости.
Хроническое прогредиентное
рецидивирующее течение
Обусловлено постоянным действием мутантного гена

Хронизация и прогредиентность одной и той же НБ имеют


различную выраженность у разных больных, что связано с
индивиудальным взаимодействием генов

Рецидивирующее течение обусловлено особенностями


функционирования генов и воздействием факторов среды
(нарушение питания, переохлаждение, инфекции, стрессы)

Примеры: прогрессирующие нарушения:


 двигательной активности при миодистрофии Дюшенна,
 пищеварения при целиакии, муковисцедозе,
 органов дыхания (пневмония с бронхоэктазами) при муковисцедозе
Специфические симптомы НБ
Подвывих или вывих хрусталика (синдром Марфана, синдром Вейля-Марчезани,
гомоцистинурия)

Голубые склеры (несовершенный остеогенез)

Потемнение мочи (алкаптонурия)

Мышиный запах (фенилкетонурия)

Кровоточивость (болезнь Виллебранда, гемофилия)

Грубые черты лица (мукополисахардиоз)

Астеническое телосложение и деформация грудной клетки (синдром Марфана)

Низкий рост, непропорциональные конечности и лицевой череп (ахондроплазия)


МНОЖЕСТВЕННОСТЬ ПОРАЖЕНИЙ
Обусловлено плейотропным действием гена (влияние одного гена на
развитие нескольких признаков).

Любая моногенная НБ всегда проявляется комплексом нарушений


различных органов и систем.

Вторичная плейотропия связана с осложнениями первичных


патологических процессов :
Муковисцедоз (мутация трансмембранного белка ионного транспорта в
клетках >
сгущение слизи бронхов и поджелудочной железы >
вторичные легочные инфекции и нарушения пищеварения)
Талассемия (мутация гена гемоглобина >
усиленное кроветворение >
гемосидероз органов >
утолщение костей черепа и гепатолиенальный синдром
Первичная плейотропия
Симптомы НБ обусловлены эффектом действия первичных продуктов
мутантных аллелей гена.
Фенилкетонурия

мутация гена фенилаланин-4-гидроксилазы,


который превращает фенилаланин в тирозин

не синтезируется накопление фенилпировиноградной


тирозин кислоты в организме

снижается образование
меланина
нарушение развития нервной системы

гипопигментация кожи, слабоумие, судорожные припадки,


волос, радужки тремор, повышенная возбудимость
Первичная плейотропия
Симптомы НБ обусловлены эффектом действия первичных продуктов
мутантных аллелей гена.
Синдром Марфана

мутация гена фибриллина-1 > нарушение развития


соединительной ткани во всем организме

нарушение строения стенок подвывих хрусталика


сосудов (аномалии аорты)
аномалии развития опорно-
двигательной системы,
пролпас митрального клапана деформация грудной клетки
Резистентность к наиболее
распространенным методам терапии
Характерна для нейрофиброматоза, миодистрофии Дюшенна,
синдрома Марфана, Элерса-Данло, всех хромосомных и геномых НБ.

Для ряда НБ разработаны успешные методы лечения:


болезнь Вильсона-Коновалова (Пеницилламин, Унитиол, витамин
В6, диета № 5).
Целиакия (аглютеновая диета, витамины, ферменты, пробиотки).
Фенилкетонурия (диета с ограничением фенилаланина, применение
тетрагидробиоптерином (кофактор фенилаланингидроксилазы,
фенилаланинлиазой, генотерапия).
Муковисцедоз (ферменты, диета с повышенным содержанием белка,
ограничением лактозы, муколитическая терапия)
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ
ПРОГНОЗ ДЛЯ БОЛЬНОГО
И ЕГО РОДСТВЕННИКОВ
Медико-генетическое консультирование
- отрасль профилактической медицины, главной
целью которой является снижение количества
генетически обусловленных болезней и
врожденных пороков развития.

Цель генетической консультации - установление


степени генетического риска в обследуемой семье и
разъяснение супругам в доступной форме медико-
генетического заключения.
Задачи медико-генетического консультирования:
 ретро- и проспективное консультирование семей и больных с
наследственной или врожденной патологией;

 пренатальная диагностика врожденных и наследственных


заболеваний;

 помощь врачам различных специальностей в постановке диагноза


заболевания, если для этого требуются специальные генетические
методы исследования;

 доведение пациенту и его семье в доступной форме информации о


степени риска иметь больных детей и оказание им помощи в
принятии решения;

 ведение территориального регистра семей и больных с


наследственной и врожденной патологией и их диспансерное
наблюдение;

 пропаганда медико-генетических знаний среди населения.


Иначе говоря, задачей генетической
консультации является составление
генетического прогноза в семье индивидуума
с аномалией физического, психического либо
полового развития и выбор
профилактических мероприятий по
предупреждению рождения больного
ребенка.
Составление генетического прогноза
включает три этапа.
1 этап. Определение степени генетического риска.
Под генетическим риском понимается вероятность (от 0 до
100%) возникновения определенной аномалии у самого
пациента (пробанда) или его родственников.

Общий риск проявления генетически обусловленной


аномалии для популяций европейцев составляет 3-5%
(генетический груз), поэтому риск, который не превышает
5%, расценивается как низкий.

Генетический риск до 10% называется повышенным в


легкой степени, до 20% - повышенным в средней степени и
свыше 20% - высоким.
2 этап. Оценка тяжести медицинских и социальных
последствий предполагаемой аномалии.
Степень генетического риска далеко не всегда
соответствует степени тяжести ожидаемой патологии.
Например, полидактилия (аутосомно-доминантный тип
наследования, высокая степень генетического риска - не
менее 50%) может быть легко устранена
соответствующей корригирующей операцией, и человек
может вести нормальный образ жизни, в то время как
фенилкетонурия, риск возникновения которой у детей
гетерозиготных родителей составляет 25%, - это тяжелое
заболевание, плохо поддающееся лечению. Во втором
случае степень страдания с медицинской точки зрения и
социальных последствий для больного и его семьи
расценивается как тяжелая.
3 этап - врач-генетик должен оценить перспективы
применения и эффективность методов пренатальной
диагностики.

Достижения в этой области позволяют планировать


деторождение в семьях с высоким риском
наследования тяжелой патологии (болезнь Дауна,
мукополисахаридоз, гемофилия, муковисцидоз и др.),
так как эти заболевания могут быть выявлены
методами пренатальной диагностики.
Показания для направления семьи в медико-
генетическую консультацию:

наличие сходных заболеваний у нескольких членов


семьи;
первичное бесплодие супругов;
привычное невынашивание беременности;
отставание ребенка в умственном и физическом
развитии;
рождение ребенка с врожденными пороками развития;
первичная аменорея, особенно с недоразвитием
вторичных половых признаков;
кровное родство между супругами.
Морально-этические проблемы
При медико-генетическом консультировании существует ряд
трудностей морально-этического характера:

 вмешательство в семейную тайну (возникает при сборе данных


для построения родословных, при выявлении носителей
патологического гена, при несовпадении паспортного и
биологического отцовства и др.; проблема разрешается
корректным отношением врача к пациенту);

 ответственность врача-генетика в случае совета


консультирующимся на основании вероятностного прогноза
(необходимо, чтобы пациент правильно понял медико-
генетическую информацию, консультант не должен давать
категорических советов (окончательное решение принимают сами
консультирующиеся).
Дородовая (пренатальная) диагностика НБ

- предусматривает их своевременное выявление.


Таким образом, пренатальная диагностика связана
с решением ряда биологических и этических
проблем до рождения ребенка, так как при этом
речь идет не об излечении болезни, а о
предупреждении рождения ребенка с патологией,
не поддающейся лечению.
Методы пренатальной диагностики
В настоящее время применяются непрямые и прямые
методы пренатальной диагностики.

При непрямых методах обследуют беременную


(акушерско-гинекологические методы, сыворотка
крови на альфа-фетопротеин и др.); при прямых - плод.

К прямым неинвазивным (без хирургического
вмешательства) методам относится ультрасонография;
к прямым инвазивным (с нарушением целостности
тканей) – фетоскопия, хорионбиопсия,
плацентобиопсия, амниоцентез, кордоцентез.
Непрямые методы
Наиболее широкое распространение получила триада методов:
исследование уровня альфа-фетопротеина (АФП),

содержания хорионического гонадотропина (ХГ) и

свободного эстриола в крови женщин во 2-м триместре


беременности.

Содержание альфа-фетопротеина определяется также в


амниотической жидкости, а свободный эстриол - в моче
беременных. Отклонения плазматического уровня АФП, ХГ,
свободного эстриола у беременной служат индикаторами
высокого риска для плода.
Непрямые методы
В частности, содержание альфа-фетопротеина в
биологических жидкостях повышено при
множественных пороках развития, спинномозговой
грыже, гидроцефалии, анэнцефалии, пороках развития
желудочно-кишечного тракта и др. дефектах.

В случаях хромосомных болезней у плода (например,


болезнь Дауна) или наличия у беременной сахарного
диабета I типа, напротив, концентрация альфа-
фетопротеина в крови беременных снижена.
Непрямые методы
Хорионический гонадотропин, синтезируемый
трофобластом плаценты, определяется уже на 8-9-й дни
после зачатия. При исследовании крови женщины во 2-м
триместре беременности повышение уровня ХГ и его
свободных бета-субъединиц свидетельствует о задержке
внутриутробного развития плода, высоком риске его
антенатальной гибели.

Содержание свободного эстриола в биологических


жидкостях беременной женщины отражает
фетоплацентарную активность и снижается при патологии
плода и нарушении функции плаценты.
Прямые методы
Фетоскопия - осмотр плода фиброоптическим
эндоскопом, введенным в амниотическую полость
через переднюю стенку матки. Метод позволяет
осмотреть плод, пуповину, плаценту и произвести
биопсию.

Фетоскопия сопровождается высоким риском


прерывания беременности и технически сложна,
поэтому имеет ограниченное применение.
Ультрасонография (эхография)
 - это использование ультразвука
для получения изображения плода
и его оболочек, состояния
плаценты.

 Начиная с 5-й недели беременности


можно получить изображение
оболочек эмбриона, а с 7-й недели -
и его самого.

 На 12-20-й неделе беременности


уже возможна локализация
плаценты, диагностика
близнецовой беременности,
анэнцефалии, дефектов костной
системы и закрытия невральной
трубки, атрезии желудочно-
кишечного тракта.
Ультрасонография (эхография)
Ультразвуковое исследование позволяет получить данные о
размерах плода (длина туловища, бедра, плеча, диаметр
головы), о функции миокарда, об объеме амниотической
жидкости и размерах плаценты.

УЗИ позволяет обнаружить у плода ряд аномалий развития -


анэнцефалию, гидроцефалию, поликистоз или агенезию
почек, дисплазию конечностей, гипоплазию легких,
множественные врожденные пороки, пороки сердца, водянку
(отек) плода и плаценты.
Амниоцентез
 - получение амниотической
жидкости и клеток плода,
проводимое под контролем УЗИ,
для последующего анализа.

 Получение исследуемого материала


(клетки и жидкость) возможно на
16-й неделе беременности.

 Амниотическая жидкость
используется для биохимических
исследований (выявляются генные
мутации), а клетки - для анализа
ДНК (выявляются генные мутации),
цитогенетического анализа. (из R.Lewis, 1994)
Хорионбиопсия, плацентобиопсия
 - взятие эпителия ворсинок хориона
или плаценты для исследования -
проводится между 8-й и 10-й
неделями беременности.

 Полученная ткань используется для


цитогенетических и биохимических
исследований и анализа ДНК.

 С помощью этого метода можно


выявлять все виды мутаций.

 Преимуществом метода является то,


что он может быть использован уже
на ранних этапах развития плода.

(из R.Lewis, 1994)


 Современные технологии, помимо
перечисленных выше методов, позволяют
осуществлять биопсию кожи, мышц, печени
плода для диагностики многих наследственных
заболеваний. Риск прерывания беременности
при применении инвазивных методов
пренатальной диагностики составляет 1-2%.

 Дальнейшее развитие и распространение


методов пренатальной диагностики
наследственных заболеваний позволят
значительно снизить частоту наследственной
патологии новорожденных.
Признаки пренатального и постнатального дисморфогенеза,
необходимые для постановки диагноза НБ.
ПОРАЖЕНИЯ КОЖИ
Телеангиэктазия (синдром Рандю-Ослера –
МКБ10 – I78.0). АД моногенная НБ. 1:5000

Пигментные пятна, фибромы


(нейрофиброматоз 1-го типа,
АД моногенная НБ. 1:3000)
ПОРАЖЕНИЯ КОЖИ
Гиперкератоз
(Ихтиоз –
МКБ10 – Q80)

Повышенная растяжимость
(синдром Элерса-Данлоса –
МКБ10 – Q79.6)
ПОРАЖЕНИЯ ЧЕРЕПА
гидроцефалия микроцефалия долихоцефалия

трингоцефалия акрооцефалия
АНОМАЛИИ УШНЫХ РАКОВИН
Анотия (отсутствие ушных раковин)

Микротия (недоразвитие ушных раковин)

Макротия (чрезмерный размер ушных раковин)

Деформация , низкое расположение, оттопыревание,

отклонение назад,

завитки со сглаженным упрощенным рисунком,

предушные фистулы,

пердушные папилломы
Аномалии развития глаз
антимонголоидный
птоз
разрез глаз
Аномалии развития глаз
телекант – латеральное смещение
эпикант – складка у внутреннего внутренних углов глаза с сохранением
угла глаза межзрачкового расстояния

гипертелоризм
гипотелоризм – – увеличенное
уменьшенное расстояние
расстояние между глазными
между глазными яблоками
яблоками (межзрачковое
(межзрачковое расстояние
расстояние увеличивается)
уменьшается)
аномалии развития носа

короткий

клювовидный

седловидная переносица

широкая плоская
переносица

плоские крылья носа

открытые вперед ноздри


АНОМАЛИИ ЧЕЛЮСТЕЙ
Прогения – нижняя челюсть
выступает вперед вследствие
ее чрезмерного развития

Прогнатия (ретрогения) –
верхняя челюсть выступает
вперед при ее гипертрофии
или гипотрофии нижней
челюсти

Макрогения и микрогения
(нижняя челюсть)

Макрогнотия и микрогнотия
(верхняя челюсть)
АНОМАЛИИ ЗУБОВ
даистема –
увеличенный
промежуток
между двумя
соседними
зубами

тремы –
аномально
большое
расстояние
между зубами,
не
принадлежащим
и к центральной
зоне полости рта
АНОМАЛИИ ШЕИ
короткая
длинная
низкая линия роста волос
крыловидные складки

АНОМАЛИИ ГРУДНОЙ КЛЕТКИ


долихостеномелия (dolicho – удлиненный, stenos – узкий,
melos – часть тела)
воронкообразная
килевидная
полителия (добавочные соски)
гипертелоризм сосков
сколиоз
пилонидальная ямка (в области копчика и крестца)
АНОМАЛИИ КОНЕЧНОСТЕЙ
вальгусная деформация
варусная деформация
удлинение
укорочение
поли-, олиго-, брахи-, арахно-, син-, кампто- (сгибательня
деформация проксимального межфалангового сустава) –дактилия
поперечная ладнная складка
трехфаланговый 1 палец
полая стопа, конская стопа, косолапость, плоскостопие

АНОМАЛИИ МОЧЕПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ


крипторхизм (неопущение яичка в мошонку)
шалевидная мошонка
гипоспадия (смещение вниз отверстия мочеиспускательного канала)

Вам также может понравиться