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BENVINDOS À LIGA DE

FARMACOLOGIA
LIFATE

INTRODUÇÃO À
FARMACOLOGIA

Profa. Dra. Carolina Baraldi A. Restini


BENVINDOS À LIGA DE
FARMACOLOGIA
LIFATE

2
BIBLIOGRAFIA

FUCKS,FD. Farmacologia Clínica.

-GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. Ed. Guanabara


Koogan ,

-KOROLKOVAS, A. Dicionário Terapêutico Guanabara.

-RANG-DALE. Farmacologia.

-SILVA, PENILDON. Farmacologia.

- KATSUNG,

3
O QUE É REMÉDIO
O QUE É MEDICAMENTO
O QUE É FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA DOS SISTEMAS BIOLÓGICOS :
CINÉTICA

4
OBJETIVO DA AULA
 DIFERENCIAR REMÉDIO DE MEDICAMENTO
 APRESENTAR OS FÁRMACOS E SEUS RESPECTIVOS SISTEMAS
BIOLÓGICOS ALVO
 CONSEQÜÊNCIA DA FALTA DE SELETIVIDADE DOS MEDICAMENTOS
AOS SISTEMAS BIOLÓGICOS

Farmacologia Clínica - Aula 02 5


REMÉDIO X MEDICAMENTO

 REMÉDIO
TODOS OS RECURSOS TERAPÊUTICOS USADOS NO COMBATE À
DOENÇA OU AO SINTOMA:
REPOUSO
PSICOTERAPIA
FISIOTERAPIA
SORO CASEIRO, CHÁS
CIRURGIA, ETC

6
REMÉDIO X MEDICAMENTO

 MEDICAMENTO
- PRODUTOS MANUFATURADOS COM A FINALIDADE DE
DIAGNÓSTICO, CURA E ALÍVIO DE DOENÇAS.

•ANTIHIPERTENSIVOS
•ANTIMICROBIANOS
•QUIMIOTERÁPICOS
•ANSIOLÍTICOS
•ANTICONVULSIVANTES
•MEIOS DE CONTRASTES
7
COMO ESTUDAMOS A AÇÃO DOS
MEDICAMENTOS ?

 FARMACOLOGIA
• DO GREGO: pharmakos = droga; e logos = estudo

• ESTUDA-SE O EFEITO DOS FÁRMACOS E COMO ELES AGEM NOS


SISTEMAS BIOLÓGICOS

8
FARMACOLOGIA APLICADA
AOS SISTEMAS BIOLÓGICOS

SNP
SISTEMA HEMATÓPOIÉTICO
SNC

SISTEMA ENDÓCRINO
SISTEMA
URINÁRIO
FARMACOLOGIA
SISTEMA
CARDIOVASCULAR

SISTEMA CIRCULATÓRIO SISTEMA


SISTEMA RESPIRATÓRIO DIGESTÓRIO

9
Conceitos Básicos de
Farmacocinética
RELAÇÕES ENTRE FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

DROGA ORGANISMO

FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA
•Vias de administração •Local de ação
•Absorção •Mecanismo de ação
•Distribuição •Efeitos
•Biotransformação
•Eliminação

Concentração no local do receptor


Absorção – Clearance ou depuração –

Biodisponibilidade – Steady state ou estado de


Bioequivalência – equilíbrio estável –
Distribuição – Terapia de dose única –
Biotransformação ou metabolismo - Terapia de dose múltipla –
Indução enzimática – Dose de ataque ou inicial –
Inibição enzimática – Dose de manutenção –
Metabólito – Pico de concentração plasmática
Excreção ou eliminação – Curva de concentração plasmática
Meia-vida –

Efeito de primeira passagem – Compartimento central –

Compartimento periférico –
Farmacocinética
dinâmica da absorção, distribuição e eliminação dos fármacos

local de ação reservatórios teciduais

LIGADO LIVRE LIVRE LIGADO

circulação sistêmica

Fármaco Livre EXCREÇÃO


ABSORÇÃO

Metabólitos
Fármaco ligado

BIOTRANSFORMAÇÃO

membrana plasmática = barreira comum


No estudo da absorção das drogas, itens que devem ser analisados:

a) membranas biológicas;

b) propriedades físico-químicas das moléculas das drogas;

c) forças responsáveis pela passagem das drogas através das membranas;

d) modalidade de absorção das drogas;

e) locais de absorção das drogas e vias de administração.

Etapas limitantes da absorção:

-permeabilidade das drogas nas membranas biológicas;

- taxa de desintegração e dissolução da forma farmacêutica;

- esvaziamento gástrico (trânsito do conteúdo no TGI);

- efeito de primeira passagem (biotransformação da droga na mucosa intestinal ou no fígado).


No estudo da absorção das drogas, itens que devem ser analisados:

a) membranas biológicas;

b) propriedades físico-químicas das moléculas das


drogas;

c) forças responsáveis pela passagem das drogas


através das membranas;

d) modalidade de absorção das drogas; Intravenosa;


Subcutânea;
e) locais de absorção das drogas e Intramuscular;
Oral;
Parenteral;
vias de administração. Intra-arterial;
Intratecal;
Intraperitoneal;
Absorção pulmonar;
Cutânea;
Sub-lingual;
Retal
Absorção;

Vias de administração;

Distribuição dos fármacos.


ABSORÇÃO:

• passagem da droga do seu local


de aplicação até a corrente
sangüínea
Absorção e distribuição das drogas

A absorção é a passagem de um fármaco de


seu local de administração para o plasma.

A absorção deve ser considerada para todas as


vias de administração exceto para a endovenosa.

Há casos, como a inalação de um aerossol, ou


para aplicação tópica, em que a absorção não é
necessária para a ação do fármaco, mas para
grande maioria, só ocorre ação farmacológica se
houver absorção.

Dessa forma, a via de administração é um


fator importante na ação terapêutica do
fármaco.
Intravenosa;
Subcutânea;
Intramuscular;
Oral;
Parenteral;
Intra-arterial;
Principais
Intratecal;
Vias de Administração
Intraperitoneal;
Inalacão (Absorção pulmonar);
Cutânea;
Sub-lingual;
Retal
ABSORÇÃO:

Refere-se ao movimento da droga de seu local


de administração à circulação.

Dependentes da via de administração:


Locais: mucosa oral
Ingestão oral
intestino
Adminstração sublingual (ex. nitroglicerina)

músculos Adminstração parenteral (i.v., intramuscular, subcut)

Administração transdérmica (adesivos estrogênicos,


pele de nitroglicerina, insulina)
FATORES ENVOLVIDOS NA ABSORÇÃO

LIGADOS AO MEDICAMENTO
•Lipossolubilidade
•Peso molecular
•Grau de ionização
•Concentração

LIGADOS AO ORGANISMO
•Vascularização do local
•Superfície de absorção
•Permeabilidade capilar
pH e passagem dos fármacos pelas
membranas celulares
Um fármaco nunca não ultrapassa as membranas das células,
se estiver na forma ionizada. Portanto é importante conhecer o
pH do meio (de absorção, por exemplo) e o pH do fármaco.

Efeito do pH sobre a ionização de drogas ácidas e drogas básicas.

Esse conceito é válido SEMPRE que um fármaco for atravessar a membrana celular,
seja, durante a fase de absorção, distribuição, excreção.
IONIZAÇÃO DE ÁCIDOS FRACOS E BASES FRACAS

C12 H11 CIN3NH3+ C12 H11 CIN3NH2 + H+

Cátion de Pirimetamina Próton


Pirimetamina neutra

C8H7O2COOH C8H7O2COO- + H+

Aspirina Ânion de Próton


neutra aspirina
Moléculas Molécula carreadora
transportadas
Canal

Difusão simples Difusão facilitada


Transporte passivo
Vias de Administração e sua
relação com a Absorção de
Fármacos

a-) Administração sublingual

É necessária uma resposta rápida, uma vez


que a região sublingual é extremamente
irrigada e conectada aos vasos de bom
calibre, especialmente se o fármaco é
instável ao pH gástrico ou é metabolizado
rapidamente pelo fígado.
b-) Administração retal

A administração retal é utilizada para fármacos


que têm, necessariamente, produzir um efeito
local, ou para a produção de efeitos sistêmicos.

A absorção por via retal muitas vezes não é


confiável, mas esta via pode ser útil em pacientes
incapazes de tomar medicações pela boca
(apresentando vômitos, crianças, idosos,
portadores de transtornos psiquiátricos ou em
estado de coma).
c-) Administração cutânea

*Esta é utilizada principalmente quando se


quer um efeito local sobre a pele.

*Pode levar aos efeitos sistêmicos.

*Muitas drogas são mal absorvidas pela pele


devido à baixa solubilidade das mesmas.
c-) Administração cutânea (continuação)

*Administração transdérmica, (fármaco é incorporado a


uma embalagem presa com fita adesiva a uma área de
pele fina). Essas embalagens adesivas produzem um
estado de equilíbrio estável e têm vantagens como:
facilidade de aplicação; facilidade de retirada no caso de
efeitos indesejáveis. As desvantagens são: só é
adequado para certos fármacos relativamente
lipossolúveis; alto custo

*Muitos fármacos podem ser aplicados como gotas


oculares, baseando-se na produção de seus efeitos pela
absorção através do epitélio do saco conjuntival.
d-) Administração por inalação

A inalação é a via usada para anestésicos voláteis e gasosos.

Para esses agentes o pulmão serve como via de

administração e eliminação, e as trocas rápidas que são

possíveis em conseqüência da grande área de superfície e do

grande fluxo sangüíneo permitem a obtenção de ajustes

rápidos na concentração plasmática.


e-) Administração oral

•Na grande maioria, os fármacos são tomados pela boca e


engolidos.

•75% de um fármaco oralmente administrado são


absorvidos em 1-3 h.

•Deve-se considerar:
a motilidade gastrintestinal,
o fluxo sanguíneo esplâncnico,
o tamanho das partículas,
a formulação e fatores físico-químicos;
alteração na função da mucosa;
flora bacteriana;
Os processos de absorção podem ser influenciados pelas seguintes
interações:

Os mecanismos deste tipo de interação podem ser divididos em duas categorias


principais: interações físico-químicas envolvendo mudanças na estabilidade,
solubilidade e difusão e interações fisiológicas ou bioquímicas.
O pH do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a
fração da mesma na forma não ionizada que pode se difundir através das
membranas celulares.

As substâncias tendem a existir na forma ionizada quando expostos a


ambientes que apresentam pH oposto ao seu. Portanto as drogas ácidas
são crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais
básicos; enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas
com a diminuição do pH, em locais ácidos.
A interação de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os
excipientes da formulação farmacêuticas podem alterar a função
fisiológica TGI e influenciar na absorção.

Propriedades Fisiológicas do TGI em estado de jejum

pH Tempo de permanência
Região
Estômago 1.5-2 0-3 horas
Duodeno 4.9-6.4 3-4 horas
Jejuno 4.4-6.4 3-4 horas
Íleo 6.5-7.4 3-4 horas
Cólon 7.4 mais que 18 horas

Fonte: FLEISHER D et al (1999)


A idade e algumas doenças podem alterar a fisiologia TGI e
intensificarem as conseqüências das interações medicamentosas na
absorção.

Alterações na fisiologia TGI devido à idade ou a doenças

Mudanças na fisiologia GI
Situação
Idade avançada diminuição da taxa de secreção ácida e aumento do pH gástrico
Irritação ou doenças aumento do transporte paracelular e diminuição de transporte mediado
intestinais inflamatórias por transportadores específicos
Remoção cirúrgica do trato Diminuição da área de absorção
TGI
Fibrose cística Diminuição do pH intestinal
AIDS Diminuição da secreção ácida e aumento no pH gástrico

Fonte: FLEISHER D et al (1999)


b-) Administração oral (continuação)

As formas de administração por via oral, como comprimidos, drágeas,


cápsulas, xaropes são simples e práticos, conferindo comodidade ao
usuário.

Devido às necessidades terapêuticas, as preparações farmacêuticas são


formuladas normalmente de modo a produzir as características de
absorção desejadas. Assim, as cápsulas podem ser elaboradas de modo
a permanecerem intactas por algumas horas após a ingestão, para
retardar sua absorção ou os comprimidos podem ter um revestimento
resistente com a mesma finalidade.

Pode-se ter incluído numa cápsula uma mistura de partículas de liberação


lenta e rápida , para produzir absorção prolongada.

Essas preparações podem reduzir a freqüência de administração


necessária, e diminuir os efeitos adversos relacionados com elevadas
concentrações plasmáticas logo após a administração.
f-) Administração por injeção
A injeção endovenosa é a via mais rápida e mais precisa para
administração de um fármaco. A concentração máxima eficaz
que chega aos tecidos depende fundamentalmente da
rapidez da injeção.

Na administração endovenosa não ocorre absorção, apenas


distribuição.

A injeção subcutânea ou intramuscular de fármacos produz


geralmente um efeito mais rápido que a administração oral,
mas a taxa de absorção depende muito do local de injeção e
de fatores fisiológicos, especialmente do fluxo sangüíneo
local.
O entendimento de alguns detalhes da via de
administração por injeção (principalmente
endovenosa), depende do entendimento de
termos usados no estudo da DISTRIBUIÇÃO dos
fármacos.

farmacocinética
Absorção √

Distribuição;

Metabolização e

Eliminação
DISTRIBUIÇÃO :
Proporção de distribuição da droga pelo
organismo,
após haver alcançado a circulação sistêmica
Fatores dependentes:

• Lipossolubilidade e do grau de ionização da droga

• Tamanho da molécula ou complexo droga-proteína

• pH local

• vascularização do tecido
Ex: * Coração, fígado, t. digestivo, rins, cérebro e órgãos com ↑ perfusão (> 0.5 L/Kg/min)

** Músculos, algumas vísceras e tegumentos com média perfusão (0.5 L/Kg/min)

*** Tecido adiposo com ↓ perfusão (0.02 L/Kg/min)


Fatores que influenciam na absorção e distribuição
das drogas

Existem propriedades químicas do fármaco e variações fisiológicas


do organismo que interferem na sua absorção.

Lembrando que as drogas são absorvidas na sua forma íntegra,


não ionizada, uma vez que as membranas celulares são
essencialmente bicamadas lipídicas contendo várias moléculas
protéicas que regulam a homeostasia celular.
LIGAÇÃO PROTÉICA :

Somente a droga livre é capaz de cruzar as membranas celulares ou ligar-se


aos sítios receptores e, consequentemente, elicitar efeitos farmacológicos.

LEMBRAR:

“ a redução da ligação protéica de uma droga em consequência de

doenças (hipoalbuminemia) ou de deslocamento por outra droga,

aumenta sua fração livre (quantidade da droga acessível aos locais de ação)

Ex: Se a ligação protéica de uma droga é 98% e sofre uma redução para 96%,

então sua fração livre duplicará de 2% para 4%.


A existência, na albumina plasmática, de sítios de
ligação para os quais muitos fármacos diferentes têm
afinidade significa que pode haver competição entre
eles, de modo que a administração de um fármaco B
pode reduzir a ligação a proteínas de um fármaco A e
aumentar, então sua concentração plasmática na
forma livre. Para fazer isto, o fármaco B necessita
ocupar uma fração considerável dos sítios de ligação
(HANG et al ,1997).
Alguns fármacos que se ligam à albumina plasmática.

% ligada na % dos sítios


Fármaco concentração de ligação
terapêutica ocupados
Diclofenaco 99,5 <1
Diazepam 95-99 <1
Varfarina 95-99 <1
Amitriptilina 95-99 <1
Nortriptilina 95-99 <1
Clorpromazina 95-99 <1
Imipramina 95-99 <1
Desmetilimipranina 95-99 <1
Indometacina 95-99 <1
Sulfisoxazol 95-99 50-60
Tolbutamida 95-99 50-60
Ácido valpróico 95-99 50-60
Fenitoína 90 3
Hidralazina 85-90 <1
Quinina 70-90 <1
Lidocaína 50 <1
Ácido acetilsalicílico (ASS) 50 50

Fonte: HANG et al (1997)


Vocês se lembram que
“O entendimento de alguns detalhes da via de
administração por injeção (principalmente
endovenosa), depende do entendimento de termos
usados no estudo da DISTRIBUIÇÃO dos
fármacos.”

f-) Administração por injeção (continuação)


f-) Administração por injeção (continuação)
Os fatores que limitam a velocidade na absorção a partir do local de injeção são:
difusão através do tecido, remoção pelo fluxo sangüíneo local, formação de
complexos entre fármacos (ex: insulina + protamina, benzilpenicilina) ou injeções
oleosas (para hormônios).

As drogas comumente utilizadas apresentam um tamanho molecular pequeno e


portanto essas drogas deixam facilmente a circulação por filtração capilar,
embora isso possa ser modificado pela extensão de ligação da droga às
proteínas plasmáticas como a albumina.
Após absorção o fármaco se distribui nos líquidos
corporais podendo ser armazenado nos tecidos,
metabolizado ou excretado diretamente.

O volume de distribuição é um volume aparente, pois


a distribuição não se dá de forma homogênea nos
líquidos corporais, e este parâmetro é definido como o
volume de líquido necessário para conter a
quantidade total do fármaco no corpo na mesma
concentração presente no plasma.
Revisando...

Distribuição – é a passagem de um fármaco da corrente sangüínea


para os tecidos.

A distribuição é afetada por fatores fisiológicos e pelas propriedades


físico-químicas da substância. Os fármacos pouco lipossolúveis, por
exemplo, possuem baixa capacidade de permear membranas biológicas,
sofrendo assim restrições em sua distribuição.

Já as substâncias muito lipossolúveis podem se acumular em


regiões de tecido adiposo, prolongando a permanência do fármaco no
organismo. Além disso, a ligação às proteínas plasmáticas pode alterar a
distribuição do fármaco, pois pode limitar o acesso a locais de ação
intracelular.
Principais fatores que afetam a distribuição dos
fármacos pelos distintos compartimentos corporais.

* peso molecular (tamanho);

* carga elétrica;

* pH;

* Solubilidade (partição óleo-água),

* capacidade de ligação a proteínas


Ligação das drogas às proteínas plasmáticas em
concentrações terapêuticas no plasma:

*A maior parte das drogas permanecem ligadas às


proteínas. Fração livre da droga: somente1% (lembrar que,
apenas estando livre, a droga pode atravessar as
membranas)

*Principais proteínas plasmáticas às quais se ligam os


fármacos:

- albumina (preferencialmente fármacos que são ácidos fracos),


- β -globulina (preferencialmente fármacos que são bases fracas), ,
- glicoproteína ácida (preferencialmente fármacos que são bases fracas),
O que faz um fármaco se desligar das proteínas
plasmáticas e se difundir para o tecidos???

A interação do fármaco com a proteína plasmática é um processo

rapidamente reversível e, à medida que o fármaco não ligado difunde-se dos

capilares para os tecidos, mais fármaco ligado dissocia-se da proteína até que

seja alcançado um equilíbrio, onde há concentrações relativamente constantes

de forma ligada e não ligada. É uma interação dinâmica, em que complexos

continuamente se formam e se desfazem. Valores de ambas as formas podem

variar de 0,0 a 1,0 (0 a 100%), dependendo da extensão da ligação.


pH
O pH do local no qual a droga desintegra-se e dissolve-se, determina a

fração da mesma na forma não ionizada que pode se difundir através das

membranas celulares.

As substâncias tendem a existir na forma ionizada quando expostos a

ambientes que apresentam pH oposto ao seu. Portanto as drogas ácidas são

crescentemente ionizadas com o aumento do pH, ou seja, em locais básicos;

enquanto as drogas básicas tornam-se crescentemente ionizadas com a diminuição

do pH, em locais ácidos.


LEMBRAR
A interação de drogas com alimentos, outras drogas e mesmo com os
excipientes da formulação farmacêuticas podem alterar a função
fisiológica TGI e influenciar na absorção.
Substância pH
Ácido de bateria <1.0
Suco gástrico 2.0
Sumo de limão 2.4
refrigerante tipo Cola 2.5
Vinagre 2.9
Conheça o pH de alguns Sumo de laranja ou maçã 3.5
líquidos corporais e Cerveja 4.5
algumas substâncias
que ingerimos ou Café 5.0
usamos em nosso dia-a- Chá 5.5
dia Saliva pacientes com câncer (cancro) 4.5-5.7
Leite 6.5
Água pura 7.0
Saliva humana 6.5-7.4
Sangue 7.34 - 7.45

Amônia caseira 11.5


"Água sanitária" 12.5
Meia-vida biológica (t1/2 )

A meia-vida é um conceito cronológico e indica o tempo em que uma

grandeza considerada reduz à metade de seu valor.

Em farmacocinética ela representa o tempo gasto para que a

concentração plasmática ou a quantidade original de um fármaco no organismo

se reduza à metade. A cada intervalo de tempo correspondente a uma meia-

vida, a concentração decresce em 50% do valor que tinha no início do período.

Esse conceito é operacionalizado pela observação da concentração no plasma .

Para a maioria dos fármacos, a meia vida é constante em uma larga faixa de

concentrações. Já o termo vida-média exprime a duração média da

concentração e não sua meia-vida.


Meia-vida biológica (t1/2 )

Porque o T1/2 é importante parâmetro farmacocinético?.

O que é concentração plasmática média de fármacos no equilíbrio (Css =

Concentration in the steady state)?

Por que o conhecimento do t1/2 de um determinado fármaco é de grande

utilidade para se conseguir alcançar a concentração plasmática média no

equilíbrio (Css = Concentration in the steady state)?


Farmacocinética
dinâmica da absorção, distribuição e eliminação dos fármacos

local de ação reservatórios teciduais

LIGADO LIVRE LIVRE LIGADO

circulação sistêmica

Fármaco Livre EXCREÇÃO


ABSORÇÃO

Metabólitos
Fármaco ligado

BIOTRANSFORMAÇÃO
membrana plasmática = barreira comum
Em presença de ligação às proteínas, a concentração de droga livre é menor, a
atividade farmacológica diminui, e a depuração da droga por filtração glomerular
e por processos ativos também está diminuída. A proteína ligada serve como
reservatório de fármaco. Uma droga extensamente ligada às proteínas
plasmáticas pode ser deslocada de forma competitiva por outra droga que
também apresente ligação extensa.

local de ação reservatórios teciduais

LIGADO LIVRE LIVRE LIGADO

circulação
sistêmica

ABSORÇÃO Fármaco Livre EXCREÇÃO

Metabólitos
Fármaco ligado

BIOTRANSFORMAÇÃO
membrana plasmática = barreira comum
Em presença de ligação às proteínas, a concentração de droga livre é menor, a
atividade farmacológica diminui, e a depuração da droga por filtração glomerular
e por processos ativos também está diminuída. A proteína ligada serve como
reservatório de fármaco. Uma droga extensamente ligada às proteínas
plasmáticas pode ser deslocada de forma competitiva por outra droga que
também apresente ligação extensa.

local de ação reservatórios teciduais

LIGADO LIVRE LIVRE LIGADO

circulação
sistêmica

ABSORÇÃO Fármaco Livre EXCREÇÃO

Metabólitos
Fármaco ligado

BIOTRANSFORMAÇÃO
membrana plasmática = barreira comum
CONCEITOS BÁSICOS IMPORTANTES NO ESTUDO DA FARMACOCINÉTICA

Biodisponibilidade – indica a quantidade de drogas que atinge seu


local de ação ou um fluido biológico de onde tem acesso ao local de
ação. É uma fração da droga que chega à circulação sistêmica.

Bioequivalência – é a equivalência farmacêutica entre dois produtos,


ou seja, dois produtos são bioequivalentes quando possuem os
mesmos princípios ativos, dose e via de administração, e apresentam
estatisticamente a mesma potência.
Revisando...

Via de administração Absorção e distribuição

Sistema Fígado Rim


Porta Metabólitos
Intestino

Pele

Glândulas
mamárias,
glândulas
sudoríparas

Músculo
Cérebro

Placenta
líquor

Feto
Pulmão
Metabolização

Eliminação dos fármacos.


abolização (biotransformação) dos fárma

Metabolismo ou Biotransformação - Muitos fármacos são


transformados no organismo por ação enzimática.

Essa transformação pode consistir em degradação (oxidação,


redução, hidrólise), ou em síntese de novas substâncias como parte de
uma nova molécula (conjugação).
abolização (biotransformação) dos fárma
Metabolismo ou Biotransformação

O resultado do metabolismo pode ser a inativação completa ou


parcial dos efeitos do fármaco ou seu aumento e ainda mudanças nos
efeitos dependendo da substância sintetizada.

Alguns fatores alteram a velocidade da biotransformação, tais


como, inibição enzimática, indução enzimática, tolerância
farmacológica, idade, patologias, diferenças de idade, sexo e espécie.
= principais órgãos envolvidos na biotransformação

Via de administração Absorção e distribuição Eliminação

Sistema Fígado Rim URINA


Porta Metabólitos
Intestino FEZES

Pele

Glândulas mamárias,
glândulas LEITE,
sudoríparas SUOR

Músculo
Cérebro

Placenta
líquor

Feto
AR
Pulmão
EXPIRADO
Metabolismo de fármacos

•Fígado (principal local de metabolismo das drogas)


...e também: plasma, pulmão, intestino

•Envolve dois tipos de reação bioquímica:


–Reação de fase I
–Reação de fase II

Princípio das reações de metabolização de fármacos:


reduzir a lipossolubilidade favorecendo a eliminação da droga
–Reação de fase I (Fase 1). Principais reações são:

As reações de fase 1 são catabólicas, e


Oxidação podem levar à síntese de produtos mais
Hidroxilação reativos e ás vezes mais tóxicos ou
Desalquilação carcinogênicos do que o fármaco original.
Desaminação Mas estas reações agregam moléculas
Hidrólise que servem de ponto de ataque para as
reações de conjugação

A fase 1 não é um processo obrigatório, variando de droga para droga e diferente da fase 2, obrigatória a
todas as drogas.

–Reação de fase II (Fase 2). Principal reação é:

As reações de fase 2 são anabólicas, e


envolvem a conjugação dos fármacos, os
Conjugação quais sofreram reações de fase 1, com
moléculas específicas resultando em
produtos inativos
Citocromo P450 e metabolização

Citocromo P450 (abreviado CYP, P450, com menos freqüência


CYP450) é uma superfamília muito ampla e diversificada de
hemeproteínas encontradas nas bactérias e nos eucariotos.

Citocromos P450 usam uma cadeia de compostos exógenos e


endógenos como substratos nas reações enzimáticas. Geralmente elas
formam parte de multicomponentes das cadeias de transferência de
elétrons, chamado de sistemas contendo P450.

A reação mais comum catalisada pelo citocromo P450 é uma reação


monooxigenase, isto é, inserção de um átomo de oxigênio em um
substrato orgânico (RH) enquanto o outro átomo oxigênio é reduzido à
água:

RH + O2 + 2H+ + 2e– → ROH + H2O


Citocromo P450, metabolização e conjugação

O ácido glicurônico é semelhante a glicose, porem


no sexto átomo de carbono ele possui um grupo carboxila
e não uma hidroxila. Ele é particularmente importante no
mecanismo de desintoxicação das células. Moléculas
lipossolúveis, que não podem ser eliminadas na urina ou
bile (soluções aquosas), devem reagir com ácido
glicurônico, para que a excreção ocorra.
Este processo que ocorre no fígado é conhecido
como conjugação com o ácido glicurônico
BIOTRANSFORMAÇÃO

2 fases
Fase I = reações de oxidação, redução e hidrólise, ocasionando sempre
uma modificação estrutural do fármaco, inativação. No caso
de administração de pró-fármacos, a fase I vai ser fundamental para gerar
a substância farmacologicamente ativa.

Fase II = conjugação, ocorrem reações de conjugação do fármaco com


substâncias endógenas, visando a facilitar sua excreção.

Os processos das fases I e II são independentes, ou seja, o fármaco pode


sofrer apenas reações de fase I ou de fase II, ou as duas,
seqüencialmente.
BIOTRANSFORMAÇÃO

Pró-Fármaco importantes:

Pró-fármaco Fármaco

Levodopa Dopamina

Valaciclovir Aciclovir

Fanciclovir Penciclovir
Sistemas de Liberação de Fármacos
Já que estamos falando de pró-fármacos, convém abrirmos parênteses para falar
de sistemas de liberação de fármacos, pois o próprio pró-fármaco foi elaborado
para melhorar a chegada do fármaco ao seu local de ação.

Além de pró-fármaco temos:

•Microesferas: (polímeros que melhoram a aderência; carreiam fármacos de alto


peso molecular...)
•Conjugados anticorpo+fármaco: (principalmente usado em quimioterapia para
garantir a seletividade de fármacos...)
•Lipossomas: (vesículas que garantem lipossolubilidade a fármacos pouco
solúveis em lipídeos)
•Dispositivos Revestidos Implantáveis: (liberação de hormônios, revestir
stents,...).
Estrutura do grupamento heme unido
covalentemente ao citocromo.
O anel porfirínico está indicado em azul.

O sistema transportador de elétrons, envolvido na


biotransformação das drogas, se processa da seguinte
maneira: O NADPH ao se oxidar reduz uma flavoproteína -
a NADPH citocromo P450 redutase. Esta ao oxidar-se
Fonte: ALBERTS et al, 1997.

reduz uma proteína Fe++ não-heme, que por sua, ao se


oxidar, reduz o CYP, que reage com o oxigênio molecular
para formar o complexo ativo oxigênio-CYP e o transporta
para a molécula da droga, oxidando-a.

Sistema transportador de elétrons envolvido na hidroxilação de drogas via CYP.


Adaptado de MELLO, 1998.
Conceito de pró-fármaco

Aspirina Ácido salícílico Glicuronídeo


Indução enzimática – é uma elevação dos níveis de enzimas (como o

complexo Citocromo P450) ou da velocidade dos processos enzimáticos, resultantes

em um metabolismo acelerado do fármaco.

Alguns fármacos têm a capacidade de aumentar a produção de enzimas ou

de aumentar a velocidade de reação das enzimas. Como exemplo, o Fenobarbital, um

potente indutor que acelera o metabolismo de outro fármacos quanto estes são administrados

concomitantemente.

Inibição enzimática – caracteriza-se por uma queda na velocidade de

biotransformação, resultando em efeitos farmacológicos prolongados e maior

incidência de efeitos tóxicos do fármaco. Esta inibição em geral é competitiva.

Pode ocorrer, por exemplo, entre duas ou mais drogas competindo pelo

sítio ativo de uma mesma enzima.


Metabolismo de 1ª passagem
Metabolismo de primeira passagem: Diminui a quantidade de fármaco
biodisponível para ação.

•Fígado e também na parede intestinal

–Extrai e metaboliza drogas com alta eficiência.

–Quantidade na circulação é muito menor que a absorvida.

–Necessária dose muito maior por via oral.


FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO

Indução

Inibição

Polimorfismos genéticos

Estado fisiopatológico;
Idade;
Sexo;
Interações (medicamento / alimentos)
EXCREÇÃO

Renal

Biliar

Fecal

Outras vias: suor , saliva, lágrimas.


Eliminação de fármacos

•Os fármacos são reconhecidos como substâncias estranhas ao organismo, devendo


ser eliminados após exercer sues seus efeitos terapêuticos.

•Os principais processos que determinam o fim de efeito dos fármacos são
biotransformação hepática e excreção renal.

•Excluindo-se o pulmão, os órgãos excretores eliminam os compostos polarizados


mais eficientemente que as substâncias com alta lipossolubilidade.

•Poucas substâncias ativas são eliminadas quase totalmente inalteradas pelos rins.

•Alguns fármacos são excretados via bile; outros, particularmente substâncias


voláteis, são excretados com a expiração. Contudo, para maioria dos fármacos a
excreção é feita via renal.
Excreção dos
fármacos
Excreção - Finalmente, o fármaco é eliminado do organismo por meio
de algum órgão excretor.

Os principais são rins e fígado, mas também são importantes a


pele, as glândulas salivares e lacrimais, ocorre também a excreção
pelas fezes.
Vias de Eliminação de fármacos

•Urina
–Maior parte das drogas

•Bile
–Algumas drogas, mas são reabsorvidas no intestino

•Fezes
–Algumas drogas em indivíduos normais
–Insuficiência renal: eliminação de drogas que normalmente seriam
eliminadas pela urina.

•Pulmões
–Agentes altamente voláteis ou gasosos

•Secreções (leite, suor)


–Quantitativamente desprezível
–Leite: efeitos sobre o lactente
Excreção renal

•Drogas diferem na velocidade de excreção


–Penicilina: mais rápido
–Diazepam: depuração muito lenta

•Produtos do metabolismo de fase I e II


–Depuração mais rápida que a do composto
original
Processos responsáveis pela diferença
de excreção

•Filtração glomerular
•Secreção ou reabsorção tubulares ativas
•Difusão passiva pelo epitélio tubular
EXCREÇÃO

Função dos Rins

Estrutura funcional básica do rim

Os rins são os órgãos responsáveis pela manutenção do volume e da


composição do fluido extracelular do indivíduo dentro dos limites
fisiológicos compatíveis com a vida.
manutenção do meio interno do

a) regulação do volume de água do organismo;


Principais processos para

b) controle do balanço eletrolítico;


organismo

c) regulação do equilíbrio ácido-base;

d) excreção de resíduos metabólicos endógenos como a uréia,


proveniente das proteínas, o ácido úrico dos ácidos nucléicos e a
creatinina da creatina muscular.
O sangue é filtrado no glomérulo, que compreende os capilares glomerulares e a cápsula de Bowman. O fluido
que atravessa a membranas glomerular e entra no espaço de Bowman é um ultrafiltrado do plasma; contém
quase todas as substâncias que existem no plasma, exceto a maioria das proteínas e substâncias que se
encontram ligadas a estas. Este ultrafiltrado vai em direção ao glomérulo onde cerca de 80% do seu conteúdo é
reabsorvido. A alça de Henle conecta o túbulo proximal ao túbulo distal, que por sua vez se conecta aos ductos
coletores, que então levam o filtrado renal para a bexiga.

.
Adaptado de
Estrutura do néfron BONATE et al,
Efeito do pH sobre a ionização de drogas ácidas e drogas básicas.
Regulação do equilíbrio ácido-base