ОБМЕН

ГЕМОГЛОБИНА
{
ТЕМА: Обмін гемоглобіну; його синтез. Обмін заліза, його
роль в утворенні гему. Порушення синтезу гемоглобіну:
порфірії і гемоглобінози (гемоглобінопатії, таласемії).

Обмін гемоглобіну; його розпад. Біохімія жовчних

пігментів. Жовтяниці.
 Строение гемоглобина
 Гемоглобин –сложный белок, в качестве белкового компонента
содержит глобин, а небелкового – гем.
 Гем – производное порфирина.
 Порфирин состоит из 4 пиррольных колец, соединенных между
собой метиновыми мостиками.
 В молекуле гема порфирин представлен в виде протопорфирина
ІХ, к которому присоединено железо.
 Железо своими четырьмя связями соединяется с
атомами азота пиррольных колец и образует
комплекс с протопорфирином,
 5 координационной связью железо соединяется
с гистидином молекулы глобина.
 Шестая координационная связь – для
присоединения кислорода
 В молекуле гемоглобина взрослого человека- HbA
– глобин состоит из двух α- и двух ß-цепей.
 α и ß цепи отличаются числом остатков
аминокислот и составом аминокислот.
 У взрослого человека около 2,5% НbA-2, состоящего
из двух α и двух δ цепей.
 Гемоглобин новорожденного HbF состоит из двух α
и двух ү цепей.
 Кровь новорожденного содержит до 80% НbF, но к
концу 1 года жизни он почти полностью заменяется
на HbA.
 В крови взрослого человека сохраняется до 1,5 %
HbF от общего количества гемоглобина.
 Все типы гемоглобинов отличаются по
аминокислотному составу и физико-химическим
свойствам.
 В крови человека открыто 150 типов мутантных
гемоглобинов (замена одной аминокислоты на
другую)
 Мутации бывают как в α- так и в ß-цепях.
 Исключение – гемоглобин Н, в нем 4 нормальные ß
–цепи.
 Гемоглобинопатии
 Это болезни, в основе развития которых лежит
наследственное изменение структуры какой-либо цепи
нормального гемоглобина.
Серповидноклеточная анемия
 Заболевание обусловлено точечной мутацией гена,
кодирующего ß –цепь.
 В эритроцитах HbS (в 6 положении ß-цепи вместо
глутаминовой кислоты - валин).
 При низком парциальном давлении кислорода такой
гемоглобин полимеризуется, эритроциты приобретают
серповидную форму и легко разрушаются.
 Симптомы заболевания: анемия, слабость, отставание в
развитии, желтуха.
 Талассемии
 Это заболевания, обусловленные нарушением
синтеза какой-либо нормальной цепи гемоглобина.
 Если угнетается синтез ß-цепи, развивается

ß-талассемия.
 При генетическом дефекте синтеза α-цепей

развивается α-талассемия.
 При ß-талассемии в крови наряду с HbA появляется

до 15% HbA-2, резко повышается HbF (до 15 -60%).

 При ß-талассемии отмечается гиперплазия и

разрушение костного мозга, поражение печени,

селезенки, деформация черепа, анемия.
 В случае α-талассемии происходит нарушение
образования HbF.
 Избыточные ү-цепи образуют тетрамеры (гемоглобин
Барта).
 Этот гемоглобин имеет повышенное сродство к
кислороду, недостаточно обеспечивает ткани кислородом.
 Высокий процент внутриутробной гибели плода.
 Синтез гемоглобина
 Биосинтез гема
 Гем синтезируется во всех тканях, но с наибольшей
скоростью в костном мозге и печени.
 В костном мозге гем необходим для синтеза
гемоглобина, в печени – для синтеза цитохромов.
 Железо для синтеза гема поступает из продуктов
питания.
 В составе гемоглобина примерно 68% железа
организма.
 Транспорт и депонирование железа в
организме осуществляют особые белки.
В клетках железо депонирует белок
ферритин.
В крови транспортирует железо белок
трансферрин.
 Аскорбиновая кислота пищи восстанавливает

железо и улучшает его всасывание.

 Поступление железа из энтероцитов в кровь

зависит от скорости синтеза белка

апоферритина.
 В первой стадии синтеза гема сукцинил-КоА
взаимодействует с глицином с образованием
 δ-аминолевулиновой кислоты.
 Реакция протекает в митохондриях.
 Эту реакцию катализирует пиридоксальзависимый
фермент – δ-аминолевулинатсинтаза.
 Фермент индуцируется стероидами, железом.
 Ингибитором фермента является гем.
 Биосинтез порфиринов и гема
Глицин + сукцинил-КоА
АЛК- синтетаза
дельта - аминолевулиновая кислота (АЛК)
Дегидратаза АЛК
Порфобилиноген (ПБГ)
ПБГ-дезаминаза
Гидроксиметилбила
УПГ-косинтаза
Уропорфириноген нIII Уропорфириноген I
УПГ III- декарбоксилаза
Копропорфириноген III Копропорфириноген I
Копропорфириноген-III-оксидаза
Протопорфириноген IX
Протопорфириногеноксидаз
Протопорфирин IX а
Феррохелатаза
Fe (+2)
Гем
 Порфирии
 Порфирии – это наследственные или приобретенные
нарушения синтеза гема.
 Сопровождаются повышением содержания промежуточных
продуктов синтеза гема (порфирины и их предшественники)
в крови, тканях (кожа, подкожно-жировая клетчатка), моче,
кале.
 Обусловлены дефектом ферментов, участвующих в синтезе
гема.
 Активность дельта- аминолевулинатсинтазы повышается.
 В зависимости от локализации различают
печеночные и эритропоэтические порфирии.
 При тяжелых формах наблюдаются нейропсихические
расстройства, нарушения функции РЭС, повреждения
кожи.
 Порфириногены на свету превращаются в порфирины,
имеющие красную окраску.
 Моча после пребывания на солнце становится красной.
 Индукторы синтеза дельта- аминолевулинатсинтазы
(стероиды, сульфаниламиды и др.) способствуют
проявлению заболевания.
Первичные порфирии – генетический дефект
ферментов синтеза гема.

Вторичные порфирии возникают при:

- поражении печени (гепатит, цирроз),
- отравлении свинцом,
- приеме сульфаниламидов, барбитуратов,
стероидов,
- аллергии.
- В период полового созревания, когда идет
выброс стероидов (повышенная активность δ-
АЛК-синтетазы).
Основными клиническими проявлениями
порфирий являются повышение
чувствительности к свету и неврологические
нарушения.

Светочувствительность.
Аномальное отложение порфиринов разной
молекулярной структуры в коже приводит к ее
фотосенсибилизации и развитию фотодерматитов.
Молекулярной основой таких патологических
проявлений является образование под действием
солнечного света активных форм кислорода и перекисных
радикалов порфиринов, которые повреждают клеточные
мембраны и приводят к гибели клеток.
 Неврологические нарушения.
Неврологические нарушения при порфириях проявляются патологическими
симптомами со стороны как периферической, так и центральной нервной
системы.
Наиболее частые симптомы при острых порфириях можно разделить на
3 группы.
1. Боли в животе, тошнота, рвота, запоры, тахикардия, артериальная
гипертензия. Это признаки вовлечения в патологический процесс
вегетативной нервной системы.

2. Боли в спине и конечностях, прогрессирующая мышечная слабость –

клинические проявления периферической полинейропатии. Парезы и
параличи всегда симметричны и вовлекают как проксимальные, так и
дистальные мышечные группы рук и ног. В запущенных случаях развиваются
парез диафрагмы и параличи скелетной дыхательной мускулатуры,
требующие перевода на искусственную вентиляцию легких. Наиболее
вероятной причиной таких изменений считается дегенерация нейронов
вследствие вторичной демиелинизации.

3. Беспокойство, раздражительность, энцефалопатия, эпилептиформные

припадки, гемиплегия, интеллектуальные нарушения, галлюцинации,
психозы – симптомы дисфункции ЦНС.
 (Дефицит ПБГ-дезаминазы)

(Дефицит КПГ-оксидазы)
(ДефицитУПГ III- декарбоксилаза)

(Дефицит УПГ III-косинтазы)

(Дефицит феррохелатазы)
 Острая интермиттирующая порфирия

развивается из-за недостаточности порфобилиногендезаминазы и

наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это единственная
порфирия, для которой нехарактерна светочувствительность . Накопление
дельта - аминолевулиновая кислота и порфобилиногена вызывает острые
желудочно-кишечные боли, неврологические и психиатрические приступы.
Приступы провоцируются употреблением алкоголя и целого ряда лекарств
(барбитураты, оральные контрацептивы). В метаболизме этих веществ участвует
система цитохрома Р450. Гем – необходимый компонент цитохрома Р450, поэтому
при активации системы цитохрома Р450 используется весь свободный гем.
Концентрация гема падает, синтаза дельта - аминолевулиновой кислоты
активируется и интенсивно синтезирует порфобилиноген. Но из-за
недостаточности порфобилиногендезаминазы этот порфобилиноген
накапливается, что вызывает приступ острой интермиттирующей порфирии. У
таких больных при хранении моча приобретает цвет портвейна. Диагностическое
значение имеет повышенный уровень порфобилиногена в моче. Больным
назначают внутривенно инъекции гематина, которые снижают активность синтазы
дельта - аминолевулиновой кислоты.

Этой порфирией был болен британский король Георг III. Болезнь проявилась у
него в 22 года. Однако некоторые люди могут быть носителями мутантного гена,
но не болеть.
 Эритропоэтическая уропорфирия
(болезнь Гюнтера)
Болезнь не острая, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.
Выявляется в раннем возрасте. Эта патология обусловлена
недостаточностью фермента уропорфириноген III –косинтазы.
Характерны светочувствительность, фотодерматоз, нарушение
строения ногтей, розовая или коричневая окраска зубов, красная
моча. Наблюдается нормохромная гиперплазия костного мозга,
спленомегалия (увеличение селезенки), нейро-психические
расстройства.

Исследованием этой таинственной болезни занимался немецкий доктор

Ганза Гюнтер (отсюда и название болезни) в 1911 году в области
Трансильвании («обители вампиров»). Болезнью вампиров эту патологию
называли из-за специфического внешнего вида больных и боязни солнечного
света.

Граф Дракула (Влад Цепеш III) был болен этой порфирией и жил в Трансильвании (в
Венгрии, сейчас это Румыния). Отличался своей жестокостью (нервно-психические
расстройства).
 Катаболизм гема

 Эритроциты имеют период жизни 120 дней.

 Распад эритроцитов сопровождается
распадом гемоглобина на гем и глобин.
 Разрушение эритроцитв происходит в
селезенке, лимфатических узлах, печени.
 Глобин разрушается в лизосомах.
 Первая реакция катаболизма гема
происходит при участии НАДФН-зависимого
фермента - гемоксигеназы.
 В ходе реакции разрывается кольцо,

образуется биливердин (пигмент желтого

цвета)
 Биливердин восстанавливается НАДФН-

зависимым ферментом (редуктазой) до

билирубина.
 Дальнейшее превращение билирубина – в

печени.
 Билирубин, образованный в клетках РЭС,

транспортируется в печень альбумином.

 Желчные пигменты - продукты распада
гемоглобина и других производных порфирина,
экскретируемые желчью, мочой, калом
Гемоглобин

Желчные
пигменты

85%
В среднем 120 дней
 В печени к билирубину присоединяются 2
молекулы глюкуроновой кислоты
(конъюгация), образуется растворимый в воде
конъюгат – диглюкуронид билирубина
(прямой билирубин).
 Донор глюкуроновой кислоты – УДФ-

глюкуронат.
 УДФ-глюкуронилтрансфераза

катализирует реакцию конъюгации

(последовательное присоединение 2 молекул
глюкуроновой кислоты).
 Индуктором синтеза фермента является

фенобарбитал.
Различают две фракции билирубина:
1) неконъюгированный, свободный (билирубин-альбумин), не
связанный, слабо растворимый и токсичный, непрямой.
2) конъюгированный, связанный (билирубинглюкурониды),
прямой.

По предложению Ван ден Берга первый получил

название «непрямого» потому, что не дает прямую
диазореакцию Эрлиха, а только после предварительной
обработки метанолом, кофеиновым реактивом, а
второй называют «прямым» так как он дает прямую
диазореакцию без предварительной обработки.
 Конъюгированный билирубин
экскретируется в желчь.
 Главная форма экскреции –билирубина

диглюкуронид, возможно наличие

небольшого количества моноглюкуронида.
 Небольшое количество конъюгата попадает

в кровь.
 75 % билирубина крови – свободного,

неконъюгированного, 25 % - связанного,
конъюгированного.
 В кишечнике конъюгат гидролизуется
специфическими бактериальными
ферментами.
В норме содержание общего билирубина в
сыворотке крови составляет 4,0 – 21,0
мкмоль/л; из этого количества 75 %
приходится на долю свободного,
неконъюгированного билирубина (6,0- 15,0
мкмоль/л), 25 % - связанного,
конъюгированного (2,0 – 5,0 мкмоль/л).
Стеркобилин определяет цвет


кала.
Стеркобилиноген, попадающий в


почки и выделяющийся с мочой

называется уробилиноген.
Уробилиноген определяет цвет


мочи.
 ЖЕЛТУХИ
 Это заболевания, сопровождающиеся
билирубинемией, интоксикацией,
тошнотой, рвотой, субфибрилитетом,
иктеричностью склер.
 При значительном увеличении содержания
билирубина он задерживается в тканях,
придавая им желтый цвет.
 Гемолитическая желтуха

 Это результат интенсивного гемолиза

эритроцитов.
 Развивается при исчерпании резервных
возможностей печени.
 Основная причина – наследственные или
приобретенные (сепсис, лучевая болезнь,
переливание несовместимых групп, лекарства)
гемолитические анемии.
 В крови значительно повышается (103 – 177
мкмоль/л, в норме до 20) непрямой
(неконъюгированный) билирубин.
 Увеличено образование конъюгированного
билирубина.
 В связи с этим повышено образование
стеркобилина и уробилиногена.
 Кал гиперхоличный, моча темного цвета.
 Печеночная желтуха
 Обусловлена повреждением гепатоцитов и
желчных капилляров (вирусы, токсины).
 Задержка билирубина в печени.
 Снижается желчеобразование и конъюгация.
 Образуются в основном моноглюкурониды.
 В крови повышаются прямой и непрямой
билирубин.
 Кал гипохоличный, моча темная.
 Механическая желтуха
 Развивается при нарушении желчеотделения при
обтурации, закупорке протока (камни, опухоль,
глистная инвазия и т.д.)
 Конъюгированный билирубин не поступает в
кишечник.
 В крови увеличивается билирубина глюкуронид.
 Кал белый (ахоличный), моча оранжево-коричневая
(из-за диглюкуронида билирубина).
 НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ЖЕЛТУХИ
Выявляются хронической желтухой без выраженных изменений структуры и
функции печени.
Синдром Жильбера - дефицит ферментов: УДФГК-трансферазы (участвует в
конъюгации билирубина), транслоказы (захват билирубина из крови и перенос
его в гептоциты), глутатион-S-трансферазы (перенос билирубина в микросомы).
Характеризуется периодичностью возникновения желтухи (после инфекционных
заболеваний, эмоциональных и физических нагрузок, голодания и т.д.). В крови
– небольшая гипербилирубинемия (за счет неконъюгированного билирубина).
Синдром Криглера – Найяра – полное отсутствие (I тип) или недостаточный
синтез (II тип) УДФГК-трансферазы. Для I типа характерна гипербилирубинемия
(за счет неконъюгированного), выраженная желтушность кожи и слизистых
оболочек; нарушение и потеря сознания, состояние комы; у новорожденных –
выбухание большого родничка; судороги, нистагм, опистотонус, атетоз и др. ;
апатия либо очень возбужденное состояние; отказ от груди; частые срыгивания
(рвота); отсутствие реакции на звуковые раздражители; отставание в
физическом и умственном развитии. Эти больные погибают в раннем возрасте
от энцефалопатии. Течение 2 типа заболевания значительно легче, также
наблюдается гипербилирубинемия.
Синдром Дабина — Джонсона — энзимопатическая желтуха, редкий пигментный
гепатоз, характеризующийся нарушением экскреции связанного билирубина из гепатоцитов в
желчные капилляры, что приводит к регургитации билирубина.

Причина заболевания обусловлена наследственным дефектом АТФ-зависимой транспортной

системы канальцев гепатоцитов. Задержка билирубина в гепатоцитах связанна с извращением в
них метаболизма адреналина, в результате чего происходит не только накопление билирубина, но
и меланина, с дальнейшим развитием меланоза печени.

Синдром Дабина-Джонсона имеет аутосомно-рецессивный тип наследования

В крови увеличивается содержание фракции конъюгированного билирубина, в моче —
билирубинурия.
В 70 % случаев синдром Дабина — Джонсона проявляется в молодом возрасте, очень редко у
людей старше 50 лет.
Заболевание не влияет на продолжительность жизни пациентов.

Особенностью этого синдрома является изменение цвета печени: она становится зеленовато-серой
или коричневато-чёрной. Макроскопически в ткани печени определяются темные пятна
(«шоколадная печень, чёрная печень»), появление которых связывают с нарушением секреции
метаболитов тирозина, триптофана, фенилаланина. Структура печени остаётся нормальной.
Отложение пигмента также происходит в селезёнке .
Клиника
Отмечают повышенную утомляемость,
плохой аппетит,
боли в правом подреберье вплоть до колик,
диарея.
Желтуха может быть постоянной, а также сопровождаться нерезким кожным зудом.
У некоторых больных заболевание десятилетиями протекает бессимптомно.
Печень нормальных размеров или выступает на 1-2 см из-под края реберной дуги.
ЖЕЛТУХИ НОВОРОЖДЕННЫХ
Физиологическая желтуха новорожденных

 Разновидность гемолитической желтухи.

 Временное состояние, вызванное запоздалым включением генов, кодирующих УДФ-
глюкуронилтрансферазу (встречается приблизительно у 80% новорожденных).
 Причина - ускоренный гемолиз и недостаточность фермента конъюгации
(глюкуронилтрансферазы).
 Наиболее интенсивная иктеричность (желтушность) - на 2-3-е сутки, проходит
самостоятельно в течение 7-10 дней.
 Причины затяжной желтухи: недоношенные дети, иммунологический конфликт,
несовместимость матери и плода по Rh или по АВО-системам, гипотиреоз, врожденный
гепатит, сепсис, атрезия желчных путей.
 При высокой концентрации непрямого билирубина развивается энцефалопатия.
 Лечение затяжных и наследственных желтух – введение фенобарбитала (универсальный
индуктор печеночных ферментов детоксикации).
Спасибо за внимание!
Будьте здоровы)))