Вы находитесь на странице: 1из 100

ЛЕКЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕБНОГО ФАКУЛЬТЕТА

МОНОГЕННЫЕ
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ
БОЛЕЗНИ ОБМЕНА
ВЕЩЕСТВ:

Мустафин Рустам Наилевич,


доцент кафедры МГиФМ
МОНОГЕННЫЕ БОЛЕЗНИ (МБ)– разнородная по
клиническим проявлениям группа заболеваний,
обусловленных генным мутациями.

Закономерности наследования МБ соответствуют


менделевским правилам расщепления в
потомстве.

У человека описаны все типы генных мутаций,


вызывающих МБ:
со сдвигом рамки считывания (делеции,
инсерции),
без сдвига рамки считывания (транзици и
трансверсии (на уровне белка миссенс или
нонсенс), нарушения сплайсинга,
мутации промоторной области гена,
экспансии числа тринуклеотидных повторов.

Одна и та же МБ может быть обусловлена


разными мутациями одного гена.
 Ген – структурно-функциональная единица
наследственности, участок молекулы ДНК,
кодирующий определенный белок или
функциональную РНК.

 Гены, которые занимают идентичные локусы в


гомологичных хромосомах, называются аллельными.
У каждого человека есть по два аллельных гена.

 Аллели (греч. allenon — различные формы) — это


альтернативные формы гена, определяющие
альтернативные формы одного и того же признака.
 Формы взаимодействия между аллельными генами:
 полное доминирование,
 неполное доминирование,
 кодоминированием и
 сверхдоминирование. 
 Основная форма взаимодействия - полное доминирование,
которое впервые описано Г. Менделем. В гетерозиготном
организме проявление одной из аллелей доминирует над
проявлением другой.

 Неполное доминирование - форма взаимодействия, при которой


у гетерозиготного организма (Аа) доминантный ген (А) не
полностью подавляет рецессивный ген (а), вследствие чего
проявляется промежуточный между родительскими признак.

 При кодоминировании в гетерозиготных организмах каждый из


аллельных генов вызывает формирование зависимого от него
продукта, то есть оказываются продукты обеих аллелей.
Классическим примером такого проявления является система
групп крови, в частности система АBО, когда эритроциты
человека несут на поверхности антигены, контролируемые
обеими аллелями (IV группа).

 Сверхдоминирование - когда доминантный ген в гетерозиготном


состоянии проявляется сильнее, чем в гомозиготном. Так, у
дрозофилы при генотипе АА-нормальная продолжительность
жизни; Аа - удлиненная жизнь; аа - летальный исход.
 Плейотропное действие генов - это
зависимость нескольких признаков от одного
гена, то есть множественное действие одного
гена.

 Пенетрантность - это частота проявления


гена, появления или отсутствия признака у
организмов, одинаковых по генотипу (%
людей с проявлением болезни при
мутации в гене).
 Экспрессивность (лат. ехргеssio -
выражение) - это степень выраженности
болезни у разных людей, носителей
соответствующего аллеля.

   
Клинико-генетические базы данных
 Online Mendelian Inheritance in Man – OMIM
 www. Omim.org (Менделевское наследование у человека)
Для каждой болезни суммированы клинические и молекулярно-
генетические данные (о картировании, идентификации гена,
практических возможностях генодиагностики). База находится в
Национальном центре биотехнологической информации (США).
Адрес в Интернете: www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

 Gene Clinics
 www.geneclinics.org
 National Newborn Screening and Genetics Resource
Center web site: NNSGRC –
 www.genes-r-us.uthscsa.edu/
 Alliance of Genetic Support Groups
 www.medhlp.netusa.net/www/agsg.htm
Классификация наследственных болезней обмена веществ:

1) Болезни углеводного обмена


2) Болезни обмена аминокислот
3) Болезни обмена органических кислот
4) Болезни обмена жирных кислот
5) Болезни обмена пуринов и пиримидинов
6) Болезни обмена порфиринов
7) Болезни гормонального обмена
8) Митохондриальные болезни
9) Пероксисомные болезни
10) Лизосомальные болезни
11) Наследственные дислипидемия
12) Болезни обмена циркулирующих белков
13) Нарушение обмена металлов
14) Болезни обмена факторов свертывания
15) Нарушения транспорта ионов
16) Болезни компонентов соединительной ткани
В России проводится массовый скрининг новорожденных (на 4 сутки после
рождения (у недоношенных на 7) натощак берется кровь из пяточной области и
наносится на 5 отдельных бланков фильтровальной бумаги) на 5
наследственных болезней обмена веществ:

Фенилкетонурия (ЧВ=1:10 000).

Муковисцедоз (ЧВ= 1:5 000).

Врожденный гипотиреоз
(ЧВ=1:5 000).

Адреногенитальный синдром
(ЧВ=1:15 000).

Галактоземия (ЧВ=1:15 000).


Орфанные болезни (ОБ) – редкие, затрагивающие
небольшую часть популяции наследственные заболевания

В США – ОБ – с частотой встречаемости реже,


чем 1:1500 населения.
В Японии – реже, чем 1:2500 населения.
В России – реже, чем 1:10 000 человек.
В мировой медицинской литературе – ОБ – с
частотой встречаемости от 1:1000 до 1:200000
населения.
БОЛЕЗНИ ОБМЕНА УГЛЕВОДОВ
 Углеводами называют органические вещества, которые содержат в своем
составе карбонильную (=С=О) группу и несколько гидроксильных (ОН)
групп. Различают моно-, ди-, олиго- и полисахариды.
 Моносахариды могут состоять из углеродной цепи, содержащей от 3 до 10
атомов углерода. В соответствии с этим их называют триозам (3 атома С),
тетрозами (4), пентозами (5), гексозами (6) и т.д.
 Углеводы могут входить в структуру сложных белков – если основную часть
молекулы составляют углеводы (около 90 – 95%), эти соединения называют
протеогликанами, если же углеводы занимают МЕНЬШЕ 40% общей массы
молекулы, они называются гликопротеинами.
ГАЛАКТОЗЕМИЯ (E74.2).
Впервые описана в 1908 г. А. Рессом.
АР тип наследования, частота1:15 000.
Дефицит ферментов, превращающих галактозу в глюкозу:
 I тип (классическая галактоземия) обусловлен дефектом фермента галактозо-1-
фосфатуридилтрансферазы (ген GALT, 9р13).
 II тип вызван дефектом фермента галактокиназы (ген GALK1, 17q25).
 III тип – фермента уридинфосфат-галакто-4-эпимеразы (ген GALE, 1р36).
ПАТОГЕНЕЗ ГАЛАКТОЗЕМИИ
Токсическое действие накапливающейся в результате метаболического блока
галактозы и галактозо-1-фосфата на клетки ЦНС, печени, кишечника, почек.
Ингибируется бактерицидная активность лейкоцитов – септические проявления.
КЛИНИКА ГАЛАКТОЗЕМИИ
На 3-4 сутки после рождения: многократная рвота, диарея, желтуха.
При отсутствии лечения – гепатомегалия, гемолитические изменения. Поражение
ЦНС (судорожный синдром, нарушение мышечного тонуса, задержка ПМР,
внутричерепная гипертензия). В дальнейшем гипотрофия, катаракта, поражение
почек - ХПН.
ДИАГНОСТИКА ГАЛАКТОЗЕМИИ
 По результатам неонатального скрининга при
повышении галактозы и снижении активности
фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы.
 Если содержание галактозы повышено, а
активность данного фермента в норме, то
рекомендуется проверить активность
уридинфосфат-галакто-4-эпимеразы или
галактокиназы.
 Для подтверждения используется ДНК-
диагностика.

 ЛЕЧЕНИЕ ограничении поступления субстрата


(галактозы) пожизненно.
ГЛИКОГЕНОЗЫ (Е74.0)
К гликогенозам относятся заболевания
нарушенного метаболизма гликогена (дефект
ферментов расщепления или синтеза гликогена).
Возраст манифестации варьирует от
инфантильного периода до взрослого возраста.
Клинка: по преимущественныму поражению:
 печени: гипогликемия, гепатомегалия, задержка

роста (типы I, VI, IX);


 мышц: непереносимость физических
упражнений, мышечные спазмы (типы V, VII);
 генерализованные/смешанные типы:
кардиомипатия, поражение печени, мышц, ЦНС
(типы II, III, IV).
ГЛИКОГЕНОЗЫ (Е74.0)
Под-
Тип гликогеноза Название гена, локус Название фермента
типы
Ia G6PC (17q21.31) глюкозо-6-фосфатаза
 
транспортный белок Т1
Ib SLC17A4 (11q23.3)
Болезнь Гирке микросом
транспортный белок Т2
I тип Ic SLC17A3 (6р22.2)
микросом
Болезнь Помпе
кислая мальтаза (α-1,4-
- GAA (17q25.3)
глюкозидаза)
II тип
Болезнь Кори-
Форбса гликоген-деветвящий энзим
- AGL (1p21.2)
(амило-1,6-глюкозидаза)
III тип

Болезнь Андерсена гликоген-ветвящий энзим


- GBE1 (3р12.2) (амило-1,6-
IV тип глюкантрансфераза)

Болезнь Мак-
- PYGM (11q13.1) фосфорилаза мышц
Ардля V тип
Болезнь Герса
- PYGL (14q22.1) фосфорилаза печени
VI тип
Болезнь Таруи
- PFKM (12q13.11) фосфофруктокиназа мышц
VII тип
IXa РНКА2 (Хр22.13)
IXb PHKB (16q12.1) киназа фосфорилазы печени
IX тип IXc PHKG2 (16р11.2)

IXd PHKA1 (Xq13.1) киназа фосфорилазы мышц

0 тип - GYS2 (12p12.1) гликогенсинтаза 2


Диагностика гликогенозов:
Биохимическй метод (активность фермента).
Биопсия печени/мышц.
Молекулярно-генетический анализ (поиск биаллельных
мутаций у пробанда (практически все типы
гликогенозов наследуются аутосомно-рецессивно).
Лечение гликогенозов:
Диета, направленная на предупреждение и борьбу с
гипогликемией, метаболическим ацидозом, и кетозом,
гиперлипидемией.
Дробный прием пищи до 8 – 10 раз в сутки с
использованием полимеров глюкозы (крахмал,
мальдекстрин).
Для лечения метаболического ацидоза внутривенно
вводится раствор гидрокарбоната натрия.
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ (ФКУ): E70.0, E70.1
 ФКУ – АР тип наследования. Мутация гена РАН (фенилаланин-
гидроксилаза), локализованного на 12q22-24. ЧВ=1:10 000.
 ФКУ впервые описана Фелингом в 1934 г., который разработал
метод диагностики патологии путем обнаружения
фенилпирувата в моче у новорожденных.
 Для проведения пробы Фелинга к 2 мл мочи добавляют
несколько капель 10% раствора FeCl3 и уксусной кислоты. При
окраске мочи в оливково-зеленый цвет проба считается
положительной.
В основе патогенеза ФКУ -
аминоацидурия и ацидоз тканей вследствие:
- внутриклеточного накопления (до
метаболического блока) ФА и его
производных (фенилпировиноградная,
фенилмолочная и фенилуксусная кислоты,
фенилэтиламин, фенилацетилглютамин);
- высокая концентрация ФА и его
производных в крови и моче;
- нарушение реабсорбции и транспорта ФА
и тирозина.
В результате прямое токсическое действие

продуктов метаболизма на ЦНС,


нарушаются функции печени, обмен
белков, липо- и гликопротеидов, метаболизм
гормонов.
Схема превращений фенилаланина и тирозина и
основные метаболические блоки на их пути

1-
фенилкетонурия 4 – врожденный
гипотиреоз

2 - альбинизм

3- алкаптонурия
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ (ФКУ)
 КЛИНИКА
 Первые проявления болезни: вялость,
отсутствие интереса к окружающему,
повышенная возбудимость, беспокойство,
частое срыгивание,
 гипотонус мышц,
 судорожный синдром, признаки
аллергического дерматита.
 Появляется специфический «мышиный»
запах.
 Характерны гипопигментация кожи, волос
и радужной оболочки глаз.
 Задержка психомоторного развития.
 При отсутствии лечения развивается
необратимая УО.
ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ (ФКУ)
 Диагностика
 БХ (превышение уровня ФА в
крови более 900-1200
мкмоль/л);
 положительная проба
Феллинга.
 Прямая диагностика ФКУ -
идентификация наиболее
частой мутации R408W (в Китае
и Японии не встречается) –
ПЦР-ПДРФ.

 Лечение ограничение субстрата с


пищей до уровня минимальной
возрастной потребности.
 Для коррекции питания назначают
белковые гидролизаты, лишенные
ФА, но имеющие все другие
необходимые аминокислоты
ТИРОЗИНЕМИЯ (E70.2)
ЧВ=1:100 000. I тип - гепаторенальная – дефицит фермента фумарил-ацетоацетат-
гидролазы (ген FAH, 15q23). Накапливаются фумарилацетоацетат и
малеилацетоацетат, производные: сукцинилацетоацетат и сукцинилацетон.
При остром начале нарастает печеночная недостаточность: геморрагический
синдром, гипогликемия, асцит на фоне диареи и рвоты, сопровождающейся
наличием специфического запаха «вареной капусты».
При подостром начале клинические проявления схожие, но менее тяжелые +
гипофосфатемический рахит вследствие дисфункции почечных канальцев.
При хроническом течении - цирроз печени, почечная недостаточность,
неврологические кризы, напоминающие приступы острой порфирии с
болезненными парестезиями, болями в животе и вегетативной недостаточностью,
повышен риск гепатоцеллюлярной карциномы.

При подтверждении
диагноза диета с
ограничением
фенилаланина и
тирозина +
NITISINONE (Orfadin).
Возможна
трансплантации печени.
ТИРОЗИНЕМИЯ (E70.2)
2тип – глазокожная тирозинемия –дефицит
фермента тирозинаминотрансферазы (ген
TAT, 16q22.2).
Клиника вследствие отложения кристаллов
тирозина в тканях и возникновением
воспалительных реакций. Глазные
проявления болезни (покраснение,
светобоязнь, слезотечение и боль) возникают
на первом году жизни пациента, позднее
развивается кератит, язвенное поражение, в
дальнейшем помутнение роговицы и
снижение остроты зрения.
На коже ладоней и подошв болезненные, с
гипергидрозом, гиперкератотические
папулы.
Развивается УО, эпилептический синдром.
Диагноз устанавливается при обнаружении
высокого уровня субстрата (тирозина) в
крови.
Лечение ограничение фенилаланина и
ТИРОЗИНЕМИЯ (E70.2)
3 тип
дефицит фермента 4гидроксифенил-
пируватдиоксигеназы
(HPD, 12q24.31).
Характеризуется мягкой
гипертирозинемией.
Описаны бессимптомные формы и
формы с выраженной
неврологической симптоматикой
(двигательные нарушения и
интеллектуальный дефицит),
поражение кожи не характерно.
Пациентам с тирозинемией 3 типа
также рекомендуется ограничение
фенилаланина и тирозина.
ЛЕЙЦИНОЗ (болезнь «кленового сиропа») (E71.0)
АР тип наследования, ЧВ=1:120 000.
ЭТИОЛОГИЯ: Мутации в генах мультиферментного комплекса (дегидрогеназа
кетокислот с разветвленной цепью – BCKAD окислительного
декарбоксилирования лейцина, изолейцина, валина). В состав комплекса входят 4
субъединицы:
 E1a (α-субъединица 2-оксоизовалерат дегидрогеназы )- ген BCKDHA, 19q13.2;
 Е1b (β- субъединицa 2-оксоизовалерат дегидрогеназы)- ген BCKDHB, 6q14.1;
 E2 (ацетилтрансфераза липоамида), ген DBT, 1р21.2;
 E3 (дегидрогеназа дигидролипоамида), ген DLD, 7q31.
ПАТОГЕНЕЗ: Накопление в биологических жидкостях и тканях токсичных
метаболитов – органических кетокислот.
ЛЕЙЦИНОЗ (болезнь «кленового сиропа») (E71.0)
Клиника: 4 варианта течения (при всех будет УО):
1) Классический – на 3-5 день рождения сладкий запах ушной серы и мочи, снижение
аппетита, вялость, сонливость. Без лечения на 7-10 день развивается кома.
2) Промежуточный – позднее и менее тяжелые проявления.
3) Интермиттирующий – эпизоды острой метаболической декомпенсации (повторная
рвота, сонливость, атаксия и дистония, судороги).
4) Тиамин-чувствительный – эффективность витамина В1 при 3 варианте.
Диагностика – БХ анализ крови при помощи масс-спектрометрии и газо-жидкостной
хроматографии повышенного уровня лейцина, изолейцина и валина,
аллоизолейцина. МГ-диагностика (мутации в генах BCKDHA, BCKDHB, DBT, DLD)
Лечение – ограничение субстрата с пищей (лейцина, изолейцина и валина). При острых
кризах – гемодиализ.
ГОМОЦИСТИНУРИЯ (E72.1)
Нарушение обмена аминокислоты метионина.
АР тип наследования, ген 21q22.1. ЧВ=1:200 000.
Типы:
I (цистатионин-бета-синтаза, ген CBS, 21q22.3),
II (10-метилентетрагидрофолат-редуктаза),
III (5-метилентетрагидрофолат-редуктаза),
IV (гомоцистеин трансметилаза).
Патогенез: Токсическое действие на нервную
и ОДС, поражение интимы сосудов.
Клиника развивается в первые 10 лет жизни.
Глазные симптомы: близорукость, подвывих
хрусталика, дрожание радужки, глаукома,
катаракта, атрофия зрительных нервов,
отслойка сетчатки.
Судорожный синдром, гиперкинезы.
Поражение ОДС: килевидная грудная клетка,
арахнодактилия, кифосколиоз, остеопороз,
искривление голеней и стоп.
Артериальные и венозные тромбозы. Телеангиэктазии и
Высокий рост, длинные конечности и укороченное эритематозные пятна на
тело, голубые глаза, редкие светлые волосы. скулах.
Снижение интеллекта.
ГОМОЦИСТИНУРИЯ (E72.1)
Диагностика: БХ анализ крови и мочи
(высокое содержание гомоцистина и
метионина при низком уровне
цистина).

Лечение: При В6-резистентной


(независимой) – низкобелковая диета
с ограничением метионина.
Употребление главным образом
растительной пищи.
При В6-зависимой форме –
активность ферментов удается
нормализовать большими дозами
витамина В6.
При всех формах назначается бетаин,
фолиевая кислота.
Для снижения уровня
гомоцистеина рекомендуется
препарат CYSTADANE (betaine)
– альтернативный донор
метильных групп для
превращения гомоцистеина в
АЛКАПТОНУРИЯ (Е 70.2) (Б.О. органич. к.)
Впервые описано Арчибальдом Гарродом
в 1909 году.
Мутация в гене оксизады
гомогентезиновой кислоты (3q21-23). ЧВ
= 1: 100 000.

При дефекте оксидазы гомогентезиновая


кислота (промежуточный продукт
тирозина и фенилаланина)
превращается в алкаптон, который
выводится с мочой и откладывается в
соединительной ткани (СТ) –
клинически: МКБ, темное окрашивание
мочи и соединительной ткани,
пиелонефрит и патология ОДС, артриты,
синовиты.

Диагностика – выявление
гомогентезиновой кислоты в моче
жидкостной хроматографией и
ферментативной спектрофотометрией.
Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы (Б.О. жирных. к.)
ЧВ=1:50 000.
Мутации в гене VLCAD (17p.13). Синоним гена ACADVL.
Клинические формы:
1) Системная (ранняя неонатальная) – кардиомиопатия,
печеночная энцефалопатия, гипокетонемическая
гипогликемия.
2) Печеночная (манифестация в первые годы жизни) -
гипокетонемическая гипогликемия при стрессе, голодании,
гепатомегалия вследствие жировой дистрофии печени.
3) Миопатическая (поздняя манифестация) - эпизоды
мышечной слабости, боли в мышцах.
Диагностика – биохимическая масс-спектрометрия (повышение
концентрации тетрадеценоилкарнитина выше 0,7 мкмоль/л,
низкий уровень свободного карнитина ниже 20 мкмоль/л).
Лечение – снижение потребления жиров, применение Карнитина
(элькар 50 мг/кг массы в сутки) и глицина (200 мг в сутки),
которые конъюгируют дериваты жирных кислот.
Болезнь Леша-Нихена (Б.о. пуринов)
ЧВ=1:300 000. (В 1964 г. – Майкл Лёш и Билл Нихен).
Мутации гена гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (HPRT – Xq26).
Данный фермент участвует в метаболизме гипоксантина и гуанина.
При мутации накапливается мочевая кислота.
Х-сцепленный рецессивный тип наследования.
Клиника болезни Леша-Нихена: хореоатетоз (хорея – быстрые
прерывистые движения, атетоз – медленные судорожные движения),
задержка психомоторного развития, аутоагрессия.
Диагностика: клиника + гиперурикемия + МГА.
Лечение: аллопуринол (синтетический аналог гипоксантина, который
конкурентно ингибирует ксантиноксидазу).
БОЛЕЗНИ ОБМЕНА ПОРФИРИНОВ
Порфирины – предшественники гема – образуются в ходе его синтеза
из глицина и сукцинил-коэнзима А.
При дефекте одного из ферментов, участвующих в биосинтезе гема,
возникают порфирии.
Все порфирии классифицируют как печеночные и
эритропоэтические.
Острая перемежающаяся порфирия (Б. о. порфиринов)
ЧВ=1:100 000 населения. АД тип наследования, неполная пенетрантность.
Мутация гена третьего фермента биосинтезе гема – порфобилиноген-дезаминазы (HMBS,
11q23.3).
Патогенез: в нервных клетках накапливается аминолевулиновая кислота. Это приводит к
нарушению транспорта ионов через мембраны – нейропатия, демиелинизация.
Клинически: после полового созревания, чаще у женщин, боли в различных отделах живота,
полиневрит, тетрапарез, паралич дыхательной мускулатуры,
эпилептиформные припадки, галлюцинации и бред.
Провокация приступов лекарствами , алкоголем, менструациями.
Диагностика: Окраска мочи в красный цвет под действием света. Обнаружение в моче
повышенного содержания порфобилиногена и аминолевулиновой кислоты
(предшественники порфиринов). МГА.
Лечение: 1) Исключить провоцирующие приступы препараты (Тиопентал-Натрия,
барбитураты, сульфаниламиды).
2) Глюкоза до 200 г в сутки внутривенно
или фосфаден (аденил) до 250 мг в сутки в/м.
3) Плазмаферез.
4) Гематин в тяжелых случаях.
5) При болях – НПВП.
МУКОВИСЦЕДОЗ (нарушение транспорта ионов)
Мутация в гене муковисцедозного
трансмембранного регулятора
проводимости, 7q31-32. ЧВ=1:5000.
Ген экспрессируется в эпителии, регулирует
транспорт ионов Cl через клеточную
мембрану.
Клинически: мекониевый илеус
новорожденных, зловонный стул с большим
количеством жира, вторичный гепатоз,
гнойно-обструктивный бронхит.
Диагностика: БХ (повышение хлоридов в поте
более 100 ммоль/л.
Химотрипсин в стуле.
Жирные кислоты в стуле более 20 ммоль/л.
Определение изоэнзимов тонкокишечной
щелочной фосфатазы из околоплодных вод).
ДНК-диагностика мутации в гене . Самая
распространенная (около 70% аллелей) мутация в
гене CFTR приводит к делеции аминокислоты
фенилаланина в 508 положении белка (F508del).
БОЛЕЗНИ ОБМЕНА ГОРМОНОВ
Строение гонана (циклопентан-
пергидрофенантрена), основы
строения стероидов
АДРЕНО-ГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ (Б.о. гормонов)
Мутация в гене стероид-21-гидроксилазы
(CYP21А2), локализация 6р21.3.
ЧВ=1:15000.
Мутация фермента стероид-21-гидроксилаза
нарушает синтез альдостерона (кубочковая
зона) и кортизола (пучковая зона).
Гиперпродукция тестостерона (сетчатая
зона).
Сольтеряющая форма – в первые дни
рождения срыгивание, сонливость,
обезвоживание, потеря массы тела,
полиурия.
Простая вирильная форма –
псевдогермофродитизм у девочек,
преждевременное половое созревание у
мальчиков.
Диагностический маркер – 17-альфа-
оксипрогестерон в крови.
Заместительная гормональная терапия
дексаметазоном – дозировка рассчитывается
в зависимости от уровня гормона и массы
тела ребенка (0,02 мг/кг массы тела в сутки).
АДРЕНО-ГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ (Е25)
ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ (Б.о. гормонов)
Мутации в генах TITF1
(тиреоидный фактор
транскрипции), локализация
14q13-21.
ЧВ=1:5000.
Крупный плод,
отек лица, кистей и стоп,
полуоткрытый рот,
макроглоссия,
грубый голос при плаче,
затяжная желтуха
новорожденных,
мышечная гипотония,
гипотермия.
Задержка физического и
психомоторного развития.
ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ (Б.о. гормонов)
Диагностический меркер – тироксин,
ТТГ крови.
В норме у новорожденных уровень
тироксина =22 – 49 пмоль/л,
ТТГ = 1,1 – 17 МЕД/л.

ЛЕЧЕНИЕ: Пожизненная
гормональная заместительная терапия
левотироксина натрия (L-тироксин,
эутирокс).

Препарат назначают перорально


утром, первые недели – во время
кормления, далее – за 1 час до
завтрака. Доза левотироксина
подбирается в расчете на массу тела:
до 6 месяцев = 10 мкг/кг/сутки;

с 6 до 12 месяцев = 8 мкг/кг/сутки;

старше 1 год = 5 мкг/кг/сутки.


БОЛЕЗНЬ ВИЛЬСОНА-
КОНОВАЛОВА (Б.о. металлов)
Заболевание обусловлено мутациями в
гене АТР7В (13q14.3).

Ген кодирует Cu-зависимую АТФ-азу


(печеночную). АР тип наследования
Частота встречаемости 1:30 000
населения.

Клиника:
тяжелая печеночная форма (гепатит,
иногда с молниеносным течением),
развивается в детстве

взрослая форма (20-40 лет) сочетаются


признаки поражения печени (гепатит,
цирроз с признаками недостаточности
всех печеночных функций),
центральной нервной системы
(экстрапирамидная, мозжечковая
симптоматика со снижением
когнитивных функций) и других
Патогномоничный симптом
болезни Вильсона-Коновалова -
зеленовато-бурое кольцо отложений
меди по периферии радужной
оболочки (кольцо Кайзера-
Флейшера), при исследовании с
помощью щелевой лампы.

При отсутствии лечения болезнь


приводит к летальному исходу
через 2 – 6 лет после манифестации.

Для подтверждения заболевания


требуется обнаружить снижение
концентрации церулоплазмина
крови,
повышение экскреции меди с
мочой.

Дополнительным диагностическим
тестом является обнаружение
биаллельных мутаций в гене АТР7В.
БОЛЕЗНЬ МЕНКЕСА (Б. о. металлов)
Ген АТР7А (Xq21.1). Ген кодирует Cu-зависимую АТФ-азу (кишечную), в
результате в кишечнике не всасывается медь. ЧВ=1:300 000.
Клинические проявления заболевания представлены в следующих формах:
классическая (наиболее часто), синдром «затылочного рога», дистальная
моторная нейропатия.

Классическая форма начинается в инфантильном периоде (обычно в 3-6 месяцев)


с неврологических проявлений (задержка психомоторного развития, эпилепсия,
двигательные расстройства), сочетается со своеобразным дефектом волос
(«перекрученные волосы») и повышенной растяжимостью кожи. Заболевание
носит прогрессирующий характер.
Синдром «затылочного рога»
проявляется в ювенильном или
взрослом возрасте: повышенная
растяжимость кожи, экзостозы
(затылочный рог), диарея,
ортостатическая гипотензия.
Дистальная моторная нейропатия,
ассоциированная с АТР7А-геном
манифестирует у взрослых:
дистальный парез конечностей с
минимальными чувствительными
расстройствами.
Диагностика: биохимический метод
(снижение меди и церулоплазмина
крови), МГА анализ (мутации в гене
АТР7А).

Лечение – замещение недостающего


ГЕМОХРОМАТОЗ (Б. о. металлов)

Накопление избытка Fe в органах, c их


тяжелым поражением (цирроз, диабет,
кардиомиопатия, артрит). ЧВ=1:300.

Мутации в гене HFE (16р22.2), C282Y


(гомеостатический белок-регулятор железа
High Ferrum).
Заболевание чаще манифестирует в
возрасте 40 - 50 лет, мужчины болеют
чаще.
Клиника: гепатоспленомегалия, цирроз
печени, кардиомиопатия, гипогонадизм,
сахарный диабет, желтуха, поражение
суставов, гиперпигментация.
Диагностика БХ: в крови содержание
железа, трансферрина, ферритина, МГА.
Лечение :
ограничение Fe с пищей,
коррекции выведения железа
(дефероксамин),
регулярная флеботомии
Синдром Кернса-Сейра (митохондриальные болезни)
Делеци в мтДНК.
Данные о ЧВ не представлены.
Клинически: Дебют в 4 – 18 лет.
Внешняя офтальмоплегия
(односторонний птоз, поражение
глазодвигательных мышц).
Пигментная ретинопатия.
Нарушение сердечной проводимости.

Диагностика: БХ (повышение молочной и


пировиноградной кислот в крови).
Биопсия мышц (при трихромном
окрашивании по Гомори темно-красный
цвет волокон, содержащих много
митохондрий).
Лечение – симптоматическое.
Синдром MELAS (митохондриальные болезни)
Митохондриальная энцефалопатия с
лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами.
ЧВ=1:10 000 человек.
Мутации в мтДНК: гены: MTTL1, MTTQ, MTTH,
MTTK, MTTS1, MTND1.
Самая частая мутация A3243G.
Клиника: Энцефалопатия, лактоацидоз,
инсультоподобные эпизоды +
сахарный диабет, судороги (ошибочно
принимают за эпилепсию – но вальпроат
ухудшает состояние), снижение слуха, низкий
рост, эндокринопатии.
Диагностика: БХ (повышение лактата и пирувата
в крови), МГА мутации A3243G.
Лечение – симптоматическое.
Синдром MERRF (митохондриальные болезни)
Миоклоническая эпилепсия с рваными мышечными
волокнами.
Мутации в мтДНК: MTTK, MTTL1, MTTH, MTTS1,
MTTS2, MTTF.
ЧВ=1:100 000 населения.
Клиника: дебют в любом возрасте (чем раньше, тем тяжелее):
Эпилепсия,
Мозжечковая атаксия,
Прогрессирующая мышечная слабость
Снижение интеллекта, нейросенсорная тугоухость,
полинейропатия.
Диагностика: БХ (высокие уровни лактата и пирувата
в крови и ЦСЖ),
биопсия («рваные мышечные волокна» при
трихромном окрашивании по Гомори темно-красный
цвет волокон, содержащих много митохондрий).
Лечение – симптоматическое.
Мукополисахаридозы (лизосомальные болезни)
обусловлены генетическим дефектом ферментного расщепления углеводной
части молекулы мукополисахаридов (кислые ГАГ, составляющих основу
межклеточного вещества соединительной ткани), при этом наблюдается
накопление мукополисахаридов в тканях и органах.

I – Hurler syndrome = синдром Гурлер (АР, IDUA, 4р16.3, идуронидаза);


синдром Шейе, синдром Гурлера-Шейе.
II – Hunter syndrome = с.Хантера (X-сц.Р, IDS, Xq28, идуронатсульфатаза).
III – Sanfilippo syndrome = A (SGSH, 17q25.3, гепарансульфатаза),
B (NAGLU – 17q21.2, ацетилглюкозаминидаза),
C (HGNAT, 8p11.21, ацетил-КоА-глюкозаминидин-N-ацетилтрансфераза),
D (GNS, 12q14.3, ацетилглюкозамин-6-сульфатаза).
IV – Morquio syndrome = А (GALNS, 16q24.3, галактозаминсульфатаза),
В (GLB1, 3p22.3, бета-галактозидаза).
VI – Maroteaux-Lamy syndrome = (ARSB, 5q14.1, арилсульфатаза).
VII – Sly syndrome = с. Слая (АР, GUSB, 7q11.21, бета-глюкуронидаза).
IX – Natowicz s. = с. Натовича (АР, HYAL1, 3p21.31).
МУКОПОЛИСАХАРИДОЗ
Ы

МПС
МПС I типа – синдром Гурлера (Е76.0)

ЧВ= 1:100 000 населения. АР т/н.


Ген IDUA, 4p16.3.
АЛЬФА-L-ИДУРОНИДАЗЫ
КП: когнитивные расстройства,
микрогнатия,
грубые черты лица,
макроглоссия,
дегенерация сетчатки,
непрозрачность роговицы,
кардиомиопатия,
гепатоспленомегалия.
Тугоподвижность суставов,
тугоухость, шумное дыхание,
кардиальная патология
(поражение клапанов, миокарда,
эндокарда, магистральных
сосудов).
Рентгенологические изменения
при синдроме Гурлер:
Кубовидной формы позвонки с
закругленными контурами,
углообразный кифоз пояснично-
грудного отдела,
гипоплазия концевых фаланг,
остальные фаланги и пястные кости -
короткие и широкие,
таз «сдавлен» с боков.
МПС I типа – синдром Шейе (Е76.0)
Пациенты с вариантом Шейе имеют нормальный или почти
нормальный рост и интеллект, из признаков болезни
присутствуют помутнение роговицы, тугоподвижность
суставов, синдром запястного канала, поражение аортального
клапана. Сужение позвоночного канала в шейном отделе может
привести к развитию у больных спастического тетрапареза.
СИНДРОМ ГУРЛЕРА-ШЕЙЕ (Е76.0)
симптомы поражения скелета и
внутренних органов разной
степени на фоне нормального
или почти нормального
интеллекта.
 Диагностика синдрома Гурлера (Шейе):
биохимический метод (повышение в моче уровня
дерматансульфатов и гепарансульфатов и
определение активности фермента α–L–
идуронидазы в лейкоцитах крови),
МГА – метод подтверждения диагноза.

Патогенетическая терапия – замещение функции


фермента при помощи препарата Aldurazyme -
LARONIDASE (Genzyme);
в случае ранней диагностики эффективна
трансплантация гемопоэтических клеток.
Синдром Хантера (МПС 2 типа)
ЧВ= 1:132 000 населения. Ген IDS, Xq28.
ИДУРОНАТ-L-СУЛЬФАТАЗА
КП: когнитивные расстройства,
микрогнатия, грубые черты лица,
макроглоссия, дегенерация сетчатки,
непрозрачность роговицы,
кардиомиопатия,
гепатоспленомегалия, светлы жесткие
волосы, мутная роговица.
Узелково-папулезное поражение
кожи, умственная отсталость,
расторможенность поведения.
Лечение: элапраза (рекомбинантная
идуронатсульфатаза).
Ферменты вводятся внутривенно
капельно в течение нескольких часов
пожизненно один раз в неделю.
Синдром Санфилиппо (МПС 3 типа)
Тип А (1:100 000, SGSH, 17q25.3,
СУЛЬФОГИДРОЛАЗА N-
СУЛЬФОГЛЮКОЗАМИНА),
тип B (1:200 000, NAGLU, 17q21.2 α-N-
ацетилглюкозаминидаза,),
тип С (1:500 000, HGSNAT, 8p11.21, α-
глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза),
тип D (1:1млн, GNS, 12q14.3, N-
ацетилглюкозамин-6-сульфат-сульфатазы).
Манифестация с 2 лет: незначительное
отставание в росте, аномалии ОДС, далее
прогрессирует распад приобретенных
моторных и психических навыков,
ригидность суставов,
гепатоспленомегалия, УО, судороги.
Диагностика: БХ (гепарансульфат в
суточной моче, активность ферментов в
лейкоцитах),
МГА – подтверждение диагноза.
Лечение симптоматическое.
Синдром Моркио (МПС 4 типа)
Тип А (ЧВ=1:40 000, АР т/н, ген GALNS,
16q24.3, ГАЛАКТОЗАМИН-6-СУЛЬФАТ
СУЛЬФАТАЗА).
Тип В (ЧВ=1:40 000, АР т/н, ген ген GLB1,
3p22.3, БЕТА-ГАЛАКТОЗИДАЗА).
Клиника: на 2 году жизни – отставание
роста, выраженные деформации ОДС,
компрессия корешков спинного мозга,
нарушение двигательной функции.
Гепатомегалия, помутнение роговицы,
нарушение дыхания, клапанные пороки
сердца. Потеря слуха. Интеллект
сохранен.
Диагностика: повышенный уровень
кератансульфата в суточной моче,
снижение активности ферментов в
лейкоцитах. МГА.
Лечение: ферментзаместетильная
терапия препарат Элсульфаза альфа.
СИНДРОМ МАРОТО-ЛАМИ (МПС 6 типа)
ЧВ=1:215 000. АР т/н.
Мутации в гене ARSB, 5q14.1.
АРИЛСУЛЬФАТАЗЫ-В.

Накопление в организме
дерматансульфата.
Клиника: низкий рост,
множественный дизостоз,
контрактуры.
Дыхательные расстройства,
клапанные пороки сердца.
Потеря слуха, помутнение роговицы.
Интеллект сохранен. Но
прогрессирует гидроцефалия –
слепота.
Диагностика: дерматансульфат в
моче, активность ферментов в
лейкоцитах, МГА.

Лечение: ортопедические операции,


ферментзамещение Гальсульфаза.
СИНДРОМ СЛАЯ (МПС 7 типа)
ЧВ= 1:1 250 000. АР т/н.
Мутации в гене GUSB, 7q11.21 (кодирует БЕТА-ГЛЮКУРОНИДАЗУ).
Клиника: грубые черты лица, дисплазия ОДС (килевидная грудная
клетка, тораколюмбальный кифоз), гепатоспленомегалия, пороки
сердца, кардиомиопатия.
Диагностика: низкая активность фермента в лейкоцитах, МГА.
Лечение: ферментзамещение – Вестронидаза.
Синдром Натовича (МПС 9 типа)
ЧВ неизвестна.
АР т/н. Мутации в гене HYAL1, 3p21.31
(кодиурет ГЛЮКОЗАМИНИДАЗУ
ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ)
Клиника ювенильного
идеопатического артрита,
низкий рост,
периартикулярные узелковые
мягкотканные отложения с эпизодами
их болезненного отека,
умеренные изменения лицевого
скелета.
Диагностика: выявление низкой
активности фермента в лейкоцитах,
МГА.
Лечение симптоматическое.
СФИНГОЛИПИДОЗЫ (лизосомальные болезни)
При сфинголипидозах – внутриклеточное накопление сфинголипидов в
головном и костном мозге, легких, печени и селезенке.
Сфинголипиды – компоненты клеточных мембран.
В зависимости от строения нарушенного обмена молекул различают:
Фосфолипидозы – болезнь Ниманна-Пика, б. Фабри.
Ганглиозидозы – б. Тея-Сакса, б. Сандхоффа.
Цереброзидозы – б. Гоше, Краббе.
Болезнь Ниманна-Пика (Е75.2)
ЧВ типа А и В = 1:40 000, типа С = 1:100 000.
Типы А и В – мутации в гене SMPD1, 11р15 (сфингомиелиназы),
тип С – в гене NPC1 (95%), 18q11.2 (внутриклеточный
транспортер холестерина 1), NPC2, 14q24.3 (ВТ холестерина 2).
Клиника: тип А – неонатальный - гипотонус мышц,
лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, УО, глухота, слепота.
Тип В – поздний инфантильный - гепатоспленомегалия и
задержка роста, УО не наблюдается.
Тип С – манифестация до 50 лет. Гепатоспленомагалия,
холестатическая желтуха. Судорожный синдром, парез взора,
дизартрия, атаксия, УО, тетрапарез.
Диагностика: БХ (активность фермента), МГА.
Лечение: субстратредуцирующая терапия – Миглустат –
ингибитор глюкозилцерамидсинтазы (синтез сфинголипидов).
Болезнь Фабри (Е75.2)
ЧВ=1:40 000. Мутации в гене GLA,
Xq22.1 (альфа-галактозидаза А).
Накопление
глоботриаозилцерамида.
Клиника: грубые черты лица.
Жгучая нейропатическая боль в
кистях и стопах.
Нефросклероз.
Помутнение роговицы.
Снижение слуха.
Аритмия, гипертрофия миокарда.
Ангиокератомы.
Диагностика: БХ (активность
фермента в лейкоцитах), МГА.
Лечение: замещение фермента
Агалзидаза.
GM1-ГАНГЛИОЗИДОЗ (БОЛЕЗНЬ ТЕЯ-САКСА) (E75.0)
АР тип наследования.
Мутации в гене HEXA, 15q23, альфа
субъединица гексаминидазы.
ЧВ=1:320000, евреи-ашкеназы 1:3500.
Накопление в ЦНС ганглиозидов.
Клиника: Детская форма – смерть до 4 лет
(через полгода после рождения
прогрессируют слепота, глухота,
способность глотать, паралич вследствие
атрофии мышц).
Подростковая форма – смерть до 16 лет
(дисфагия, атаксия – шаткость походки,
спастика мышц, дизартрия).
Взрослая форма – возникает от 25 до 30 лет
(прогрессируют атаксия, дисфагия,
дизартрия, снижение когнитивных навыков,
спастика).
Диагностика: БХ (активность гексаминидазы),
МГА, глазное дно – «вишневая кость».
Лечение симптоматическое.
Болезнь Гоше (E75.2)
Мутации в гене GBA, 1q22. БЕТА-
ГЛЮКОЦЕРЕБРОЗИДАЗЫ.
Накопление глюкоцереброзида – клетки Гоше.
Клиника:
Тип I (без нейропатии) – 1:50 000,
гепатоспленомегалия, панцитопения,поражение
костей (боли, некрозы, патологические переломы.
Тип II (нейропатичская инфантильная) – 1:100
000, острое начало у младенцев -гипертония,
судороги, олигофрения, апноэ., быстрое
прогрессирование дисфункции ствола мозга -
смерть до 2 лет.
Тип III (нейронопатическая ювенильная) – 1:100
000, подострое течение, прогрессирующая
энцефалопатия (мышечные подергивания,
моклонус, судороги, деменция, апраксия мышц
глаз.
Диагностика – БХ (активность бета-
глюкоцереброзидазы), МГА.
Лечение – замещение фермента Имиглюцераза
или Велаглюцераза. Субстратредуцирующая -
(Miglustat, Eliglustat).
Мальчик 3 года, БГ 3
тип

БГ тип 1 до и после
ферментзаместительно
й терапии

Девочка 11 мес,
БГ тип 2
БОЛЕЗНЬ КРАББЕ (E75.2)

ЧВ=1:100 000, ген GALC, 14q31.


ГАЛАКТОЦЕРЕБРОЗИДАЗА.
Накопление в ЦНС
галактозилерамидов.
Дебют в 3 – 6 месяцев –
возбудимость, нарушение
кормления, гипертермии.
Далее спастический тетрапарез,
слепота, глухота.
Диганостика – БХ (активность
галактоцереброзидазы в
лейкоцитах), МГА.
Лечение симптоматическое.
ПЕРОКСИСОМНЫЕ БОЛЕЗНИ
Пероксисома - обязательная органелла эукариотической клетки,
ограниченная мембраной, содержащая от 15 до 50 различных ферментов,
катализирующих окислительно-восстановительные реакции. Размер от 0,2
до 1,5 мкм. Не содержат ДНК.
Набор функций пероксисом : окисление жирных кислот, фотодыхание,
разрушение токсичных соединений, синтез желчных кислот, холестерина,
а также эфиросодержащих липидов, построение миелиновой оболочки
нервных волокон, метаболизм фитановой кислоты и т. д. Наряду с
митохондриями являются главными потребителями O 2 в клетке.
АДРЕНОЛЕЙКОДИСТРОФИЯ (пероксисомные болезни)
ЧВ=1:20000.
Мутации в гене ABCD1, Xq28. Кодирует
транспортер жирных кислот с очень длинной
цепью (ALD).
Накопление жирных кислот в организме.
Клинические формы:
Детская церебральная – в 4 – 12 лет нарушения
поведения, зрения, слуха, потеря когнитивных
функций.
Взрослая форма – спастический парапарез ног с
полинейропатией и дисфункцией сфинктеров,
надпочечниковой недостаточностью.
Изолированная надпочечниковая
недостаточность (болезнь Аддисона).
Диагностика: БХ (уровень жирных кислот с
очень длинными цепями в плазме крови), МГА.

Лечение: диета с ограничением жирных кислот


с очень длинными цепями,
масло Лоренцо (смесь триолеата глицерина и
глицерилтриэруката 4:1 – ингибируют
эндогенное удаление жирных кислот).
Болезнь Рефсума (пероксисомные болезни)
Мутации в гене PHYH, 6q22 – ФИТАНОИЛ-КОА-ГИДРОКСИЛАЗЫ.
ЧВ=1:25 000.
Накопление фитановой кислоты в в ЦНС, ПНС,
органах.
Клиника: у детей прогрессируют полинейропатия,
мозжечковая атаксия, глухота, потеря обоняния,
снижение и концентрическое сужение полей
зрения, пигментный ретинит, ксеродерма кожи.
Интеллект сохранен.
Диагностика: БХ (фитановая кислота в крови), МГА.
Лечение: строгая диета с ограничением молока,
зеленых растений, животных жиров, некоторой
рыбы (тунец, треска, пикша). Плазмаферез для
удаления фитановой кислоты.
СИНДРОМ ЦЕЛЬВЕГЕРА
(пероксисомные болезни)
АР т/н. ЧВ=1:50 000.
Мутации в генах PEX1, 2, 3,
5, 6, 10, 12.
60% - c.2528G>A,
c.2097_2098insT в гене PEX1.
Клиника: гипотонус мышц,
судороги, желтуха и
холестаз, укорочение
проксимальных отделов
конечностей.
Глухота, ретинопатия,
катаракта.
Синдром Цельвегера
Скафоцефалия (преждевременное
зарастание швов черепа).
Гипоплазия носа.
Выпуклый куполообразный лоб.
Низкопосаженные уши.
Ретрогнатия (сдвиг нижней
челюсти кзади)
Гипертелоризм. Плоские края
орбит.
Атрофия зрительного нерва.
Эпикант. Низкий рост.
Длинные широкие пальцы.
Кальцификация эпифизов.
Диагностика: БХ крови (повышение
соотношения С26/С22 и
С24/С22 жирных кислот в
крови), МГА.
Лечение симптоматическое.
Принципы патогенетического лечения
НБОВ:
1. Устранение поступления субстрата с пищей (болезни обмена
углеводов, аминокислот).
2. Коррекция выведения продукта (болезнь Леша-Нихена –
аллопуринол, болезнь Вильсона-Коновалова – пеницилламин,
гемохроматоз – дефероксамин).
3. Замещение конечного продукта (врожденный гипотиреоз –
тироксин, адреногенитальный синдром – кортизол).
4. Замещение функции фермента (б. Фабри – агалсидаза, б. Гоше –
имиглуцераза, с. Гурлера – альдуразим, с. Хантера – элапраза, с.
Моркио – элосульфаза, с. Марото-Лами - галсульфаза).
5. Субстратредуцирующая терапия (б. Ниманна-Пика – миглустат, б.
Гоше – элиглустат, гомоцистинурия – бетаин, б. Л.Н. - аллопуринол).
6. Замещение кофактора (гомоцистинурия – витамин В6).
7. Исключение приема провокаторов дисбаланса обмена веществ
(сульфаниламиды – при острой перемежающей порфирии,).
8. Замещение недостающего продукта – б. Менкеса медь-
гистидин.
Гемофилии (Б.о. факторов свертывания)
Гемофилия А. Ген VIII п.ф.с., Xq28, ЧВ=1:10
000.
Гемофилия В. Ген F9, Xq27, ЧВ=1:50 000.
Гемофилия С. Ген F11, 4q35.2, ЧВ=1:100 000.
Клиника: повышенная кровоточивость,
гематомы в различных частях тела.
Посттравматические контрактуры и
анкилозы суставов.
Диагностика: АЧТВ (норма 25-39 сек), ПТВ
(норма 11-16 сек), МНО (норма 0,85-1,35),
тест генерации тромбина,
тромбоэластография.
Лечение: инъекции недостающего фактора
свертывания из донорской крови или
рекомбинантные.
Разрабатывается методика генотерапии
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ДИСЛИПИДЕМИИ

1 тип – гиперхиломикронемия (мутации в гене


липопротеинлипазы- 8p22, гене апоС2 – 19q32),
ЧВ=1:1000.
2а тип – гиперхолестеринемия (мутации в гене рецептора
ЛПНП-9р13, ген апоВ – 2р24), ЧВ=1:500.
2b тип – комбинированная гиперлипидемия – 10%
населения – повышенный уровень триглицеридов,
ацилКоА и апоВ.
3 тип – дис-бета-липопротеинемия (мутации в гене апоЕ
– 19q13), 1:5000.
4 тип – эндогенная гиперлипидемия – 1% населения,
мутации в генах, участвующих в распаде ЛПОНП.
5 тип – гипертриглицеридемия (активация генов синтеза
ЛПОНП + мутации гена липопротеинлипазы - 8р22).
ОБЩИЙ АНАЛИЗ КРОВИ

WBC (white blood cells) = 4 – 9 x 109 /л


RBC (red blood cells) = 4 – 5,5 x 1012 /л
HGB (hemoglobin) = 120 – 140 г/л (женщины), мужчины
135 – 160
HCT (hematocrit) = 0,39 – 0,49 (% форменных элементов
по отношению к общему объему крови)
PLT (platelets) = 150 – 400 х 109 /л
ЦП = 0,85 – 1,05
СОЭ (мм/ч) до 60 лет = мужчины до 8; женщины до 12
После 60 лет = мужчины до 15; женщны до 20
Наследственные гемолитические анемии

а) мембранопатии – связанные с нарушением структуры и обновления


белковых и липидных компонентов мембран эритроцитов
(Минковского-Шоффара);

б) ферментопатии – связанные с дефицитом эритроцитарных


ферментов, которые обеспечивают пентозо-фосфатный цикл,
гликолиз, синтез АТФ и порфиринов, обмен нуклеотидов и
глютатиона;

в) гемоглобинопатии – связанные с нарушением структуры или


синтеза цепей гемоглобина.
Наследственные апластические анемии

Апластическая анемия Фалькони .

Гипоплатическая анемия Ерлиха.

Анемия Даймонда-Блекфена.

Синдром Швахмана-Даймонда.
МЕМБРАНОПАТИИ
 сфероцитоз Минковского-Шоффара
 наследственный элиптоцитоз
 наследственный пиропойкилоцитоз
 наследственный стоматоцитоз
 наследственный акантоцитоз
 наследственный эхиноцитоз
Болезнь Минковского-Шоффара
АД тип наследования. ЧВ= 1 : 5000 населения.
Около 25% случаев спорадические.
Мутации гена спектрина мембраны эритроцита
(повышенная проницаемость для ионов Na и
накопление воды).
Спектрин – это белок цитоскелета, выстилающий
внутреннюю поверхность плазматической мембраны
клеток, выполняя важную роль в поддержании
целостности клеточной мембраны и структуры
цитоскелета.
Ген альфа субъединицы спектрина расположен на 1q22-
25.
Ген бета субъединицы спектрина расположен на 14q22-
23.2.
Болезнь Минковского-Шоффара
 манифестация в раннем детском возрасте
ДИАГНОСТИКА:
 -наследственный анамнез.
 -осмотр (башенный череп, готическое небо, изменения
расположения зубов, микрофтальм, деформация мизинцев).
 -объективные данные (спленомегалия, желтуха).
 - ОАК (нормохромная анемия, патологический размер
эритроцитов – микросфероциты менее 6,4 мкм (в норме 7,5
мкм), количество ретикулоцитов повышено)
 -БХ АК (повышение непрямого (несвязанного) билирубина)
 - УЗИ (ранняя ЖКБ)
Наследственный сфероцитоз
Лечение:
• Бессимптомные формы
Лечения не требуется
УЗИ контроль состояния желчных путей

• Легкая и среднетяжелая форма


 Вне криза – терапии не требуется, УЗИ контроль желчных путей, при
необходимости желчегонная терапия, восполнение дефицита фолатов
Гемолитический криз - трансфузии эр. массы при значительном падении Hb,
инфузионная терапия, фолиевая кислота
Спленэктомия при наличии показаний

• Тяжелая форма
Трансфузии эр. массы
Фолиевая кислота
Желчегонная терапия – по показаниям
Контроль обмена железа – хелаторная терапия при перегрузке
Спленэктомия в плановом порядке
Ферментопатии

Недостаточность эритроцитарных
ферментов:

 глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа
 пируваткиназа
 глюкозофосфат изомераза
Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г-6-ФД)
катализирует гликолиз в процессе гексозо-
монофосфатного шунта, метаболизм глютатиона

снижена защита от окислительного стресса

 ген - на Х-хромосоме (Xq28) – наследование Х-сцепленное, болеют


мальчики; редко девочки -гомозигы
Девочки-гетерозиготы имеют две популяции эритроцитов: нормальные
клетки и дефицитные, соотношение их вариабельное
 ~ 400 млн. человек в мире с патологическим геном
 частая патология среди народов Закавказья, Средиземноморья,
Юго-Восточной и Юго-Западной Азии, Африки. славяне – 0,5%
Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г-6-ФД)

Большинство пациентов с дефицитом Г-6-ФД вне


криза не имеют каких-либо клинических признаков

острая гемолитическая анемия


развивается спустя несколько часов или дней от начала приема
лекарств, контакта с нафталином, развития инфекции,
использования в пищу конских бобов (фавизм)

 резкая анемия, ретикулоцитоз (на 4-6 день), тельца Гейнца


 желтуха
 нет спленомегалии
 темная(черная) моча
 увеличение непрямого билирубина, свободного гемоглобина плазмы

 при тяжелом кризе возможно развитие ОПН


Дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы (Г-6-ФД)

Диагностика:
 Признаки внутрисосудистого гемолиза – увеличение
непрямого билирубина, ЛДГ, свободного
гемоглобина плазмы, снижение гаптоглобина.
 Анемия, ретикулоцитоз, тельца Гейнца.
 Снижение активности Г-6-ФД в эритроцитах.
Лечение:
 устранение провоцирующего фактора
 инфузионная терапия, контроль функции почек
 трансфузии эр. массы – только в исключительных
случаях
Серповидно-клеточная анемия
АР тип наследования.
В норме гемоглобин человека состоит из 2 альфа-цепей и двух
бета-цепей. То есть гемоглобин А – HbA (α2β2).

Мутации в гене бета-цепи глобина в 6 позиции (глутаминовая


кислота заменена на валин) приводят к образованию
гемоглобина S (гемоглобин склонен к кристаллизации вместо
нормальной четвертичной структуры и растворения в
цитоплазме эритроцита.
Ген HBB (hemoglobin subunit beta) – локализован на 11р12.

Распространенность имеет выраженные различия различных рас и


географического проживания (около 10% афроамериканцев
являются гетерозиготными носителями мутации; в Греции,
Италии и Португалии до 30%). Гомозиготы в США – 1:5000
населения.
Клинические проявления серповидноклеточной анемии.
1. Конституциональные проявления – отставание роста и
развития, полового созревания.

2. Повышенная склонность к тяжёлым инфекциям, особенно


пневмококковым, объясняемую нарушением функции селезёнки
по очищению крови от циркулирующих бактерий вследствие
повторных инфарктов и замещения нормальных тканей органа
фиброзной тканью.

3. Анемические проявления.
Гемолитическая анемия. При гомозиготной форме типична
выраженная анемия, гематокрит 18 – 30 %. В среднем
продолжительность жизни эритроцитов составляет 10 – 15 дней.
Гаптоглобин в плазме либо отсутствует, либо его концентрация
уменьшена, а концентрация свободного гемоглобина умеренно
увеличена. Повышен непрямой билирубин. Имеет место
образование билирубиновых камней ЖП.

Мегалобластные кризы. При ограниченном поступлении с пищей


фолиевой кислоты развивается магалобластический эритропоэз,
а также гиперкоагуляционное состояние из – за гомоцистеинемии
в результате дефицита фолатов.
Серповидноклеточная анемия. Клинические проявления.

Апластические кризы. Пациенты с СКА подвержены инфекциям и


воспалительным процессам, подавляющим эритропоэз. Типичный
пример – инфекция парвовирусом В19, вызывающая гипоплазию и
аплазию кроветворения у больного с СКА. Быстро падает количество
ретикулоцитов и гемоглобина на 10 г/л в день. При отсутствии
немедленной терапии развивается застойная СН.

Острый гиперспленизм характерен для новорождённых и детей раннего


возраста. В течение нескольких часов селезёнка увеличивается и
секвестрирует большинство циркулирующих эритроцитов.
Массивная спленомегалия и падение гемоглобина более 10 г/л могут
привести к смерти.

Гипергемолиз. Типичные гемолитические кризы с повышением


ретикулоцитов и падением гемоглобина.

4. Феномен окклюзии сосудов с болевыми кризами. Рецидивирующие


тромбозы определяют в основном болезненность и смертность
пациентов при СКА. Кризы начинаются внезапно и локализуются в
области живота, грудной клетки. Появляются боли в суставах.
Серповидноклеточная анемия. Критерии диагноза.
1. Изменения со стороны анализа крови: макроцитоз эритроцитов
(MCV>100), ретикулоцитоз (>100,0*10^9/л), лейкоцитоз с
нейтрофилёзом и незначительным левым сдвигом, тромбоцитоз. В
мазке периферической крови: серповидные эритроциты,
полихроматофильный макроцитоз эритроцитов, наличие эритроцитов
с тельцами Жолли (функциональная аспления).
2. Электрофорез гемоглобина с количественным определением
гемоглобина A, S, A2, F.
Серповидно-клеточная анемия
Терапия
 Инфузионная терапия, анальгетики
 Трансфузионная терапия – только по показаниям (с
осторожностью!!!, возможно увеличение вязкости крови и
усиление гемолиза). Возможно частичное «заменное»
переливание
 Хелаторная терапия
 Фолиевая кислота, желчегонная терапия
 Гидроксимочевина – стимулятор синтеза HbF → снижение
уровня HbS и препятствие его внутриклеточной
полимеризации
 Вакцинация – функциональная аспления
 Холецистэктомия – по показаниям
 Трансплантация костного мозга
ТАЛАССЕМИЯ
 Это группа аутосомно – рецессивных заболеваний
крови, характеризующихся снижением синтеза
одного из двух полипептидных цепей глобина (альфа
или бета), которые образуют молекулу взрослого
гемоглобина. Это приводит к уменьшению
наполнения эритроцитов гемоглобином и анемии.
 Когда заторможен синтез альфа- или бета-цепей
гемоглобина, развивается талассемия. Для нее
характерные мишенеподобные эритроциты.
 У гетерозигот развивается так называемая малая
талассемия, у гетерозигот – большая талассемия
Кулли с высшей степенью гемолиза эритроцитов
Молекулярные основы талассемий.
 Синтез a – цепей глобина кодируется диплоидным
набором генов aa/aa (4 гена, по два от обоих родителей).
 Клиническая картина a – талассемии определяется числом
подвергшихся делеции или мутации генов.
 Бессимптомное носительство – отсутствие клинических
симптомов и изменений в гемограмме – имеет место при
делеции одного из 4 – х генов (-а/аа).
 Малая талассемия – легкая анемия без признаков гемолиза
или её отсутствие, снижение MCV, MCH (ср. объём
эритроцита, ср. содержание гемоглобина в эритроците) –
возникает в результате делеции двух генов или
неделетирующей мутации второго гена (--/аа, -а/-а, -а/а).
 Гемоглобинопатия Н (промежуточная талассемия) –
хроническая гемолитическая анемия – возникает при
делеции трёх генов (--/-а).
 Внутриутробная водянка – смерть во внутриутробном
периоде или сразу после рождения – обусловлена делецией
всех четырёх генов (--/--).
Молекулярные основы талассемий.
Малая талассемия (В+/В) протекает, как правило, без клинических
проявлений, за исключением более высокой частоты анемии в
период беременностиСинтез В – цепей глобина кодируется
двумя генами В/В ( по одному от обоих родителей). Синтез В
– цепей глобина при данном виде талассемий нарушается
вследствие мутационного изменения функциональной
активности гена. При этом может быть снижение синтеза В –
цепей (В+) или полное отсутствие синтеза (В0).
Большая талассемия (анемия Кули) имеет генотип В0/В0 с
типичной клинической картиной заболевания, проявляющейся
с 6 – 8 – й недели жизни.
Промежуточная талассемия (В+/В+ или В0/В) клиническая
картина гемолитичекой анемии менее выражена, потребность в
гемотрансфузиях возникает при интеркуррентных инфекциях.
Талассемии. Клинические проявления.
1) Анемия хронического течения, вызывающая замедление роста, полового
развития, хроническую сердечную недостаточность и другие связанные с ней
осложнения.
2) Гиперплазия костномозгового кроветворения, прежде всего эритропоэза, в
пределах костного скелета и с возникновением очагов экстрамедуллярного
кроветворения в селезёнке, печени и мягких тканях:
-расширение губчатого вещества костей черепа с рентгенологической картиной,
называемой «стриженный под ёжик», гипертрофия лобной кости с
уплощением переносицы, сужением глазных щелей, верхней челюсти с
выступанием зубов и формированием «лица бурундука»;
- расширение мозгового слоя и истончение кортикальной пластинки позвонков и
длинных трубчатых костей, предрасполагающее к переломам;
- спленомегалия, гепатомегалия;
- очаги миелоидного кроветворения в мягких тканях, паравертебральных областях
с возможным сдавлением спинного мозга.
3) Синдром перегрузки железом из – за повышенной абсорбции железа из ЖКТ и
вследствие трансфузий эритроцитарной массы. Гемосидероз миокарда
приводит к КМП, аритмиям; гемосидероз печени – к развитию гепатоцирроза,
гепатоцеллюлярной карциномы.
4) Хронический гемолиз: сплено-, гепатомегалия, билирубиновые камни в
желчном пузыре, гиперспленизм, повышающий трансфузионную зависимость.
Талассемии. Критерии диагноза.

А. В анализе крови анемия различной степени,


микроцитоз эритроцитов (MCV<80), гипохромия
эритроцитов (МСН < 24), наличие мишеневидных
эритроцитов, нормобластов.
Б. Наличие симптомов гемолиза и акселерированного
эритропоэза.
В. Изменения фракций гемоглобина по данным
электрофореза гемоглобина.
Г. Типичные соматические нарушения: аномалии
скелета, сплено-, гепатомегалия, задержка роста,
полигландулярная недостаточность.
Д. Симптомы перегрузки железом.
Талассемии. Лечение.

При тяжёлых формах:

1) Регулярные трансфузии эритроцитарной массы (1 – 3


дозы каждые 3 – 5 недель): целевой уровень гемоглобина
составляет 100 – 120 г/л. С целью предупреждения
изоиммунизации, трансфузионных реакций,
инфекционных осложнений и поддержания высокого
комплаенса к лечению целесообразно использовать
системы с лейкоцитарными фильтрами, устанавливать
венозные порты, осуществлять мероприятия по
обеспечению вирусной безопасности гемотрансфузией.
2) Профилактика и лечение трансфузионной перегрузки
железом при СФ более 1000 нг/мл. Десферал 500 мг
вводят по 50 мг/кг подкожно в течение 8-12 часов или
в/в капельно 5 дней в неделю. Возможные побочные
эффекты: повреждение сетчатки, катаракта,
иерсиниозная инфекция. Эксиджад 250 (500) мг
принимают в дозе 10-30 мг/кг один раз в день внутрь
в виде раствора шипучей таблетки длительно, не
менее 1 года.
3) Заместительная гормональная терапия: использование
гормонов роста, половых, тиреоидных гормонов,
ингибиторов остеокластов (богатая кальцием диета,
сапплементация кальцием, при необходимости в
сочетании с витамином Д, бисфосфонаты).
4) Спленэктомия в случае массивной спленомегалии и
повышения трансфузионной зависимости.
5) Аллогенная трансплантация КМ.