Faculdade de Odontologia de Ribeiro Preto Universidade de So Paulo

Neurofisiologia da Dor Orofacial

Csar Arruda Meschiari

Prof Dr Christie Ramos Andrade Leite-Panissi

Ribeiro Preto 2011

Modulao descendente na dor persistente:

1) 2)

Controle bidirecional da dor; As influncias da modulao descendente nas leses dos tecidos e nervos; Alteraes dinmicas na modulao descendente aps injuria tecidual; Mecanismos moleculares da plasticidade do circuito de descendente de modulao; Implicaes clnicas da atividade modulatria descendente.

3)

4)

5)

Circuito Descendente de modulao da Dor

A base do circuito endgeno descendente modulao da dor esta na comunicao destas trs estruturas

Medula espinal Adaptado de:

1) Controle bidirecional da dor



O papel inibitrio das vias descendentes de modulao da dor j so conhecidos; conhecidos; Existe a via facilitatria de modulao da dor; dor; Esta via mascarada por estmulos eltricos mais intensos e altas concentraes de drogas inibitrias; inibitrias;

Estruturas relacionadas a via descendente

RVM (rostral ventromedial medulla): (rostral medulla): presena de on-cells e off-cells. onoff-cells.
On-cells: facilitao do comportamento On-cells: reflexo a nocicepo; nocicepo; Off-cells: inibio do comportamento reflexo a Off-cells: nocicepo; nocicepo;

Estruturas relacionadas a via descendente

Ncleo magnus da Raphe (NRM) Ncleo reticular gigantocelular (NGC) Funiculus dorso-lateral dorsoMedula espinal Tronco enceflico

A estimulao destas estruturas pode excitar ou inibir o corno dorsal da medula

A facilitao da nocicepo no corno dorsal ocorre pela estimulao do NRG por:

 Baixa

estimulao eltrica;  Pequenas doses de glutamato; glutamato;  Alta dose de agonista do receptor de GABAB; Produzem facilitao da resposta do corno dorsal a estmulos nociceptivos. nociceptivos.

2) As influncias da modulao descendente nas leses dos tecidos e nervos

Via descendente inibitria:

A dor crnica e a dor persistente esto associadas com a hiperexcitabilidade e plasticidade do corno dorsal da medula; Existe um aumento no atividade inibitria da via descendentes aps a inflamao dos stios de hiperalgesia primria.

Exemplos:


Em gatos, o efeito inibitrio da via descendente aumentado nos neurnios quando h inflamao na articulao do joelho. Este efeito reversvel com a espinalizao por gelo. Existe maior expresso de Fos* nos neurnios Fos* do corno dorsal em ratos com transeco do funiculus dorso-lateral. dorso-

* Fos: protena utilizada como marcador de ativao neuronal. Fos:

Outro estudo mostra que os termonociceptores, termonociceptores, mas no os mecanonociceptores, respondem mecanonociceptores, com maior intensidade quando h inflamao da pata e aps espinalizao na regio mdiomdiotorcicas. Portanto, estes achados mostram que a hiperexcitabilidade e hiperalgesia do corno dorsal so diminudas pela inibio das vias descendentes.

Anestesia local do RVM produz aumento na atividade nociceptiva do corno dorsal em ratos com inflamao na pata traseira; Leso do RVM e locus coeruleus* induz a coeruleus* expresso de Fos e hiperalgesia aps inflamao.

*Locus coeruleus: estrutura relacionada as resposta de estresse e pnico coeruleus: localizado no mesencfalo.

 Acredita-se Acredita-

que o RVM e o locus coeruleus sejam os principais centros de estimulao das vias descendentes inibitrias em modelos de inflamao animal. animal.

Via descendente facilitatria: facilitatria:

Contribui para a patognese da dor persistente, particularmente associada a hiperalgesia secundaria e injria de nervos. nervos.

A destruio do NGC por toxina seletiva leva a atenuao da hiperalgesia secundria e quantidade de Fos nos neurnios espinais; A leso do RVM previne a hiperalgesia secundria produzida pela injeo formalina ou aplicaes tpicas de leo de mostarda na pata traseira de animais. Em modelos de dor neuroptica, a leso de um nervo, leso do funiculus dorsolateral, anestesia do RVM, ou leso de clulas com receptores opiides do RVM, no previnem o disparo neuronal, mas previnem a manuteno da hiperalgesia mecnica e trmica.

 Existe

uma comunicao entre as vias ascendentes e descendentes, que ativada em resposta a estmulos prolongados, a fim de facilitar a nocicepo na medula espinal. espinal. via dorsal ascendente contribui na facilitao da dor neuroptica mas pode no contribuir na hiperalgesia primria e secundria. secundria.

A

A inibio e facilitao da nocicepo podem estar utilizando os mesmos mecanismos sinpticos, pois variao na intensidade de estmulos eltricos ou doses de frmacos nos mesmos locais produzem efeitos opostos na resposta nociceptiva; nociceptiva; Aps injria tecidual ou nervosa, h um aumento na intensidade das sinapses da via descendente de inibio e facilitao, assim como aumento da atividade das on- e off-cells; on- off-cells; Logo, o balano entre elas parece ser importante durante diferentes condies. condies.

3) Alteraes dinmicas na modulao descendente aps injria tecidual

A atividade inibitria da via descendente aumenta com o tempo: tempo:



Em respostas curtas a inflamao (2 horas) , no existe diferena na resposta a estmulos nocivos em animais com transeco de medula espinal e controles; controles; Aps 3 dias, possvel observar a atividade descendente inibitria na resposta estmulos nocivos de animais sem transeco; transeco; Estes achados so confirmados tambm por experimentos de eletrofisiologia e a expresso de Fos; Fos; Esse mecanismos parecem ocorre tambm quando os animais so submetidos a estmulos nocivos persistentes. persistentes.

Assim, as vias descendentes do tronco enceflico tornam-se progressivamente mais tornamenvolvidas na supresso de sinais nociceptivos das zonas de hiperalgesia primria. primria. Seja pela aumento da inibio descendente ou pela diminuio da facilitao. facilitao.

O papel dos EAAs

 Aminocidos

excitatrios (EAAs) modulam EAAs) a resposta a estmulos nocivos e inflamao recente;  EAAs parecem estar envolvidos com o desenvolvimento da excitabilidade do RVM na inflamao e dor persistente.

Microinjees de agonista NMDA produzem efeitos tempo dependentes aps inflamao:

   

Em 3 horas baixas doses de NMDA produzem facilitao da resposta nociva trmica; Em 3 horas altas doses de NMDA por produzem inibio da resposta nociva trmica; Em 24 horas ambas as doses produzem inibio; Todos esses efeitos so inibidos por antagonistas do receptor NMDA.

O E-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole amino- hydroxy- methylpropionic acid (AMPA) um agonista dos receptores AMPA; Produz efeitos dose e tempo-dependentes tempo(3~24 horas) de inibio da rede descendente; Estes efeitos so bloqueados pelo antagonista do receptor AMPA.

 

 Existe

um deslocamento a esquerda da curva dosedoseresposta de inibio em relao ao tempo;

A

mesma concentrao dos agonistas dos receptores de NMDA e AMPA que no tempo de 3 h no produziam inibio, passam a produz-la no tempo de 24 h. produz-

Plasticidade neuronal


A plasticidade tempo-dependente da modulao tempodescendente da dor envolve a mudana no perfil de resposta dos neurnios do RVM; A resposta dos neurnios on-like aumenta aps a oninflamao, j a resposta do off-like diminuem; offAps 5 h de inflamao, as neutral-cells alteram neutralseu comportamento, se tornando on- ou off-cells. onoff-cells.

Efeito dos opiides

 

A hiperalgesia aumenta a sensibilidade a analgsicos opiides; opiides; ObservaObserva-se um deslocamento a esquerda na curva dose-resposta quando se compara a dosenocicepo de uma pata inflamada com uma controle; controle; A sensibilidade aos opiides pode estar refletindo alteraes centrais das vias modulatrias; modulatrias; A potencializao e plasticidade do efeito inibitrio descendente verificado aps microinjees de agonistas opiides no RVM. RVM.

4) Mecanismos moleculares da plasticidade do circuito modulatrio descendente.

Alterao nos receptores



A sensibilidade aumentada aos EAAs estar relacionada com o aumento na transcrio de receptores; receptores; Os RNAm das subunidades NR1, NR2A e NR1 NR2 NR2 NR2B dos receptores NMDA aumentam com o tempo no neurnios do RVM. Isto ocorre em RVM. paralelo com o aumento da excitabilidade destas estrutura; estrutura; A subunidade GluR1 do receptor AMPA GluR1 tambm esta aumentada. aumentada.

Plasticidade da medula espinal dependente do aumento da ativao dos nociceptores no local da injria que modula da expresso das subunidade dos receptores EAAs. EAAs.

5) Implicaes clnicas da atividade modulatria descendente.

A facilitao e inibio da dor pelas vias descendentes um mecanismo adaptativo; A facilitao inicial da nocicepo pode funcionar como um estmulo ao comportamento de fuga. A supresso tardia da nocicepo estaria relacionada a cura; O equilbrio destes mecanismo necessrio para a homeostasia do indivduo.

Quando os estmulos nociceptivos vem de uma hiperalgesia secundria, as influncias facilitatrias parecem durar por perodos mais longos (um mecanismo protetor, que estmula que o indivduos continue se movimentando); movimentando); A injria de nervo pode ativar a rede facilitatria da nocicepo tornando-a fonte da tornandodor persistente, perdendo a funo protetora do sistema descendente. descendente.

O

desequilbrio nas vias modulatrias podem ser fonte dor persistente ou crnica, principalmente aquelas que provem de tecidos profundos, como vsceras e msculos; estmulos da inervao de tecidos profundos produzem hiperexcitabilidade e plasticidade mais intensamente que estmulos cutneos.

 Os

Neurnios primrios e neurnios espinais que tem origem nos tecidos musculares e vsceras geralmente responde a estmulos nocivos e no-nocivos; noO aumento da atividade da via facilitatria pode alterar percepes de estmulos nononocivos que passam a ser considerados dolorosos.

Desordens da ATM, fibromialgia, fibromialgia, sndrome de bowel, dores lombares, entre bowel, outras, podem estar relacionadas com o aumento da rede facilitatria descendente. descendente.