MORFINA Y

COMPUESTOS
RELACIONADOS
Receptores opioides:
- regulacin de la sensacin de dolor en SNC
-Tipo de dolor: profundo y contnuo
- reconocidos hacia mediados de los 70
- ENCEFALINAS: pptidos endgenos
MORFINA: PERSPECTIVA
HISTRICA
Opio: droga constituida por exudados de ltex de las
cpsulas de Papaver somniferum
- contiene aproximadamente 25 alcaloides
Morfina: principio activo
- Opio es usado desde tiempos remotos
- 1805 Serturner aisla morfina
-1833 mtodo industrial de extraccin
-1925 Robinson: elucida la estructura
-1952 Gates y Tschudi: primer sntesis
total
Diseo de anlogos = OPICEOS
Diseo de anlogos = OPICEOS
Eliminar en ellos efectos indeseables:
- Dependencia
-Tolerancia
-Adiccin
-Euforia y exitacin ( efectos no teraputicos): Drogas de abuso
Efectos a nivel perifrico sobre la musculatura lisa intestinal:
ANTIDIARREICOS
ANLOGOS SEMISINTTICOS DE MORFINA
Principales cambios estructurales: REA
C)
B)
A)
D) E)
E)
N
O
OH
OH
H
3
C
1
2
3
4
6
7
8
9
10
11
12
13
14
5
15
16
17
A) Grupo hidroxilo fenlico: ES ESENCIAL
- Anlogos alquilados: sin actividad analgsica Ejp. CODENA
(produce morfina al metabolizarse)
N
O
OR
H
3
C
OH
O N
N
O
OCH
3
H
3
C
OH
R= CH
3
CODENA
R=
FOLCODINA
DEHIDROCODENA
Antitusivos derivados de la morfina:
Anlogos acilados: son PROFRMACOS (revierten por
esterasas cerebrales)
- mayor lipofilia y potencia analgsica que la morfina
N
O
OCOCH
3
H
3
C
OCOCH
3
HERONA
B) Grupo hidroxilo en C
6
y doble enlace C
7
-C
8
:
NO ES ESENCIAL
- influyen en comportamiento farmacocintico
-acetilacin: aumenta lipofilia
- deshidroxilacin y/o reduccin del doble enlace: atraviesan
mejor BHE lo que lleva a mayor potencia y efectos secundarios
que la morfina.
C) Grupo N-metilo: NO ES ESENCIAL
- influyen en lipofilia
- N-xidos, sales de amonio cuaternario y derivados
N-desmetilados: son equipotentes en pruebas directas
sobre SNC y menos potentes en ensayos in vivo
- interaccin con el receptor depende de la ionizacin del N
EFECTO DE LA NATURALEZA DEL
SUSTITUYENTE SOBRE EL N
Serie homloga: metilo-butilo = cae actividad analgsica
Se recupera desde butilo hacia hexilo y alcanza mximo
para feniletilo (14 veces superior a morfina)
Sustituyentes como: alilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo
son antagonistas o agonistas parciales
N-ALILO, N-CICLOPROPILO Y N-CICLOBUTILMETILO:
AGONISTAS PARCIALES O ANTAGONISTAS
N
O
OH
OH
NALORFINA
(AGONISTA
PARCIAL)
N
O
OH
O
OH
NALOXONA
(ANTAGONISTA)
USO: antdotos en intoxicacin por sobredosis
y en sndrome de abstinencia
D) Grupo OH en C
14
: su introducin aumenta
la actividad ANALGSICA
N
O
OR
H
3
C
O
OH
R= H OXIMORFONA
R= CH
3
OXICODONA
Introduccin de OH en C-14 y alilo sobre el N
refuerza el carcter antagonista (naloxona)
E) Ciclacin entre las posiciones 6 y 14: introduccin de
elementos que disminuyan la flexibilidad conformacional
para disminuir efectos laterales por disminuir afinidad a
receptores implicados en ellos.
Surgen los analgsicos de Bentley (1972) u ORIPAVINAS
Slo los que presentan sustituyentes de tipo agonista parcial o
antagonista sobre el N son teraputicamente tiles para tratar el
sndrome de abstinencia
N
O
OH
OCH
3
H CH
3
OH
BUPRENORFINA
N
O
OCH
3
H
3
C
OCH
3
O
N
O
OCH
3
H
3
C
OCH
3
H
CH
3
R
OH
N
O
OCH
3
H
3
C
OCH
3
H
O
T ANA
Diels-Alder
ESQ ELETO
DE ORIPAVINA
1) RMgX
2) Desproteccin
del OH fenlico
ANALGSICOS DE ENTLEY
R= n-propil: ETORFINA
R= feniletil: FENETILORIPAVINA
N
O
OH
OH
H
3
C
1
2
3
4
6
7
8
9
10
11
12
13
14
5
15
17
16
MORFINA
MODIFICACIONES
SMALL Y COLS. (1929)
A
B
C
D
E
S
FENILPIPERIDINAS
MEPERIDINA
EISLEB Y SCHAUMAN (1939)
FENILPROPILAMINAS
METADONA
BOCKML Y COLS. (1949)
5,9-DI Q I -6,7-
BENZOMORFANO
Z I
. ( 969)
FARMACOMODULACIONES DISYUNTIVAS DE LA MORFINA
MORFINANO
V
G W ( 946)
N
OH
H
3
C
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1'
2'
3'
4'
N
XAr
H
3
C
O
H
3
C
H
3
C
N
COOR
OH
H
3
C
N
OH
H
3
C
1
2
3
4
9
10
11
12
13
14
15
16
17
5
6
7
8
A
B
C
D
MORFINANOS
: R-9, R-13 y R-14
- ms potentes que la morfina,
- conserva REA de morfina: OH fenlico
N-fenetilo
OH C-14
- no selectividad analgsica
- son compuestos de sntesis total, los configuracionalmente
equivalentes a morfina son analgsicos y los enantimeros
antitusivos
N
OH
H
3
C
1
2
3
4
9
10
11
12
13
14
15
16
17
5
6
7
8
A
B
C
D
N
OH
R
A
B
C
D
N
H
3
CO
1
2
3
4
9
10
11
12
13
14
15
16
17
5
6
7
8
R= metil Levorfanol (5)
R= feniletil Fenetilnormorfinano (15)
R= alilo Levalorfano (agonista parcial)
Dextromorfano
ANALGSICOS
ANTITUSIVOS
N
OH
H
3
C
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1'
2'
3'
4'
BENZOMORFANOS
- conservan metilos en C-5 y C-9 en cis o trans
- conservan elevada actividad analgsica
- muestran menos efectos adversos
- REA paralela a morfina
ANALGSICOS
ANTITUSIVOS
N
OH
R
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1'
2'
3'
4'
R= metilo Metazocina (=)
R= 3,3-dimetilalilo Pentazocina
(agonista parcial)
R= N-feniletil Fenozacina (4)
N
CH
3
1
2
3
4
5
6
7
8
9
1'
2'
3'
4'
Dimemorfano
N
COOR
OH
H
3
C
FENILPIPERIDINAS
- desarrollados a partir de efectos analgsicos
resultantes de modificaciones estructurales de
cocana buscando antiespasmdicos
- potencia analgsica comparable a la morfina,
pero tambin efectos adversos
N
COOC
2
H
5
H
3
C
Meperi i
la c formaci m os estable
que se superpone con la morfina
- REA diferente a la esperada en relacin a morfina: N-metil, N-alil
o N-ciclopropilmetilo no dan antagonismo y el OH fenlico
disminuye la potencia
Excepcin: Cetobemidona
N
COC
2
H
5
H
3
C
OH
U AU ENCIA LLEVA A LA
PRDIDA DE POTENCIA
ANALG ICA
CA BIO POR N-ALILO PRODUCE ANTAGONI O
E- y F-PRODINAS:
steres invertidos y metilo en 3 del sistema piperidnico
- buenos analgsicos, pero con efectos adversos
N
OCOC
2
H
5
H
3
C
CH
3
E F-pr i
Anlogos de contraccin o expansin del anillo piperidnico
N
OCOC
2
H
5
CH
3
OCOC
2
H
5
NCH
3
CH
3
PRODILIDINA
ETOHEPTAZINA
- analgsicos de potencia comparable a meperidina
Fentanilo: por farmacomodulacin de 4-fenilpiperidinas
Mayor potencia analgsica de la morfina y elevada seguridad teraputica
N
H
N
O
N
N
O
S
H
3
CO
FENTANILO
S LFENTANILO
Descubrimiento de las butirofenonas neurolpticas
ANILIDOPIPERIDINAS: separacin de sustituyente 4,4-piperidnico por N
N
XAr
H
3
C
O
H
3
C
H
3
C
FENILPROPILAMINAS
- halladas en la bsqueda de antiespasmdicos
- buen analgsico pero conserva efectos adversos, aunque menos
- usada en el sndrome de abstinencia
N
H
3
C
O
H
3
C
H
3
C
H
3
C
H
N
CH
3
H
3
C
H
3
C
Ph
Ph
O R
METADONA
Metabolitos activos: responsables del efecto analgsico
- metabolitos de reduccin del C=O: METADOLES
- metabolitos de reduccin y N-desalquilacin: NORMETADOLES
Derivados activos aunque no mejores:
O
N
CH
3
O
(+) PROPOXIFENO (2 , 3R)
(-) PROPOXIFENO (antitusivo)
Aminocilcohexanoles:por introduccin a la difenilpropilaminas
de una cadena polimetilnica surgen este grupo
Son analgsicos cuyo mecanismo de accin sera no slo a nivel
de receptores opioides
OH
N
OCH
3
TRAMADOL
DEDUCCIN DEL FARMACFORO
N
O
OH
OH
H
3
C
A
B
C
D
E
MORFINA
N
R
R'
CADENA DE DO CARBONO
*
AMINA TERCIARIA
ENCEFALINAS Y ENDORFINAS
ENCEFALINAS:- opiceos endgenos
- descubiertas a mediados de los 70
- posteriormente se descubren los
receptores especficos
F-endorfina
Met-encefalina y Leu-encefalina
(pentapptidos)
F-lipotropina
-ms tarde se descubren dinorfinas y neoendorfina
(7-16 aas)
Encefalinas: vida media muy corta
por accin de proteasas selectivas
Encefalinas y endorfinas regulan umbral del dolor
REA: importancia de la tirosina terminal,
presente en todos opioides endgenos conocidos.
Bsqueda de anlogos de mayor estabilidad
metablica y susceptibles de ser administrados
por va oral
INHIBIDORES DE LA DEGRADACIN DE ENCEFALINAS
- Diseados a partir de otros inhibidores de metaloproteasas
- Candidatos a analgsicos indirectos
Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
dipeptidilaminopeptidasas
carboxipeptidasas
aminopeptidasas ENCEFALINA A
H
2
N
H
N
OH
O
COOH
BE TATINA
N
H
COOH
HOHN
O
O
KETALORFANO
HS
O
H
N
COOH
RS N
H
COOH
O
RETROTIORFANO
R= H, TIORFANO
R= Ac, ACETORFANO
Receptores opioides
R R I
R IS
IS
S
u l 2)
encef linas
F-endorfina
morfina
sulfentanilo
naloxona
Anal esia, euforia,
tolerancia,
dependencia fsica u
epresi n respiratoria
u2
i l, 2 y 1)
dinorfinas
F-endorfina
bremazocina
nalbufina
norbinaltorfimina
Anal esia, sedaci n
disforia, miosis
H
encefalinas
F-endorfina
DADLE
morfina
naltrindol
Anal esia,
depresi n respiratoria
W
- fenciclidina
N-alilnormetazocina
-
Alucinaciones
H
3
C
CH
3
N
HO
H
3
C
CH
3
N
HO
OH
O
HO
N
H
H
N
N
H
H
N
NH
2
O
O
O
O
COOH
Ph
N
N
O
OH
OH
HO
N
O
OH
HO
N
O
OH
HO
N
H
N
O
OH
HO
N
H
N-ALILNORMETAZOCINA
BREMAZOCINA
DADLE
FENCICLIDINA
NALBUFINA
NORBINALTOFIMINA
NALTRINDOL
O
N
O
N
N
AGONISTA Q1
N
N
N
H
CH
3
S
O
F
AGONISTA /
Diseo de agonistas 1 y O selectivos:
Correlacin estructural entre las encefalinas y los opiceos
HO
NH
2
O
HN
HN
NH
N
O
O
O
HOOC
SCH
3
H
A
B
Met-encefalina
O
HO
HO
N
CH
3
MORFINA
Meperidina: anomalas previamente observadas, se explican
por la interaccin con la zona del receptor para la parte B,
se acompaa del efecto negativo del OH en ese anillo (Phe)
Sustituyentes: alilo, ciclopropilmetilo =
agonistas parciales o antagonistas sobre receptor Q.
Se explicara por la interaccin con zonas accesorias del receptor
que lo lleva a un cambio conformacional no productivo.
Grupo fenetilo: permitira interaccin en ambas zonas y
por ello da mejor potencia analgsica
O
O
HO
N
CH
3
H
AGONI A
AXIAL
O
O
HO
N
H
AGONI A
AXIAL
Modelo de unin de agonistas
Modelo de unin de antagonistas
O
O
HO
N
H
ECUATORIAL
O
O
HO
N
H
AXIAL
Conformaci n que
ocupa zona "no productiva"
Conformaci n productiva
de elevada energa
Modelo del receptor opiode
O
OH
OH
N
H
3
C
centro aninico
puente de hidrgeno
cavidad hidrfoba
superficie plana
Agonistas de receptores opioides perifricos
Opiceos: inhiben la musculatura lisa perifrica, motilidad
y tono gastrointestinal (constipacin espstica)
Uso teraputico: antidiarreicos
(opiceos selectivos a nivel perifrico)
Son agonistas Q perifricos con escasa penetracin a nivel de BHE
N
O
N
OH
Cl
N
COOC
2
H
5
CN
LOPERAMIDA
DI ENOXILATO