Врожденные дефекты

обмена аминокислот:
Лейциноз.
Генетические основы
заболевания, общая
характеристика,
клиническая картина,
диагностика, лечение.
Профилактика.
 Болезнь кленового сиропа

 наследственное заболевание из группы

органических ацидемий
 дефицит дегидрогеназы кетокислот с
разветвленной цепью и нарушение
метаболизма аминокислот лейцина,
изолейцина, валина.
 тип наследования заболевания –
аутосомно-рецессивный
 редкое (орфанное) заболевание
 Причины лейциноза

Мутация в генах, кодирующих

производство дегидрогеназы
разветвленных альфа-кетокислот.
При недостаточности фермента
нарушается процесс распада лейцина,
изолейцина, валина.
Структура дегидрогеназы
представлена 4 белковыми
соединениями: Е3, Е2, альфа-
субъединицей E1, бета-субъединицей
Е1.
• a-субъединицу протеина E1
кодирует ген BCKDHA на 19
хромосоме
• b-субъединицу E1 – ген BCKDHB
на 6 хромосоме
• Е2-протеин – ген DBT на 1
хромосоме
• протеин Е3 – ген DLD на 7
хромосоме.
Наследственная передача происходит
аутосомно-рецессивно.
 Патогенез

 накопление разветвленно-цепочечных аминокислот

 нейротоксический эффект лейцина
 дефицит других нейтральных аминокислот ведет к нейромедиаторным расстройствам.
 кетоацидоз, гипонатриемия, отек и атрофия ткани мозга, вторичная гипераммониемия
 недостаточность глюконеогенеза и гипогликемия
 дисфункция митохондриальной дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования
 Клинико-генетические формы

• Острая. Проявляется с рождения, симптомы нарастают стремительно даже при своевременном

лечении. Ферментативная активность менее 2%.
• Промежуточная. Нередко дебютирует в раннем и дошкольном детстве. Имеет приступообразное
течение, ведущим симптомом является атаксия. Приступы провоцируются острыми
заболеваниями, стрессом, отклонением от диеты. Ферментативная активность 3-30%.
• Интермиттирующая. Обычно диагностируется в возрасте 5-24 месяцев. Приступы протекают
остро с судорогами, дегидратацией, атаксией. При отсутствии неотложной помощи возникает
кома. Ферментативная активность 5-20%.
• Тиаминзависимая. Развивается в неонатальном периоде. По характеру течения может
напоминать промежуточную форму. В ремиссии признаки болезни отсутствуют. Ферментативная
активность 30-40%.
• E3-дефицитная. Определяется у младенцев со 2 месяца жизни. Сопровождается лактатацидозом,
нарушением энергетического обмена. Относится к группе митохондриальных патологий.
 Клинические проявления

Классическая форма
• Симптомы появляются на первой неделе жизни
• Ухудшается общее состояние, генерализованные судороги, повышенная возбудимость, отказ от
пищи, упорная рвота, мышечная гипертония
• Возбуждение сменяется вялостью, угнетением ЦНС, комой.
• Периоды мышечного гипертонуса чередуются с в гипотонией
• Необычный ароматический запах мочи
• Отставание в психомоторном развитии
• Склонность к повторным инфекционным заболеваниям
Интермиттирующая форма
Выраженное приступообразное течение; в межприступном периоде не обнаруживается симптоматика
Промежуточная форма
Менее злокачественное течение без выраженных приступов
 Метаболический криз

• Кетоацидоз, высокое содержание молочной кислоты в

крови, гипогликемия.
• В крови и моче накапливаются аминокислоты с
разветвленной цепью – лейцин, изолейцин, валин
• Аллоизолейцин служит диагностическим маркером
• С мочой экскретируются органические кислоты ‒
необычный запах
• В крови снижено содержание аланина, глицина
• При дефиците Е3-протеина: ацидоз, повышение в крови
уровня лактата, пирувата, α-кетоглутаровой кислоты
 Диагностика
Обследованию подлежат все дети с отягощенным семейным
анамнезом. Также если у новорожденного после периода
удовлетворительного состояния проявились отказ от еды,
рвота, судороги, патологическое возбуждение или летаргия,
атаксия, кома, ацидоз.
• Аминокислотный анализ крови. Выявляется
повышение уровня BCAA в крови, моче.
Высокоспецифический маркер – увеличение содержания
аллоизолейцина
• Анализ аминокислот, кетокислот мочи. 
• Специфические тесты. Для экспресс-диагностики
повышения уровня метаболитов аминокислот проводится
реакция с 2,4-динитрофенилгидразином и проба Фелинга.
• Молекулярно-генетический анализ. Подтверждение
первичного дефекта необходимо при пренатальной и
преимплантационной диагностике, при обследовании
новорожденных не является обязательным.
 КТ, МРТ, УЗИ

классическая локализация у новорожденного с МР-спектроскопия: пики

отека мозга, снижение энцефалопатией на 0,9-1,0 ppm отражают
плотности белого вещества определяется кетокислоты с
мозжечка, задних отделов выраженный отек всего разветвленной цепью
моста, четыре очага в ствола мозга
передних и средних отделах
 Тактика лечения

 ограничение поступления лейцина, изолейцина и валина с пищей

 обеспечение физиологической потребности в необходимых нутриентах
 кофакторная терапия тиамином
 назначение левокарнитина для усиления связывания накапливающихся органических кислот
 исключение голодания
 контролирование кислотно-основного состояния крови
 поддержание водно-электролитного баланса
 интенсивная терапия в период метаболического криза
 по показаниям антиконвульсанты
В случае низкой эффективности проводимой терапии, при неблагоприятном течении болезни
осуществляют трансплантацию печени.
 Прогноз

Зависит от формы заболевания и тяжести энзимного дефекта; сроков начала и

адекватности лечения; эффективности интенсивной терапии кетоацидотических
кризов.
Прогноз относительно благоприятный при ранней диагностике и тщательном
метаболическом контроле.
 Профилактика

Медико-генетический риск повторения заболевания в семье составляет 25%. Профилактика

заболевания достигается путем проведения пренатальной диагностики и молекулярно-
генетического исследования биоптата хориона с выявлением мутации соответствующего гена или
определения органических кислот в амниотической жидкости.