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Drogas Antiepilpticas

Dra. Ana Graciela Siso de Serrano

Epilepsia
  

Trastorno crnico de la funcin cerebral caracterizado por convulsiones recurrentes Segundo trastorno neurolgico de mayor frecuencia 1% de la poblacin mundial afectada

Convulsiones


Alteraciones transitorias de la conducta (Motora, sensitiva,


sensorial, psquica, autonmica)

debidas a descargas anormales de grupos de neuronas cerebrales.

Epilepsia


Parcial: Descarga se inicia en un foco o grupo de neuronas corticales Generalizada: Se inicia en forma dispersa e involucra ambos hemisferios desde el principio

Epilepsia parcial


Parcial simple: Paciente consciente. Manifestaciones acordes al sitio de inicio 30-60 segundos Parcial compleja: Prdida de la conciencia Movimientos estereotipados 30 segundos a 2 minutos

Epilepsia parcial


Parcial secundariamente generalizada Contracciones Tnico-clnicas 1-2 minutos

Epilepsia generalizada


Crisis de ausencia (Pequeo mal) Sbita prdida de conciencia, mirada fija, cese de actividades durante 30 segundos Convulsin mioclnica: Breve contraccin muscular Convulsiones tnico-clnicas generalizadas (Gran mal)

Antiepilpticos Clsicos


De primera generacin: Fenitona Fenobarbital Primidona Etosuximida De segunda generacin: Carbamazepina cido Valproico Benzodiacepinas

Antiepilpticos


Nuevos antiepilpticos: Gabapentin Topiramato Lamotrigina Fosfenitona Oxcarbazepina Levetiracetam Tiagabina Nuevos antiepilpticos de uso restringido: Felbamato y Vigabatrina

Antiepilpticos


Nuevos antiepilpticos no comercializados: Losigamona Pregabalina Remacemida Retigabina Soretolida Zonisamida Otros: Acetazolamida ACTH Corticosteroides

Mecanismo de accin general de los antiepilpticos




En general los frmacos antiepilpticos actan poco sobre el foco epilptico, sino mas bien impidiendo la propagacin de la descarga a estructuras normales vecinas.

Mecanismos generales de accin de los antiepilpticos tiles en Epilepsia parcial y Tnico-clnica generalizada


Prolongar el estado inactivado de los canales de sodio (Na+) voltaje dependientes Fenitona, Carbamazepina Valproato Lamotrigina Topiramato, Zonisamida Incrementar la inhibicin sinptica mediada por GABA Fenobarbital Inhibicin de la transmisin glutamatrgica Fenobarbital

Incremento de la inhibicin sinptica mediada por GABA




 

Potenciacin de las acciones de GABA sobre el receptor GABA A (Benzodiacepinas, Fenobarbital) Inhibicin de la enzima que metaboliza GABA GABA transaminasa o GABA-T (Vigabatrina) Inhibicin de la recaptacin de GABA (Tiagabina Topiramato) Promover la liberacin de GABA (Gabapentin)

Incremento de la inhibicin sinptica mediada por GABA


Tiagabina

Gabapentin

Inhibicin de la transmisin glutamatrgica


   

Inhibir la liberacin de glutamato (Benzodiacepinas, Lamotrigina y Fenitona) Bloqueo del receptor AMPA (Fenobarbital y Topiramato) Bloqueo del receptor NMDA (Remacemida) Bloqueo del sitio de la Fenciclidina en el receptor NMDA (Dizolcipina) Bloqueo del sitio de Glicina en receptor NMDA (Felbamato)

Mecanismos generales de accin de los antiepilpticos tiles en las crisis de ausencia


Inhiben las denominadas corrientes de calcio en las neuronas talmicas, o corrientes T Etosuximida, Trimetadiona, Valproato

Drogas antiepilpticas


   

Amplio espectro, tiles en el tratamiento de las epilepsias parciales y generalizadas, inclusive las ausencias cido Valproico Lamotrigina Levetiracetam Topiramato

Fenitona (Epamin)
Mecanismo de accin: Prolongar el estado inactivado de los canales de Na+ voltaje dependientes  Principales usos teraputicos: Tnico-clnicas generalizadas Epilepsias parciales.


Fenitona
 

La absorcin por va oral es casi completa aunque lenta. Tmax: 3-12 horas Calcio y anticidos reducen su absorcin Alimentos la favorecen

Fenitona


Los diferentes preparados comerciales no son bioequivalentes

Epamin Capsulas 100mg

Dantoinal Tabletas 100mg

Fenitona
Luego de administracin intramuscular precipita (Necrosis tisular)  Por va endovenosa: Irritacin paredes de los vasos

Formulada con Popilenglicol y etanol Ajustada a PH 12 No debe diluirse en soluciones glucosadas

Fenitona Caractersticas cinticas importantes


   

Escasa hidrosolubilidad Se une en elevada proporcin (90-95%) a las protenas plasmticas Metabolismo heptico saturable Cintica no lineal

Fenitona

Fenitona

Fenitona
  

Cintica de cero orden a dosis elevadas Se prolonga la vida media de eliminacin de la droga. (De 12-36 horas aumenta a >72h) Toma ms tiempo alcanzar el estado de equilibrio o estado estacionario (2-3 hasta 4 semanas) Pequeos incrementos de la dosis provocan grandes aumentos de la concentraciones plasmticas

Fenitona Efectos adversos




 

Administracin rpida EV: Arritmias cardacas, hipotensin, depresin central Extravasacin: Necrosis piel y subcutneo Sobredosis aguda por va oral: Signos y sntomas de disfuncin cerebelosa y vestibular (Nistagmo, diplopa, ataxia, etc.)

Fenitona Efectos adversos crnicos


 

   

Cerebeloso-vestibulares relacionados con la dosis. Nistagmo (20Qg/l), ataxia (30Qg/ml) y letargo (40Qg/ml) Alteraciones del tejido conjuntivo: Hiperplasia gingival (20% de los pacientes) Trastornos del tejido conjuntivo Rasgos faciales toscos Hirsutismo Osteomalacia o raquitismo Anemia megaloblstica Incremento del metabolismo de la vitamina k.

Fenitona Efectos adversos crnicos


       

Reacciones de hipersensibilidad en Piel, Mdula sea e Hgado Erupcin morbiliforme (2-5% pacientes) Sndrome de Stevens-Jhonson Lupus Eritematoso Sistmico Necrosis heptica Reacciones hematolgicas: Neutropenia, trombocitopenia y aplasia de clulas rojas Linfadenopatas y esplenomegalia Hiponatremia Hiperglucemia

Fenitona Sndrome de Stevens Jhonson

Fenitona Interacciones medicamentosas


  

   

Inductor del Sistema Microsomal Heptico Reduce concentraciones sricas de: Antiepilpticos (Carbamazepina, Etosuximida, Valproato, Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina Topiramato) Anticonceptivos orales Corticoesteroides Anticoagulantes orales (Warfarina), Ciclosporina

Fenitona Interacciones medicamentosas




Salicilatos, sulfonamidas y cido Valproico pueden desplazar a Fenitona de su sitio de unin a la albmina plasmtica Altera las pruebas de funcin tiroidea

Fenitona Otros usos teraputicos


   

Arritmias cardacas Migraa Neuralgia del trigmino Mioclonas.

Fosfenitona (Cerebyx)
   

Pro-droga soluble en agua T1/2 de conversin: 8-15 minutos Administracin ms fcil Acta ms rpido y con menos efectos adversos cardiovasculares o tisulares

Fenobarbital


Barbitrico selectivamente antiepilptico Principales usos teraputicos: Epilepsia generalizada tnico-clnica Crisis parciales y algunas mioclonas. (Especialmente en nios)

Fenobarbital Mecanismo de accin




  

Modulador alostrico positivo de GABA Incremento del tiempo de apertura de los canales de cloro Apertura directa de ionforo de cloro Bloquea la liberacin de Glutamato Bloquea receptores AMPA

Fenobarbital Aspectos cinticos




Lenta absorcin a partir de su administracin por va oral, endovenosa, intramuscular o rectal

An despus de su administracin endovenosa, demora entre 20-90 minutos alcanzar actividad antiepilptica
Se elimina por excrecin renal (PH dependiente) hasta un 25% de la dosis administrada

Fenobarbital Efectos adversos


 

Sedacin Irritabilidad e hiperactividad en nios Confusin en ancianos Alteraciones cognitivas y retraso psicomotor Efectos adversos severos son raros: Dermatitis exfoliativa Hipoprotrombinemia

Fenobarbital Interacciones medicamentosas




Inductor del SMH Disminucin de las concentraciones plasmticas de anticonceptivos orales y otros anticonvulsivantes. Valproato puede elevar hasta en un 40% las concentraciones plasmticas de Fenobarbital

Primidona (Mysoline)
 

Primidona T1/2: 5-15 horas Dos metabolitos activos: Fenobarbital T1/2: 4-5 das PEMA (Fenil, etil, malonamida) T1/2: 16 horas

Carbamazepina (Tegretol)
Mecanismo de accin propuesto: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+ voltaje dependientes Recuperacin lenta de la despolarizacin Bloqueo receptor NMDA  Principales usos teraputicos: Epilepsias parciales Tnico-clnicas generalizadas Neuralgia del trigmino Dolor neuroptico Trastorno bipolar


Carbamazepina
Aspectos cinticos


  

Limitada hidrosolubilidad Concentraciones pico 4-8 horas luego de su administracin oral Metabolito activo: 10,11- epxido de Carbamazepina Induce su propio metabolismo Luego de 2-4 semanas T1/2: 10-20 horas Estado estacionario en 3 das

Carbamazepina Efectos adversos


 

  

Toxicidad hematolgica: Leucopenia transitoria moderada en un 10% de los pacientes Trombocitopenia transitoria en un 2% de los pacientes durante el inicio del tratamiento Leucopenia persistente, en un 2% de los pacientes. requiere retiro del frmaco. Agranulocitosis y anemia aplsica en uno de cada 200.000. pacientes

Carbamazepina Interacciones medicamentosas


     

Potente inductor del SMH Anticonceptivos orales Ciclosporina Corticosteroides Haloperidol Antiepilpticos: Felbamato, Lamotrigina, Tiagabina, Topiramato, Valproato.

Carbamazepina


Inhiben su metabolismo: Valproato Propoxifeno Macrlidos (Eritromicina) Antagonistas de los canales de calcio Fluoxetina Izoniacida

Oxcarbazepina (Trileptal)
   

Menos potente y con un mejor perfil de toxicidad que Carbamazepina Menor induccin enzimas hepticas Eficaz en pacientes que no responden a Carbamazepina Uso en monoterapia como tratamiento inicial de epilepsia parcial y como coadyuvante en epilepsia refractaria Indicada en epilepsia parcial en adultos y nios (4-16 aos)

Oxcarbazepina (Trileptal)
Buena absorcin oral, no afectada por alimentos  Metabolito activo: 10-monohidroxilado (MMH)  MMH excretado por orina T1/2: 8-10h  Efectos adversos serios: Hiponatremia Convulsiones Rash


Valproato sdico cido Valproico (Valpron Valcote)




Antiepilptico de amplio espectro: Epilepsias parciales y tnico-clnicas generalizadas, ausencias y mioclonas Droga de segunda lnea en el tratamiento del estado epilptico Mecanismo de accin: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+ Reduccin de las corrientes T Estimula la cido glutmico descarboxilasa (GAD) Inhibe GABA transaminasa (Gaba-T)

cido Valproico
Efectos adversos
   

Los ms frecuentes son de tipo gastrointestinal Aumento de apetito y de peso corporal Cada del cabello Toxicidad idiosincrsica: Hepatotxicidad Primeros cuatro meses Nios < 2 aos + susceptibles Trombocitopenia

Espina bfida, anomalas cardiovasculares, orofaciales y de los dedos

Valproato Interacciones medicamentosas




Inhibe el metabolismo de Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina, ocasionando aumento de sus concentraciones plasmticas Desplaza e Fenitona de su unin a la albmina plasmtica

Etosuximida (Zarontin)
 

Principal uso teraputico: Crisis de ausencias Mecanismo de accin: Reduce las corrientes de Ca2+ de bajo umbral (corrientes T) en las neuronas talmicas Efectos colaterales: Ms frecuentes: Gastrointestinales y somnolencia Raramente: Reacciones de hipersensibilidad en piel, toxicidad hematolgica y reacciones tipo Parkinson Desencadena convulsiones tnico-clnicas en algunos pacientes

Benzodiacepinas
 

Su eficacia como antiepilpticos, se ve limitada por el desarrollo de tolerancia Principal efecto colateral: Sedacin

Benzodiacepinas


Clonazepam (Rivotril) : Crisis de ausencia, mioclonas y espasmos infantiles Cloracepato di potsico (Tranxen): Coadyuvante en el tratamiento de las convulsiones parciales complejas Nitracepam (Onirema): Espasmos infantiles y convulsiones mioclnicas Clobazam (Frisium)

Benzodiacepinas
Tratamiento inicial del Estado Epilptico


Diazepam Efectividad clnica durante 20-30 minutos Debe administrarse una segunda droga (EV) Lorazepam Mayor efectividad, duracin de accin (12h) y un mejor perfil de seguridad (EV o IM) Midazolam Rpido comienzo, pero muy corta duracin de accin (EV o IM)

Nuevos antiepilpticos Gabapentin (Neurontin)





  

Principales usos teraputicos: Espectro reducido: Epilepsias parciales Parciales secundariamente generalizadas (Como coadyuvante, en adultos y nios mayores de 12 aos) Migraa Dolor crnico Desorden bipolar.

Gabapentin (Neurontin)


Mecanismo de accin propuesto: Desconocido Inhibe canales de Na+ Incrementa liberacin de GABA Reduce liberacin de glutamato
Cintica lineal No se une a las protenas plasmticas No se metaboliza No induce enzimas hepticas Se excreta sin cambios por va renal Vida media de 5-8 horas.

Gabapentin (Neurontin)


Efectos adversos Somnolencia, vrtigo, ataxia, cefalea y temblor.

Pregabalina (Lyrica)
  

Anlogo del Gabapentin 5 > potente Efectos adversos: Cefalea vrtigo somnolencia Epilepsia parcial Dolor neuroptico

Nuevos antiepilpticos Lamotrigina (Lamictal)


 

Antiepilptico de amplio espectro Principales usos teraputicos: Epilepsia parcial Tnico-clnica generalizada Ausencias Sndrome de Lennox-Gastaut Enfermedad bipolar

Lamotrigina
 

Mecanismo de accin: Prolongacin del estado inactivado de los canales de Na+ Inhibicin de la liberacin de Glutamato actuando sobre los canales de N de calcio

Lamotrigina
  

Caractersticas cinticas importantes: Completa absorcin a partir de la va oral Metabolismo heptico por conjugacin con cido glucuronido. Sin metabolitos activos Cintica no lineal, con eliminacin dependiente de la dosis. Vida media de aproximadamente 24-35 horas.

Lamotrigina

Lamotrigina Efectos adversos




Erupciones cutneas Riesgo de erupciones no serias: 5% Alteraciones cutneas severas: 1x 3.000. hasta 1x 5.000. pacientes (primeras 8 semanas) Vrtigo, ataxia, visin doble o borrosa, nuseas y vmitos No provoca trastornos cognitivos y hasta mejora el estado de alerta y el estado de nimo de pacientes deprimidos.

Lamotrigina Interacciones medicamentosas




Valproato incrementa su vida media de eliminacin (60h) y concentraciones plasmticas al inhibir su metabolismo Fenitona, Carbamazepina, Fenobarbital y Primidona reducen la T1/2 de Lamotrigina (24-36 horas) a aproximadamente 15 horas

Reduce las concentraciones plasmticas de Valproato en un 25%

Nuevos antiepilpticos Topiramato (Topamax):


   

Antiepilptico de amplio espectro Principales usos teraputicos: Convulsiones parciales y Tnico-clnicas generalizadas en adultos y nios de 2-16 aos Tambin es de utilidad en el tratamiento del Sndrome de Lennox-Gastaud, Sndrome de West y hasta en las ausencias Tratamiento profilctico de la migraa

Topiramato
   

Mecanismo de accin: Acta sobre los canales de Na+ dependientes de voltaje Incrementa las corrientes gabargicas postsinpticas (Inhibe recaptacin de GABA) Limita la activacin de los receptores AMPA y Kainato por glutamato

Topiramato
   

Caractersticas farmacocinticas de mayor importancia: Rpidamente absorbido luego de su administracin oral. Excretado principalmente (66%) por la orina sin cambios. Vida media 20-30h.

Topiramato Efectos adversos


En general es bien tolerado. Los efectos colaterales se observan sobre todo a las dosis ms elevadas. Dificultades en el habla, trastornos cognitivos (Dosis elevadas) Miopa y glaucoma agudos (doloroso, pero reversible) Somnolencia, fatiga, prdida de peso y nerviosismo. Nefrolitiasis en un 1-2% de los pacientes, probablemente por su efecto de inhibicin de la anhidrasa carbnica.

  

Topiramato Interacciones medicamentosas




En monoterapia, los efectos adversos disminuyen dramticamente al compararlos con los observados en polifarmacia Reduce las concentraciones plasmticas de estradiol

Nuevos antiepilpticos Tiagabina (Gabitril)




Usos teraputicos: Crisis parciales, en adultos y nios mayores de 12 aos, como coadyuvante. Mecanismo de accin Inhibicin del transportador de GABA GAT-1

Tiagabina


 

Caractersticas cinticas ms importantes: Buena absorcin oral Extensiva unin a protenas plasmticas Metabolismo heptico predominantemente por la isoenzima CYP3A Vida media de cerca de 8 horas Efectos adversos: Vrtigo, somnolencia y temblor. Interacciones medicamentosas: Fenitona, Carbamazepina y Fenobarbital inducen su metabolismo, acortando su vida media.

Nuevos antiepilpticos Levetiracetam (Keppra)


  

Usos teraputicos: Coadyuvante en el tratamiento de las epilepsias parciales refractarias en el adulto. Mecanismo de accin: Desconocido. Caractersticas cinticas de mayor importancia: Absorcin rpida y completa por va oral. Dos tercios del frmaco se excretan sin cambios por la orina. Efecto farmacodinmico de Levetiracetam ms prolongado que su vida media (6-8 horas) lo que permite su administracin BID Efectos adversos: Somnolencia, astenia y vrtigo.

Nuevos antiepilpticos uso restringido Vigabatrina (K-vinil-GABA)




Usos teraputicos: Crisis parciales refractarias en adultos Epilepsia refractaria y Sndrome de West en nios Mecanismo de accin propuesto: Inhibicin irreversible y suicida de la GABA transaminasa. Puede tambin facilitar la liberacin de GABA y bloquear su recaptacin por inhibicin de los transportadores.

 

Vigabatrina (K-vinil-GABA) Cintica


   

Buena absorcin por va oral. No se une a las protenas plasmticas. Eliminacin por excrecin urinaria de forma inalterada (>80%) Semivida de eliminacin de 5-8 horas.

Vigabatrina Efectos adversos


   

Frecuentes: Somnolencia, mareos y aumento de peso. Menos frecuentes: Agitacin, confusin agresividad y psicosis Alteraciones del campo visual, irreversibles (1/3 de los pacientes) Interacciones medicamentosas: Reduce en un 25% los niveles de Fenitona por mecanismos desconocidos.

Nuevos antiepilpticos Felbamato (Taloxa)




Usos teraputicos: Como coadyuvante en Epilepsia parcial y Sndrome de LennoxGastaut Mecanismo de accin: Bloqueo del receptor NMDA del Glutamato en el sitio de la Glicina. Tambin bloquea los canales de Na+ y facilita la accin gabargica.

Felbamato Caractersticas cinticas


 

Absorcin rpida y completa por va oral. Un 50% se elimina por metabolismo heptico y el otro 50% en forma inalterada por la orina. Su vida media de eliminacin es de unas 20 horas.

Felbamato Efectos adversos




Frecuentes: Diplopa, insomnio, cefalea, vrtigo y prdida de peso. Reacciones idiosincrsicas graves Anemia aplsica (1:5.000) Hepatotxicidad (1:7.000) FDA recomend su retiro y solo se justifica su uso en casos refractarios, como droga de tercera lnea.

Felbamato Interacciones medicamentosas


 

Numerosas. Aumenta las concentraciones plasmticas de Fenobarbital, Fenitona y Valproato, requiriendo reducir sus dosis. Incrementa los niveles sricos de Valproato Carbamazepina, Fenobarbital y Fenitona reducen las concentraciones de Felbamato

Nuevos antiepilpticos no comercializados

Zonisamida

 

Antiepilptico de amplio espectro Usos teraputicos: Coadyuvante en el tratamiento de convulsiones parciales refractarias en el adulto Mecanismo de accin: Prolonga la inactivacin de los canales de Na+ e inhibe las corrientes de Ca2+, tipo T.

Zonisamida


Caractersticas cinticas: Buena absorcin oral Vida media prolongada de cerca de 63 horas. Excrecin renal del frmaco inalterado de un 30%. Interacciones medicamentosas: Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina disminuyen la proporcin concentracin plasmtica / dosis de Zonisamida, mientras que Lamotrigina lo incrementa.

Zonisamida Efectos adversos


     

Hipertermia Oligohidrosis. Disminucin de peso corporal. Sedacin y trastornos cognoscitivos sobre todo a dosis elevadas. Cerca de 2,6% de los pacientes desarrollan clculos renales. Es una droga derivada de la sulfa, por lo que debe ponerse atencin a la aparicin de erupciones.

Nuevos antiepilpticos Remacemida




Usos teraputicos: Crisis parciales y tnico-clnicas generalizadas. Mecanismo de accin: Antagonismo no competitivo de Glutamato sobre el receptor NMDA.

Remacemida


Caractersticas cinticas: Rpida absorcin por va oral Eliminacin por metabolismo heptico Metabolito activo con una T1/2 de 12-24 horas. Interacciones medicamentosas: Fenobarbital, Fenitona y Carbamazepina reducen sus niveles sricos en un 70-80% y del metabolito activo en un 18-30%. Efectos adversos: Aturdimiento, vrtigo y trastornos gastrointestinales.

Otros nuevos antiepilpticos


 

Losigamona Retigabina

Tratamiento Epilepsias parciales


    

Primera eleccin: Carbamazepina Oxcarbazepina Fenitona Valproato

       

Alternativas: Primidona Fenobarbital Lamotrigina + Gabapentn + Topiramato . Levetiracetam . Zonisamida

Tratamiento de epilepsias Tnico-clnicas generalizadas


   

Primera lnea: Valproato Fenitona Carbamazepina


   

Alternativas: Lamotrigina Fenobarbital Primidona

Tratamiento de las ausencias


  

Primera eleccin: Etosuximida Valproato

   

Alternativas: Lamotrigina Clonazepam Topiramato

Tratamiento epilepsia Mioclnica y atnica


 

Primera eleccin: Valproato

  

Alternativas: Clonazepam Felbamato

Drogas antiepilpticas


   

Amplio espectro, tiles en el tratamiento de las epilepsias parciales y generalizadas, inclusive las ausencias cido Valproico Lamotrigina Levetiracetam Topiramato