Diagnosticul de laborator

al tulburărilor hemostazei

Лабораторная диагностика
нарушений гемостаза
 Diagnosticul patologiei hemostazei are drept scop realizarea
următoarelor obiective (диагностика патологии гемостаза
направлена на решение следующих задач):

• Identificarea cauzelor diferitor • Oпределение причин

tipuri de sângerare şi de различных видов
tromboze, selectarea metodelor кровоточивости и тромбозов,
specifice de profilaxie şi подбор специфических
методов профилактики и
de tratament; лечения;
• отбор групп риска для
• selecţia grupurilor de risc pentru предупреждения
prevenirea hemoragiilor post- послеоперационных
operatorii şi tromboemboliilor; кровотечений и
тромбоэмболий;
• снижение летальности и
• reducerea mortalităţii şi инвалидизации при
invalidităţii în situaţiile de неотложных и критических
urgenţă şi stările critice legate de состояниях, протекающих с
sindromul CID; ДВС-синдромом;
• решение проблем привычного
• rezolvarea problemelor legate невынашивания беременности
de avortul spontan în sindromul  при антифосфолипидном
синдроме (АФС),
antifosfolipidic (APS),  trombofilii; тромбофилиях;
 Clasificarea tipurilor principale de
sângerare

• Tipul de sîngerare • Patologia întîlnită

• Microcirculator • Ttrombocitopenie, trombocitopatie,
(peteşial cu vînătăi) boala von Willebrand

• Hematomic • Hemofilia A şi B

• CID, grad sever de boala von

• Mixt (microcirculator- Willebrand, supradozarea de
hematomic) anticoagulante directe sau
indirecte, antiagregante
plachetare, tratament trombolitic
excesiv
• Microtrombovasculite
• Vasculitic, angiomatos
• telangiectasia, microangiomatoza
 Классификация основных типов
кровоточивости
• Тип кровоточивости • Основные виды
• Микроциркуляторный патологии
(петехиально- • Тромбоцитопении,
пятнистый, синячковый) тромбоцитопатии, болезнь
Виллебранда

• Гематомный • Гемофилии А и В

‘ • ДВС-синдром (в стадии
• Смешанный клинической манифестации),
тяжелая степень болезни
(микроциркуляторно- Виллебранда, передозировка
гематомный) прямых или непрямях
антикоагулянтов, антиагрегантов,
избыточная тромболитическая
терапия
• Васкулитно-пурпурный • Микротромбоваскулиты
• Ангиоматозный • Телеангиэктазия, микроангиоматоз
 Determinarea cauzelor sângerărilor (Определение
причин кровоточивости):

• Основной метод Патология

• Время кровотечения по Айви Более 10-12 мин
• Количество тромбоцитов в крови Менее 80-100.109/л
• Оценка агрегационной функции
тромбоцитов с использованием
Индукторов(АДФ, адреналин и коллаген) Гипоагрегация
АПТВ Гипокоагуляция
ПТ Гипокоагуляция
Концентрация фибриногена Менее 1,0 г/л

Дополнительные методы, в случае наличия увеличения времени

кровотечения и гипокоагуляции по АПТВ

Фактор Виллебранда Менее 55% активности

Факторы VIII и IX Менее 40% активности
 Clasificarea contemporană a patologiei
sistemului de hemostază (В.В.Долгов и
П.В.Свирин, 2005)

1. Bolile hemoragice –congenitale şi dobîndite:

A. Coagulopatiile hemoragice congenitale: hemofilia A,
hemofilia B, alte forme rare de coagulopatii
congenitale.
B. Coagulopatiile hemoragice dobîndite.
C. Tulburările congenitale ale funcţiilor trombocitelor:
boala von Willebrand, sindromul Bernard-Sulier,
trombastenia Glantsmann, etc.
D. Tulburările dobîndite ale verigii trombocitare.
 Современная классификация
патологии системы гемостаза (В.В.Долгов и
П.В.Свирин, 2005)

• I. Геморрагические заболевания -
наследственные и приобретенные
• А). Наследственные геморрагические
коагулопатии: гемофилия А, гемофилия В,
редкие формы наследственных коагулопатии.
• Б) Приобретенные геморрагические
коагулопатии.
• В) Врожденные нарушения функции
тромбоцитов: болезнь Виллебранда, синдром
Бернара-Сулье, тромбастения Гланцманна и
др.
• Г) Приобретенные нарушения
тромбоцитарного звена.
 I. Геморрагические заболевания
А) Наследственные коагулопатии

• Наследственные коагулопатии, как правило,

связаны с генетически детерминированным
дефицитом активности факторов
свертывания крови.
• Гемофилия А или В, а также болезнь
Виллебранда составляют 80-85% случаев
наследственных нарушений свертывающей
системы крови, дефициты различных
факторов системы гемостаза - I, II, V, VII, X,
XI, XII, XIII- 15% случаев.
 Б) Приобретенные коагулопатии
возникают при развитии:
• кровотечений, связанных с массивной кровопотерей;
• появлении специфического ингибитора к ф.VIII, IX у
пациентов, страдающих гемофилией А и В
(приобретенная гемофилия) ;
• ингибитора к ф.V, VII, X, XIII, протромбину,
фибриногену, фибрину, ПДФ и др.(встречаются очень
редко);
• - появлении ингибитора к фактору
Виллебранда (приобретенная болезнь\синдром
Виллебранда);
• - приобретенного дефицита витамина К
(вследствие синдрома нарушенного кишечного
всасывания, недоедания, алкоголизма, приема
некоторых лекарственных препаратов - кумаринов,
антиконвульсантов, антибиотиков, салицилатов,
отравлением ядами).
• - геморрагических мезенхимальных
дисплазии - группы заболеваний
соединительной ткани, в основе которых лежит
недостаточное или аномальное развитие
коллагеновых структур, приводящее к
неполноценности сосудистой стенки,
связочного аппарата, клапанов сердца, кожи,
скелета;
• геморрагический синдрома при амилоидозе -
встречается у 10% пациентов с системный
амилоидозом.
• хронической почечной недостаточности.
Примерно у 50% больных с ХПН имеются
проявления геморрагического синдрома.
• геморрагического синдрома при заболеваниях
печени в результате снижения синтеза в печени
белков системы гемостаза, дефицита витамина К;
 II. Bolile trombotice
(Тромботические заболевания):
A. Factorii de risc congenital al bolilor
trombotice (Наследственные факторы
риска тромботических заболеваний).
B. Factorii de risc dobîndit al trombogenezei
patologice (Приобретенные факторы
патологического тромбообразования.
 III.Tulburările secundare complexe
ale hemostazei(Вторичные
комплексные нарушения
гемостаза)

A. Sindromul CID (ДВС-синдром).

B. CID localizat, tromboza locală (ЛВС,
локализованное внутрисосудистое
свертывание крови, локальный
тромбоз).
 Hemofilia
• Genele responsabile de
producerea factorilor de coagulare
VIII, IX şi XI se află pe cromozomul
X, de aceea hemofilia este o boală
genetică X-lincată (legată de
cromozomul X).
• Este mult mai frecventă la bărbaţi,
deoarece ei au doar un singur
cromozom X (XY). Femeile, având
doi cromozomi X (XX), dintre care
numai unul este afectat, nu face
boala, dar o poate transmite
descendenţilor de sex masculin, iar
informaţia genetică patologică –
celor de sex feminin.

Queen Victoria passed
haemophilia on to some of her
descendants.
 Гемофилия

• Это наследственный геморрагический диатез,

обусловленный дефицитом факторов
свертывания крови; передается по
рецессивному типу, сцеплен с Х-хромосомой.
Гемофилия А обусловлена дефицитом
фактора VIII свертывания крови, гемофилия
В -дефицитом фактора IX. Частота
гемофилии А составляет 1 случай на 10 000
новорожденных мальчиков, а гемофилии В -
1 случай на 30 000 новорожденных
мальчиков.
 Гемофилия

• Клинические проявления гемофилии А и В

одинаковы. Их тяжесть зависит от степени
дефицита свертывающего фактора в крови
больного. Наиболее частые и специфические
клинические проявления гемофилии:
поражение опорно-двигательного аппарата
(гемартрозы, хронические синовиты,
гемофилические артропатии, гематомы,
патологические переломы, гемофилические
псевдоопухоли).
 Hemofilia
• Formele clinice ale hemofiliei variază în funcţie de nivelul
plasmatic al factorilor VIII, IX şi XI, care la un individ normal
oscilează între 50-150%.
• Gravitatea sindromului hemoragic la bolnavii cu hemofilie
depinde de nivelul factorului de coagulare.
• Majoritatea autorilor divizează evoluţia hemofiliei în
următoarele variante:
• - forme grave - cu nivelul factorului de coagulare mai mic de
1%;
• - forme medii - cu nivelul factorului de coagulare între 1-5%;
• - forme uşoare - valorile factorului de coagulare oscilează
între 5-10%;
• - forme cu evoluţie latentă - valoarea factorului de coagulare
este mai mare de 15 %.
 Diagnosticul de laborator al
hemofiliei A şi B
• Se bazează pe efectuarea testelor de
screening standard al coagulogramei şi
determinarea factorilor deficitari.
• Diagnosticul de laborator al hemofiliei A şi
B include determinarea:
- Activităţii factorilor VIII şi IX;
- Testul de restabilire a activităţii f.VIII în
sânge;
- Analiza genei f.VIII.
 Лабораторная диагностика
гемофилии А и В
• Лабораторная диагностика основана на
проведении стандартных скрининговых
тестов коагулограммы и на определении
активности дефицитных факторов.
• Лабораторная диагностика гемофилии А и
В включает в себя определение активности
факторов VIII и IX, соответственно, тест
восстановления активности фактора VIII в
крови, анализ ДНК гена фактора VIII.
 Formele rare de coagulopatii:

• Deficitul factorilor sistemului de hemostază:

factorilor plasmatici I, II, V, VII, X, XI, XII,
XIII.
• Deficitul fibrinogenului şi protrombinei pot fi
primari (ereditari, congenitali), sau
secundari (câştigaţi, dobândiţi): deficitul
fibrinogenului ( hipo-dis-afibrinogenemia) în
afecţiunile hepatice, sindromul CID,
deficitul de protrombină (hipo-
disprotrombinemia) în insuficienţa vit.K.
Редкие формы коагулопатии:
• дефицит факторов системы гемостаза:
фибриногена, протромбина, факторов V, VII,
X, XI XII, XIII. Дефицит фибриногена и
протромбина могут быть как врожденными,
так и приобретенными: дефицит
фибриногена (гипо-, дис-афибриногенемия)
при заболеваниях печени, при ДВС-
синдроме, дефицит протромбина (гипо-
диспротромбинемия) - при недостатке
витамина К.
 Diagnosticul tulburărilor hemostazei
plasmatice (coagulopatiilor)

• La depistarea stărilor de hipocoagulare prin testele de screening

(alungirea TTPA, TP, TT, hipofibrinogenemie) se vor efectua
suplimentar:
- Agregarea trombocitelor cu diferiţi inductori (АDP, colagen,
ristomicină (ristocetină);
- Determinarea activităţii factorului von Willebrand;
- Determinarea activităţii unor anumiţi factori şi a inhibitorilor lor;
- Determinarea anticoagulantului lupic (pentru această patologie sunt
caracteristice manifestările trombotice paralel cu alungirea valorilor
TTPA);
- Determinarea activităţii f. XIII;
- Determinarea activităţii fibrinolitice ai plasmei sanguine (fibrinoliza
ХIIа-dependentă, activitatea plasminogenului, activatorilor şi
inhibitorilor fibrinolizei, complexelor fibrin monomerice solubile -
CFMS, produselor degradării fibrinei/fibrinogenului - PDF, D-
dimerilor, complexului trombină-antitrombină (ТАТ).
Диагностика нарушений плазменного
гемостаза (коагулопатий)

• При выявлении гипокоагуляции (удлинение АЧТВ, ПВ, ТВ),

гипофибриногенемии, скрининговые тесты должны быть
дополнены исследованием:
• - агрегации тромбоцитов с различными индукторами
(АДФ, коллаген, ристомицин (ристоцетин);
• определением активности фактора Виллебранда;
• определением активности отдельных факторов и ингибиторов к
ним;
• - ВА (для данной патологии характерна клиника
тромбозов при удлинении АЧТВ);
• - активности фактора XIII;
• - определения фибринолитической активности плазмы
(ХIIа-зависимый фибринолиз, активность плазминогена,
активаторов и ингибиторов фибринолиза, РФМК, ПДФ, Д-
димера, тромбин-антитромбиного комплекса (ТАТ).
 Diagnosticul tulburărilor hemostazei
plasmatice (coagulopatiilor)
• La depistarea stărilor de hipercoagulare (prescurtarea TTPA, TP, TT,
hiperfibrinogenemie, creşterea nivelului CFMS) se vor efectua
suplimentar următoarele teste:
- Aprecierea componentelor sistemului de coagulare: determinarea f.VII
şi a formei lui active, f.VIII, determinarea rezistenţei f.V la acţiunea
proteinei C activate (diagnosticul mutaţiei f.V Leiden şi a altor anomalii
trombotice ale f.V);
- Prezenţa anticoagulantului lupic ((pentru această patologie este
caracteristică alungirea valorilor TTPA);
- aprecierea componentelor sistemului anticoagulant (AT-III, proteina
С, proteina S);
- Determinarea activităţii fibrinolitice (fibrinoliza ХIIа-dependentă,
activitatea plasminogenului, activatorilor fibrinolizei, inhibitorilor
activatorului fibrinolizei PAI-1, D-dimerilor, complexului trombină-
antitrombină (ТАТ).
- Agregarea trombocitelor cu diferiţi inductori (АDP, colagen, ristomicină
(ristocetină);
- Nivelul homocisteinei în sânge, vâscozitate sângelui.
 Диагностика нарушений плазменного
гемостаза (коагулопатий)
• При наличии признаков гиперкоагуляции и
тромбообразования - сокращение АЧТВ, ПВ, ТВ, повышение
РФМК, гипер-ФГ-емии, а также при клинике тромбозов,
целесообразно проведение следующих тестов:
• - на компоненты системы свертывания: ф.VII и его
активированная форма, ф.VIII, определение резистентности
активированного ф.V к действию активированного
протеина С (диагностика мутантного V фактора Лейден и
других тромботических аномалий ф.V);
• - на наличие волчаночного антикоагулянта (при
данной патологии наблюдается удлинение АЧТВ);
• - на компоненты антикоагулянтной системы (активность AT-
III, протеина С, протеина S);
• ХIIа-зависимый фибринолиз, активность плазминогена,
активаторов фибринолиза, ингибиторов активатора фибринолиза
- PAI-1, Д-димер, ТАТ;
• агрегации тромбоцитов с различными индукторами (АДФ,
коллаген, ристомицин (ристоцетин));
• - уровень гомоцистеина в крови, вязкость крови.
 В)Tulburările congenitale ale funcţiilor
trombocitelor
• Există 5 tipuri de tulburări congenitale ale funcţiilor
:
trombocitelor

1. Defectele interacţiunii trombocit-peretele

vascular (defectul de adeziune) – maladia
von Willebrand, pseudomaladia von Willebrand,
sindromul Bernard-Soulie (defectul GPIb).
2. Defectele interacţiunii trombocitare
(defectele de agregare) – afibrinogenemia
congenitală, trombastenia Glantsmann (defectul GPIIb-
IIIa).
 В) Врожденные нарушения функции
тромбоцитов

• Существуют 5 типов врожденных

нарушений функций тромбоцитов :
1. Дефекты взаимодействия тромбоцит-
сосудистая стенка (дефект адгезии) – болезнь
Виллебранда, псевдоболезнь Виллебранда, синдром
Бернара-Сулье (дефект GPIb).
2. Дефекты межтромбоцитарного
взаимодействия (дефекты агрегации) –
врожденная афибриногенемия, тромбастения
Гланцманна (дефект GPIIb-IIIa).
 В)Tulburările congenitale ale funcţiilor
trombocitelor
3. Tulburările funcţiei de secreţie şi
transmitere a signalelor – anomaliile
granulelor (anomalia trombocitelor Quebeque),deficitul
granulelor dense, deficitul granulelor alfa – sindromul
trombocitelor surii, deficitul mixt al granulelor alfa şi
granulelor dense, anomaliile metabolismului
ac.arahidonic şi a sintezei tromboxanului А2.
4. Defectele de reglare ale citoscheletului
– sindromul Viscott-Aldrich
5. Tulburările interacţiunii trombocitelor
cu proteinele hemostazei - sindromul Scott.
 В) Врожденные нарушения функции
тромбоцитов

3. Нарушения функции секреции и передачи

сигнала - аномалии гранул (квебекская
аномалия тромбоцитов), дефицит плотных
гранул, дефицит альфа-гранул – синдром
серых тромбоцитов, смешанный дефицит
альфа- и плотных гранул), дефекты
передачи сигнала, аномалии обмена
арахидоновой кислоты и синтеза
тромбоксана А2.
4. Дефекты регуляции цитоскелета -
синдром Вискотта-Олдрича.
5. Нарушения взаимодействия тромбоцитов
с белками гемостаза - синдром Скотта.
Клинические проявления врожденных
нарушений функции тромбоцитов
• Для большинства заболеваний
клин.проявл.сходны. Отмечается
кровоточивость по микроциркулятор-
ному типу. В большинстве случаев
геморрагический синдром выражен не
сильно и редко угрожает жизни, за
исключением тромбастении
Гланцманна и синдрома Бернара-
Сулье.
 Boala von Willebrand

• Este una din cele mai răspândite forme ale diatezelor

hemoragice.
• Spre deosebire de hemofilie ea afectează nu numai
bărbaţii dar şi femeile.
• Boala se dezvoltă ca urmare a deficitului sau a anomaliei
structurale a factorului von Willebrand, care prezintă o
proteină constituită din multimeri heterogeni cu masa
moleculară foarte diferită.
• F.W.se conţine in plasmă şi trombocite. El este produs de
celulele endoteliale vasculare şi de megacariocite.
• F.W.participă atât în hemostaza primară cât şi în
procesul de coagulare a sângelui fiind cofactor al
factorului VIII.
• Deficitul F.W.poate cauza dereglarea hemostazei primare
şi celei secundare,
• Boala Willebrand nu este omogenă, există mai multe
tipuri ale bolii von Willebrand
Clasificarea bolii von Willebrand
Tipul FW in plasma FW in trombocite
bolii
I Depleţie severă a tuturor Se conţin toţi multimerii
inultimerilor normali
IIA Este micşorată cantitatea Este micşorată cantitatea
multimerilor cu MM înaltă şi multimerilor cu MM înaltă şi
intermediară intermediară
IIB Este redusă cantitatea Se conţin toţi multimerii
multimerilor cu MM înaltă normali
IIC Multimerii sunt anormali Multimerii sunt anormali

III Deficit sever al tuturor Deficit, sever al tuturor

multimerilor multimerilor
 Frecvenţa tipurilor maladiei
• Tipul I este cel mai frecvent (constituie 70%) şi este
considerat ca varianta clasică a bolii von Willebrand,
care se dezvoltă ca urmare a sintezei insuficiente a FW
în celulele endoteliale.
• Tipul IIA este al doilea după frecvenţă (constituie 10-
12%).
• Tipul IIB se întâlneşte mult mai rar comparativ cu tipul
IIA. S-a dovedit că multimeni FW din plasmă sunt
anomali din care cauză ei sunt atraşi de receptorii
trombocitelor (GPIb) unde se concentrează şi ca urmare
conţinutul lor în plasmă se micşorează.
• Tipul III este considerat ca forma gravă a tipului I şi se
caracterizează prin deficit sever al tuturor multimerilor
FW atât în plasmă cât şi în frombocite.
 Criteriile de diagnostic ale maladiei
Willebrand includ:

• Nivelul antigenului FW (f.VIII W:Ag);

• Activitatea cofactorului ristocitinic FW:RCo;
• Concentraţia f.VIII;
• Analiza structurii multimerice a FW;
• Diagnosticul genetic.
 Testele screening pentru
diagnosticul maladiei Willebrand
• Timpul de sîngerare după Duke - (alungit);
• TTPA - (alungit sau N);
• Numărul de trombocite - (N);
• Agregarea trombocitelor cu inductorii (ADP,
colagen, adrenalină) – (N);
• Agregarea trombocitelor cu ristomicină –
micşorată.
• Este interesant, că 80% persoane сu
maladia Willebrand au grupa de sînge 1(0) .
 Examinarea pacientului cu boala von Willebrand
la etapa medicinei primare (Centrul de sănătate)

• 1. Depistarea clinică a sindromului hemoragic

preponderent manifestat prin semnele de afectare a
hemostazei primare (vaso-trombocitare) - hemoragii nazale,
gingivale, gastrointestinale, apariţia uşoară a peteşiilor şi
echimozelor, mai rar a hemartrozelor şi hematoamelor, fapr ce
permite de a suspecta o formă mixtă de diateză hemoragică.

• 2. Investigaţiile de laborator la această etapă:

• analiza generală a sângelui, reticulocite şi trombocite,
• timpul de sângerare după Duke,
• timpul de coagulare Lee-Wite,

• 3. Prelungirea timpului de sângerare şi timpului de coagulare

serveşte ca indicaţie pentru a îndrepta pacientul la consultaţia
hematologului.
 La etapa asistentei specializate hematologice
(IMSP IO) se efectuează:

• I.Investigaţiile iniţiale care confirmă diagnosticul bolii von Willebrand;

• analiza generală a sângelui cu reticulocite şi trombocite,
• retracţia chiagului,
• adezivitatea şi agregabilitatea trombocitelor cu ristocetină,
• timpul de sângerare după Duke,
• timpul de coagulare Lee-Wite,
• TTPA,TP, TT, activitatea factorului von Willebrand in plasmă,
• activitatea de coagulare şi conţinutul factorului VIII:C,
• determinarea tipului bolii von Willebrand.
• 2. Investigaţiile suplimentare de laborator după confirmarea
diagnosticului:
• analiza urinei, ureea, creatinina, bilirubina, glucoza în sânge,
• grupa de sânge şi Rhezus-factor,
• examinarea la HIV/SIDA,
• determinarea antigenilor hepatitei B şi C.
• Prezenţa sindromului hemoragic la adresarea pacientului serveşte drept
indicaţie pentru spitalizarea bolnavului.
 Болезнь (синдром)
Виллебранда
• обусловлена дефицитом плазменного
белкового комплекса — фактора
Виллебранда и фактора VIII, без которого
нарушаются адгезивные свойства
тромбоцитов.
• Характерной особенностью заболевания
является вариабельность лабораторных
показателей гемостаза и полиморфизм
клинических проявлений. Основные
клинические проявления заболевания:
рецидивирующие носовые, десневые
кровотечения, кровотечения после удаления
зубов, оперативных вмешательств, гематомы
и гемартрозы крупных суставов.
 Классификация болезни
Виллебранда
• Болезнь подразделяется на 3 типа, а тип 2 на 4 подтипа
(А, В, М, N):
• 1-й тип - наследственное заболевание с частичным
количественным дефицитом ф.Виллебранда в крови и
нормальным распределением мультимеров
ф.Виллебранда, это наиболее распространенный
вариант болезни - более 70% всех случаев;
• 2-й тип - наследственная патология с качественным
изменением ф.Виллебранда с различными вариантами
состава и распределения мультимеров ф.Виллебранда -
подтипы А, В, М, N;
• 3-й тип - практическое отсутствие фактора
Виллебранда в крови.
 Sindromul von Willebrand dobîndit
(secundar) se întîlneşte:
• Patologiile limfoproliferative;
• Lupusul eritematos sistemic, LES;
• Colagenoze;
• Sindromul CID;
• Amiloidoză;
• Intoxicaţii cu pesticide.
 Nivelul FW (FVIII:W) creşte:
• Inflamaţiile acute şi cronice;
• Stres;
• Sarcină;
• Tratamentul cu estrogeni;
• Administrarea contraceptivelor orale;
• Vasculita hemoragică (în rezultatul
afectării endoteliului vascular).
 Болезнь (синдром) Бернара-Сулье

• обусловлена отсутствием в мембранах

мегакариоцитов и тромбоцитов специфического
рецептора (гликопротеина Ib), ответственного
за начальную адгезию тромбоцитов и их
взаимодействие с ф.Виллебранда.
• Главное отличие от болезни Виллебранда:
гигантский размер тромбоцитов, отсутствие в
цитоплазматической мембране мегакариоцитов
и тромбоцитов гликопротеина Ib и нарушенные
агрегации тромбоцитов под влиянием бычьего
фибриногена.
• При болезни Виллебранда бычий фибриноген
вызывает нормальную агрегацию, размеры
тромбоцитов остаются нормальными.
 Г) Приобретенные нарушения
тромбоцитарного звена

• К данному типу нарушений относятся

иммунные тромбоцитопении:
• иммунная идиопатическая
тромбоцитопеническая пурпура,
• тромботическая тромбоцитопеническая
пурпура (синдром Мошковиц),
• тромбоцитопения, вызванная
гепарином,
• тромбоцитоз.
 Тромбоцитопении

• Характеризуются снижением числа тромбоцитов

ниже 150.109/л.
• Уменьшение количества тромбоцитов ниже
критического уровня (меньше 50.109/л) приводит к
кровоточивости слизистых оболочек рта, десен,
матки, кишечника, кровоизлияниям в кожные покровы
и другие органы.
• В патогенезе такой кровоточивости существенное
значение имеет нарушение ангиотрофической
функции тромбоцитов, что ведет к дистрофии стенок
микрососудов, повышению их проницаемости для
эритроцитов (диапедезные геморрагии) и к
повышению ломкости сосудов.
 Тромбоцитопении могут быть
обусловлены:
• Недостаточным образованием тромбоцитов
(уменьшение числа или отсутствие мегакариоцитов
в костном мозге, неэффективный тромбоцитопоэз) -
при лейкозах, апластических анемиях, алкогольной
тромбоцитопении, тромбоцитопении при
мегалобластной анемии, некоторых
миелодиспластических синдромах.
• Повышенным их разрушением - при ДВС-
синдроме, выраженном ангиоматозе, гигантской
кавернозной гемангиоме.
• Повышенным их потреблением - при
гиперспленизме различной этиологии,
остеомиелофиброзе, болезни Гоше, идиопатической
тромбоцитопенической пурпуре, тромбоцитопенией,
связанной с ВИЧ, лекарственной тромбоцитопенией,
СКВ, лимфоме.
 Иммунные тромбоцитопении
подразделяются на несколько типов:

• аутоиммунная тромбоцитопения (идиопатическая

тромбоцитопеническая пурпура), при которой
антитела (чаще IgG класса) вырабатываются к
антигенам собственных тромбоцитов;
• аллоиммунные тромбоцитопении, при которых
антитела вырабатываются к антигенам чужеродных
тромбоцитов (посттрансфузионные
тромбоцитопении, при которых вырабатываются
антитела к антигенам донорских тромбоцитов и
другие);
• гаптеновые тромбоцитопении, при которых
антитела образуются против комплекса лекарства с
тромбоцитарным антигеном.
 Гепарин-индуцированная
тромбоцитопения (ГИТ)

• Тромбоцитопения развивается примерно у 3-5%

больных, получавших бычий гепарин, и 1% больных,
получавших свиной гепарин.
• У больных с ГИТ прогрессивно увеличивается риск
тромбоза, возникают угрожающие жизни
артериальные тромбы (рикошетные тромбозы).
Патогенез ГИТ связан с действием гепарин-
зависимых IgG-антител.
• Следует отметить, что низкомолекулярные гепарины
(фраксипарин, клексан, фрагмин и другие)
практически не вызывают ГИТ: в среднем, ГИТ
происходит в 8-10 раз реже, если применяются
низкомолекулярные гепарины, по сравнению с
использованием нефракционированого гепарина.
 Лабораторные методы, применяемые для
дифференциальной диагностики .
тромбоцитопений:

• анализ тромбоцитов в периферической

крови (количество, морфология) - при
помощи микроскопии, автоматических
счетчиков;
• анализ мегакариоцитов костного
мозга (количество, морфология) - при
помощи микроскопии;
• анализ антитромбоцитарных
антител, определение
продолжительности жизни тромбоцитов -
при помощи РИА, ИФА, проточной
цитометрии, радиоизотопных методов.
 Тромбоцитоз - состояние,
характеризующееся повышением количества
тромбоцитов выше 400.109л.

• Различают первичный тромбоцитов (эссенциальная

тромбоцитемия, эритремия, сублейкемический миелоз и др.) и
вторичный (реактивный) тромбоцитоз.
• Вторичный тромбоцитоз является проявлением различных
гематологических и негематологических заболеваний (тяжелым
кровотечением, дефицитом железа, хирургическим
вмешательством, спленэктомией, злокачественными
новообразованиями, хроническими воспалительными
заболеваниями, острыми инфекциями, ДВС-синдромом,
медикаментами - винкристин, адреналин и др.).

• Рикошетный тромбоцитоз может возникнуть при

восстановлении функций костного мозга после приема
цитостатических средств, алкоголя.
 II Тромботические заболевания

• Проблема патологического тромбообразования - одна из

важнейших проблем медицины в развитых странах. Такие
заболевания, как ИБС, ишемические инсульты, ТЭЛА, тромбозы
глубоких вен нижних конечностей часто приводят к инвалидизации
и к смерти.
• Основные патогенетические факторы тромбофилий:
• -Повреждение эндотелиальных клеток с обнажением
тромбогенных субэндотелиальных структур.
• -Взаимодействия тромбоцитов с субэндотелиальными
структурами или фактором Виллебранда с последующей
активацией тромбоцитов.
– Активация свертывающей системы крови.
– Резистентность к антикоагулянтам или дефицит антикоагулянтов.
– Снижение активности фибринолитической системы.
– Нарушения гемореологических свойств крови.
 Наследственные факторы риска
тромботических заболеваний
• Генетические дефекты выявляются у 30-50%
пациентов с тромботическим состоянием):
• -мутация фактора V (фактор V Лейден),
• -дефицит антитромбина-III , протеина С, протеина S,
мутации протромбина,
• -гипергомоцистеинемия,
• - гиперлипопротеинемия,
• -дисфибриногенемия,
• -полиморфизм тромбоцитарного рецептора или
мутации гена GPIIIa,
• -мутация ингибитора пути тканевого фактора,
• -дефекты тромбомодулина и другие.
 Мутация фактора V (фактор
VЛейден)

• Данная патология -- распространенный

протромботический дефект, частота гетерозиготного
наследования у европейцев колеблется от 2 до 16%,
частота гомозиготного наследования составляет
около 0.1%. Это приводит к увеличению риска
развития тромбозов в 80 раз.
• Тромбозы, ассоциированные с фактор V Лейден, в
первую очередь затрагивают венозную систему,
поверхностные и глубокие вены конечностей,
тромбозы церебральных вен, сосудов сетчатки глаза.
• Риск тромбозов повышается при приеме оральных
антикоагулянтов, при развитии антифосфолипидного
синдрома, при дефиците одного из антикоагулянтных
белков: протеина С, протеина S, антитромбина-III.
 Дефицит антитромбина-III (AT-III)

• Гетерозиготное носительство встречается у 0.1-0.3%

здорового населения, что повышает риск
тромбообразования в 5-10 раз.
• Вторичное снижение AT-III имеет место при лечении
гепаринами, эстрогенами, при заболеваниях печени,
нефротическом синдроме, при коагулопатиях
потребления. Уменьшение активности AT-III на 25-
30% сопровождается развитием
гепаринорезистентности, что может вызвать
появление рикошетных тромбозов.
• Если же имеет место врожденный дефицит или
врожденная аномалия AT-III, то антикоагулянтный
эффект гепарина будет изначально ослаблен.
• При значительном дефиците AT-III и высоком риске
тромбозов показано введение СЗП или концентратов
AT-III.
 Дефицит протеина С

• Частота мутации у здоровых лиц

составляет 0.2-0.3%, гетерозиготное
носительство повышает риск венозного
тромбоза в 7 раз. Дефицит протеина С
встречается преимущественно при
венозных тромбозах.
 Дефицит протеина S

• Частота мутации составляет 1:33 000.

Гетерозиготное носительство может
повышать риск венозного тромбоза в 1.5-10
раз.
• Причинами вторичного дефицита протеина S
могут быть заболевания печени, почек,
коагулопатия потребления, передозировка
непрямых антикоагулянтов, дефицит
витамина К и другие состояния.
 Мутации протромбина G20210A

• Частота мутации составляет 2-3%.

Гетерозиготное носительство повышает
риск венозного тромбоза в 2-3 раза. От
4 до 8% пациентов с впервые
выявленным тромбозом глубоких вен
имеют данную мутацию. Особенно
сильно риск тромбофилии возрастает
при сочетании этой мутации с другими
факторами риска сердечно-сосудистых
заболеваний.
 Приобретенные факторы
патологического тромбообразования

• К таким факторам относятся пожилой возраст,

пороки сердца и сосудов, атеросклероз, повышение
вязкости крови, катетеризация вен, длительная
иммобилизация, операция или травма, инфекции,
аутоиммунные заболевания, антифосфолипидный
синдром, сахарный диабет, нефротический синдром,
онкологические заболевания, химиотерапия,
заболевания печени, талассемия, серповидно-
клеточная анемия, прием гормональных
противозачаточных средств, ингибиторы к протеинам
С и S и др.
• Наиболее частой приобретенной тромбофилией
является антифосфолипидный синдром.
 Sindromul antifosfolipidic
• Un proces autoimun cu formarea autoanticorpilor IgM
şi IgG la fosfolipidele membranelor celulare -
fosfatidilserinei, cardiolipinei şi glicoproteinele legate
de aceste fosfolipide.
• O caracteristică importantă al acestor autoanticorpi
este dereglarea parametrilor de coagulare cu
hipocoagulare în aşa numite teste fofolipid-
dependente (screaning-ul anticoagulantului lupic).

• In vivo – status trombotic– se activează f.V şi f.X,

protrombina, şi se inhibă mecanismele anticoagulante
în sistemul proteinei C, trombomodulinei, fibrinoliza.
 Sindromul de coagulare
intravasculară diseminata (CID)

• «Каждый человек встречается с ДВС-

синдромом как минимум дважды -
когда рождается и когда умирает».
• Акад. А.П.Воробьев
 Sindromul de coagulare intravasculară (CID)
• Sindromul de CID (sindrom de defibrinare, coagulopatie de
consum) este o patologie gravă dobîndită a hemostazei cu
formarea difiuză în vasele sangvine a microtrombilor cu
dezvoltarea trombohemoragiilor generalizate şi insuficienţei
multiorganice.
• CID e cauzat de:
• -Stările septico-infecţoase (bacteriemii, virusemii)
• - Traume (fracturi multiple, combustii, degerături, electrotrauma,
sindromul compresiei îndelungate, destrugerea ţesturilor
creierului)
• -Patologiile obstretricale şi ginecologice (embolia cu apele
amniotice, dezlipirea precoce a placentei, moarte intrauterină a
fătului, eclampsie ş.a)
• -Toate tipurile de şoc (anafilactic, septic, traumatic, cardiogen,
hemoragic,).
• -Chimioterapie.
• - Intervenţii chirurgicale traumatice (cu asocierea factorilor de risc
al CID-ului /patologia oncologică, cardio-vasculară, implantarea
protezelor cardiace).
• - Hemotransfuzii şi reinfuzii de sînge
• -Patologia oncologică
• -Transplante de organe şi ţesuturi
• -Procese destructive, inflamator-necrotice acute şi subacute în
plamîni, ficat, pancreas, rinichi.
• -Patologia cardio-vasculară(vicii congenitale, infarct
transmural, insuficienţa cardiacă decompensată, ateroscleroza
obliterantă, atac cerebral ischemic, tromboza vaselor profunde)
• -Colagenoze
• -Reacţii alergice medicamentoase
• -Trombofilii
• -Hemoliza intravasculară acută
• -Stările terminale

Rolul de bază în iniţierea CID il au: f.III-tromboplastina tisulară,

f.XII, activarea trombocitelor cu eliberarea substanţelor biologic
active.
• Evaluează în 4 faze:
Faza I. – Hipercoagulare, cea mai lungă fază.
Timpul de sîngerare şi coagulare după Lee-White – micşorat.

Timpul protrombinic- norma sau micşorat.

Timpul de trombină- norma sau micşorat .
TTPA- micşorat sau norma.
Fibrinogenul mărit sau norma.
Testul orto-fenantrolinic – negativ sau pozitiv.
Numărul de trombocite - micşorat sau normal.
Testul de fragmentare a eritrocitelor –negativ.
PDF-negativ sau pozitiv.
AT-III - micşorat sau norma.
Faza II - hipercoagulare decompensată sau
hipocoagulare de consum (cea mai scurtă
fază, secunde)
Teste de laborator:
Timpul de sîngerare şi coagulare după Lee-White – alungit.
Timpul protrombinic- norma, alungit.
Timpul de trombină- norma sau alungit.
TTPA- norma sau alungit.
Fibrinogenul norma (cantitate sporită de trombină) sau micşorat.
Testul orto-fenantrolinic – pozitiv.
Numărul de trombocite – micşorat.
Testul de fragmentare a eritrocitelor –pozitiv.
PDF-negativ sau pozitiv.
AT-III – micşorat.
Faza III. – Hipocoagulare decompensată (CID
tipic)
Teste de laborator:
Timpul de sîngerare şi coagulare după Lee-White – alungit.
Timpul protrombinic- alungit.
Timpul de trombină- alungit.
TTPA- alungit.
Fibrinogenul - micşorat
Testul orto-fenantrolinic – pozitiv
Numărul de trombocite - micşorat
Testul de fragmentare a eritrocitelor –pozitiv
PDF-pozitiv
AT- III -micşorat
 Aprecierea diagnostică testelor coagulogramei
Testul Devierea Cauzile posibile
indicelui
Timpul de coagulare Micşorat CID (faza hipercoagulare)
după Lee – White Tromboze
N= 8-12 min. (reflectă
stadiul de formare Mărit Insuficienţa severă a f. de coagulare
activatorilor Trombocitopenia
protrombinei) Supradozarea anticoagulanţilor

Timpul de sângerare Micşorat Hiperagregarea trobocitelor

(N= 4-8 min)
Mărit Trombocitopenia.
Deficit factor Wb.
Terapia cu heparine şi anticoagulanţi inderecţi
Terapia cu aspirină CID
Sindrom femotransfuziilor masive pe fon de reopoliglucină
Uremia
Paraproteinemia, mielom
Patologia vaselor sangvine

Numărul Micşorat Sindrom CID acut. Leucemia acută. Anemiile hipo şi a plastice. Dereglări
trombocitelor formării trombocitopoetinei. Chimio- radioterapia. Sindrom hepatolienal şi
(N=150 -350x109/l) splenomegalia. Hemodializa. Hemoglobinuria paroxizmală nocturnă.
Lupus eritematodes şi alte colagenoze.

Mărit Mieloleucoza, eritrimia. Trombocitoza dupa splenectomie. Hematom

postoperatoriu. CID. Oncopatologie
TTPA Micşorat Activarea hemostezei intrinsece în tromboze, tromboembolii,
(Timpul de CID sindrom (faza hipercoagulaţie). Posibil - la gravide în
tromboplastină normă
parţial activat) Mărit
N=35-55 s Dificit factorilor intrinsece (VIII – hemofilia A, IX – hemofilia B,
XI, XII) cu testul protrombinic normal. Dificit factorului II, V, X
însoţit de hipocoagulaţie în testul protrombinic. Dificit de factor
de Wb.Heparinoterapia cu heparine şi heparine nefracţionate.
Terapia cu anticoagulanţi indirecţi.
Sindrom CID (faza hipocoagulaţie). Pe fon de transfuzii de
reopoliglucină. Prezenţa lupus anticoagulantului. Greşeli la
etapa preanalitică (hemoliză, raportul sînge/citrat, colectarea
sîngelui din cateter heparinizat)

Timpul protrombinic Micşorat Activarea mecanizmului extrinsec al hemostazei.

(N=12-16 s)
Mărit Deficit sau anomalia factorilor complexului protrombinic (VII, X,
V, II) în terapie cu anticoagulanţi inderecţi. În hepatite ceroze,
CID sendrom (faza hipocoagulaţie). Pe fon de transfuzie de
reopoliglucină. Pezenţa lupus anticoagulantului. Greşeli la
etapa preanalitică (hemoliză, raportul sînge/citrat, colectarea
sîngelui din cateter heparinizat)

Trombo test Micşorat Hiperfibrinogenemia.

(N= 14-17 s) CID faza hipercoagulaţiei.

Mărit Heparinoterapia Hipofibrinogenenia în CID şi în terapia cu

trombolitici (streptochenaza).ParaproteineGreşeli la etapa
preanalitică (hemoliză, raportul sînge/citrat, colectarea sîngelui
din cateter heparinizat)
Fibrinogenul Micşorat Sindrom CID
(N= 2-4 g/L) Disfibrinogenemie

Mărit Procese infecţioase, inflamatoare şi autoimune

CID subacut şi cronic
La gravide

Test Mărit Activarea hemostazei intravasculare (tromboze, tromboembolii, CID)

ortofenantrolinic Strese psihogene şi după efort fizic
(Complexe Uniori la gravide
fibrinmonomerice La nou născuţi
solubile) N= pînă la
50 mg/l

Mărit Activarea henostazei intravasculare (tromboze, tromboembolii, CID)

D- Dimerii

Retracţia cheagului Micşorat În trombocitopenie, trombocitopatie

de sînge
N= 48-64%
Mărit Hipofibrinogenemie, anemie
 Monitoringul terapiei cu anticoagulante

Terapia cu anticoagulante indirecte se foloseşte din anii

50 al secolului XX.
Aceste preparate ocupă pe membrana hepatocitului
locusul vitaminei K, îl blochează, micşorînd
carboxilarea factorilor vitaminei K-dependente (II, X,
IX, VII, proteinelor C, S şi Z).
Astfel sînt puse în circulaţie moleculele PIVKA-
(proteins induced by vitamin K antagonists), CARE ÎN
MOD NORMAL ÎN PLASMĂ NU EXISTĂ.
Acste proteine sînt sintetizate în ficat dar sînt
afuncţionale. Ele nu sunt active (nu pot
interacţiona cu ionii de calciu).
Pentru monitorizarea lor se foloseşte testul
protrombinic cu aprecierea obligatorie a INR.
Monitoringul terapiei cu anticoagulante

Cu cu cu Cu plasma proaspăt
anticoagulatnte Cu antiagrigante
inderecte Heparine fibrinolitice congelată

Testul protrombinic TTPA – timpul de Test - Antitrombina III

Plasminogen
(cu aprecierea INR (MNO) tromboplastină ortofenantrolinic АDP
Folosind (complexe
tromboplastina parţial activate (cu substrat (cu substrat
fibrinmonomere (la agregometru) cromogen
standartizată după ISI, cromogen)
(АПТВ) solubile) РФМК
(МИЧ)

Testul Antitrombina III Parus - test

protrombinic Adrenalina
Heparin - test cu substrat
(dereglări în sistemul
Fibrinogen
Proteinei С - scining)
În sîngele capilar cromogen
(la agregometru)
 HEPARINA

• Efectul terapeutic al heparinei a fost descoperit de

McLean în 1916
• Ce sunt heparinele?
• Amestecuri de lanţuri mucopolizaharidice cu
greutate moleculară diferită, avînd efect
anticoagulant
• Cum acţionează heparinele?
• In 1939 Brinkhous a arătat că pentru a acţiona,
heparina are nevoie de un cofactor plasmatic.
• In 1968 Abildgaard a denumit acest cofactor
plasmatic antitrombina (AT-III)
• Complexul heparina antitrombina (AT-III) posedă
afinitate faţă de trombină (FIla) şi factorul Xa
 Activitatea farmacologica a
heparinei nefractionate si a HGMM
• Efectul hemoragic al HNF este atribuit
inhibiţiei FIIa.
• HGMM este constituita dintr-un număr
mare de lanţuri scurte de heparină care
pot inhiba doar FXa, dar nu şi FIIa.
• Această selectivitate superioară pentru
FXa este asociată cu un efect mai bun
antitrombotic şi efect redus hemoragiс.
Mecanismul de acţiune al heparinelor cu masa
moleculară joasă

• Moleculele de heparină mai întâi formează

un complex cu antitrombina printr-o
secvenţă specifică pentazaharidică.
• Ulterior, acest complex se leagă cu FXa
sau trombina (FIla), astfel inhibând
activitatea lor coagulantă.
Mecanismul de actiune al heparinelor
cu masa moleculara mica (HMMM)
Activitatea farmacologica a heparinei
nefractionate si a heparinelor cu GMM
-
 Incidenţa tromboembolismului
venos fără şi cu tromboprofilaxie
Bemiparina exercita efect inhibitor
asupra FXa de 8 ori mai puternic
comparativ cu cel asupra FIIa.
Bemiparina are masă moleculară medie foarte mică
ceea ce serveşte premisă pentru selectivitatea înaltă
fată de Factorul Xa