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Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos

Dr. Clvis Arns da Cunha

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos

Caso Clnico
Fem, 38 anos, D +101 ps-TMO alognico, AAS 1-2mg/kg-dia prednisona nos ltimos 40 dias por DECH de pele e intestino Apresentado tosse seca, dispnia leve e febre h 2-3 dias Hemograma sem neutropenia

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos

Caso Clnico Quais as hipteses diagnsticas? Que exames pedir?

Caso Clnico

Questionvel infiltrado pulmonar em LID

Caso Clnico

CT trax no dia seguinte demonstrava inquestionvel rea de consolidao RX trax X tomografia

Caso Clnico
Lavado broncoalveolar: cresceu Aspergillus fumigatus

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos

Caso Clnico Evoluo Paciente iniciou tratamento com anfotericina B deoxicolato (FungisonR), porm desenvolveu nefrotoxicidade (creatinina > 1,2mg% para 2,1mg%)
Qual seria a conduta mais apropriada neste caso?

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos: Aspectos Clnicos e teraputicos

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Aspectos gerais Epidemiologia Microbiologia Patognese Polienos Triazis Equinocandinas Aspergilose Invasiva Pulmonar Sino-pulmonar Cerebral

Abordagem Teraputica

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Epidemiologia Aspergillus spp. Encontrado no mundo todo; em comida estragada,vegetao em decomposio, fertilizantes, feno e gros estocados, terra de vasos com plantas . PODE SER ADQUIRIDA NA COMUNIDADE

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Epidemiologia Aspergillus spp.


A maioria das infeces so adquiridas no HOSPITAL (CONSTRUO, sistemas de ventilao contaminados, sistema de gua contaminado)
Ribaud P. Survival and prognostic factors of invasive aspergillosis after allogenic bone marrow transplantation. Clin Infe Dis 28: 322-330, 1999.

Reativao de episdio primrio tambm pode ocorrer


An aproach to intensive anti leukemia therapy in patients with previous invasive aspergillosis Am J Med, 1988

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Epidemiologia - Fatores de risco associados


Durao e severidade da neutropenia Tx alognico Demora na pega do enxerto Idade >18 anos CMV positivo no soro (DECH +CMV + Aspergilose) Incidncia maior em ps Tx medula ssea do que Tx rgo slido *(pulmo)
*Invasive Aspergillosis in transplant recipients. Medicine, 1999

Clinical Aproach to Infection in the Imunocompromised Host, 2002

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Epidemiologia Em TCTH (transplante de clulas-tronco hematopoiticas) e TMO: incidncia BIMODAL (fase neutropnica: < 20 dias) e tardio ( > 100 dias; CTC para DECH) S 31% estavam neutropnicos (Wald) A. fumigatus 73% ; A. flavus 15%
Wald A, et al. J Infect Dis. 1997; 175:1459-1466 Marr KA, et al. Blood. 2002; 100:4358-4366

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Microbiologia Aspergillus spp. Fungo filamentoso Crescimento rpido Hifas septadas Crescimento em laboratrio 2-3 dias Mais de 500 espcies porm poucas causam doena em humanos A. fumigattus o patgeno mais comum Outros: A. niger, A. flavus, A. terreus

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Patognese Inalao de condios Resposta do hospedeiro inapropriada Hifas invadem tecido brnquico Particular propenso a angioinvaso Aspergilose disseminada invasiva

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Patognese Infarto hemorrgico e necrose ( Hemoptise, dor pleurtica AVC por angioinvaso). Pode simular TEP. Ndulos pulmonares podem cavitar: achados caractersticos em testes diagnsticos de imagem (sinal do ar crescente): MAIS TARDIO

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos


Patognese Aspergilose disseminada Disseminao ocorre na metade dos pacientes

Crebro: 50-60% TGI: 40 -50% Rim: 30% Fgado: 30% Tireide: 25% Corao: 15% Bao: 15%
Clinical Aproach to Infection in the Imunocompromised Host, 2002

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos

Doena Pulmonar Invasiva


Manifestao clnica mais comum ( 75% dos casos) Traqueobronquite necrotizante pode preceder a doena pulmonar
(Fungal thracheobrobronchitis report of 9 cases and review of literature. Medicine, 1991).

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Doena Pulmonar Invasiva


Diagnstico Laboratorial Anticorpos usualmente negativos pelo status da imunidade deficiente Hemoculturas raramente positivas TESTES COM GALACTOMANANA so promissores PCR e deteco de antgeno Novas ferramentas para o diagnstico precoce Culturas de escarro/secrees respiratrias positivas DEVEM SER ANALISADOS NO CONTEXTO CLNICO

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Aspergilose Invasiva Comprovada ou Definida (Diagnstico de certeza)
Biopsia tecidual demonstrando invaso com hifas e cultura positiva para Aspergillus sp.

Ascioglu S, et al. Clin Infect Dis. 2002;34:7-14

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Aspergilose Invasiva Provvel


Achados Laboratoriais Secrees repiratrias Isolamento de Aspergillus sp. de escarro ou LBA deve ser considerado como representativo de doena invasiva em neutropnicos sintomticos com achados radiolgicos sugestivos (sinal do halo ou sinal do ar em crescente
Epidemiology of Aspergillus infections in a large cohort of patients undergoing bone marrow transplantation J Infect Dis. 1997 Jun;175(6):1459-66

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos Prognstico Anlise retrospectiva de 48 pacientes com aspergilose definida ou provvel que receberam Tx de clula tronco ou de medula ssea subseqente: Reincidncia: com profilaxia secundria : 29% sem profilaxia secundria: 57% 14 dos 16 (88%) pacientes com recorrncia morreram
Clin Infect Dis. 1998 May;26(5):1098-103.

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos


Aspergilose cerebral
Apresentao Clnica O SNC o alvo mais comum para a disseminao hematognica da aspergilose Manifestaes: AVC focal , hemiparesia, paralisia de nervos cranianos, infartos hemorrgicos devido a invaso vascular Prognstico Aspergilose de SNC tem sido quase universalmente fatal (>90% mortalidade)

Cohen. Infectious Diseases, 2004

Aspergilose Invasiva Abordagem Teraputica


Polienos Triazis Equinocandinas

Teraputica Antifngica
Consideraes gerais sobre os antifngicos
Anfo B: Por mais de 4 dcadas terapia padro com ou sem flucitosina (mielotoxicidade) 1980s : itraconazol Nos ltimos 10 anos: Anfo B componentes lipdicos, novos triazlicos, equinocandinas

Aspergilose Invasiva
Abordagem Teraputica - AmB
Anfo B convencional (1-1.5 mg/kg dia) At recentemente a terapia padro para aspergilose invasiva Anfo B lipossomal ( 5mg/kg/dia) Podem ser mais efetivas e certamente tem menos efeitos txicos relacionados a infuso em relao a Anfo B convencional baseado em estudos no comparativos. No isenta de nefrotoxicidade.

Aspergilose Invasiva
ou Triazlicos

Abordagem Teraputica - Triazis

Voriconazol, posaconazol (SCH 56592) e ravuconazol (BMS 207147) Triazis de segunda gerao atualmente licenciados ou sendo avaliados em estudos clnicos Altamente ativos: Candida spp. (incluindo resistentes a fluco) Aspergillus spp., fungos dimrficos, C. neoformans e muitos fungos resistentes incluindo Scedosporium spp., fungos demceos, Trichosporon spp. and Fusarium spp.

Aspergilose Invasiva
Abordagem Teraputica - Voriconazol
Voriconazole versus Amphotericin B for Primary Therapy of Invasive Aspergillosis Estudo radomizado, no cego Aspergilose definida ou provvel Voriconazol IV 6m/kg bid Dia 1, seguido de 4m/kg/dia bid por no mnimo 7 dias ,seguido de 200 mg vo bid ( 144 pacientes) Anfotericina B 1-1,5 mg/kg/dia ( 133 pacientes) Doenas de base prevalentes: Tx MO, leucemia aguda ou outra doena hematolgica

Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 40815

Aspergilose Invasiva
Voriconazol Resultados de Eficcia
Semana 12
Voriconazol Anfo B

Sucesso
Completo Parcial

52,8%
20,8 % 31,9 %

31,6%
16,6 % 15 %

Sobrevida

70,8%

57,9%

Resultados de Segurana/Tolerabilidade Voriconazole-treated patients had significantly fewer severe drug-related adverse events, but transient visual disturbances were common with voriconazole (occurring in 44.8 percent of patients).000
Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 40815

Aspergilose Invasiva
Concluses Voriconazol apresentou resposta superior tanto em neutopnicos quanto em no neutropnicos O prognstico pior foi observado em aspergilose extrapulmonar e em receptores de transplante alognico de clula tronco Este estudo estabelece voriconazol como droga padro para a terapia de aspergilose invasiva

Herbrecht R, Denning DW, Patterson TF, et al. Randomised comparison of voriconazole and amphotericin B in primary therapy of invasive aspergillosis. N Engl J Med 2002; 347: 40815

Aspergilose Invasiva
Voriconazol IV em insuficincia renal In patients with ClCr < 50 ml/min, the drug should be given orally, not IV, since the intravenous vehicle (SBECD-sulfobutylether-B cyclodextrin) may accumulate

The Sanford, Guide to Antimicrobial Therapy, 2004

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos


Abordagem Teraputica Posaconazol Tambm efetivo e bem tolerado como tratamento de infeces fngicas invasivas Est sendo estudado como profilaxia em receptores de Tx alognico de clula tronco com doena do enxerto x hospedeiro S disponvel por via oral at o momento

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos


Abordagem Teraputica Caspofungina
Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of conventional Antifungal Therapy

Estudo multicntrico , aberto, no comparativo Pacientes com Aspergilose refratria ( m resposta em 7dias de teraputica antifngica ou intolerantes (nefrotoxicidade) teraputica convencional
Caspofungina inibe a sntese da beta(1,3)-D-Glucana que no faz parte das clulas humanas
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571

Caspofungina em Aspergilose
Anlise de eficcia em 83 pacientes com Aspergilose invasiva e que receberam pelo menos 1 dose de caspofungina Condies de base incluram: malignidades hematolgicas (48%), TMO alognico(25%), tx rgo slido (11%) 71 pacientes refratrios (86%) e 12 pacientes (14%) intolerantes a terapias prvias

Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571

Caspofungina em Aspergilose
Resposta favorvel em 37(45%) dos 83 pacientes Incluindo 32/54 (50%) com Aspergilose pulmonar Incluindo 3 (23%) de 13 com Aspergilose disseminada Dois pacientes descontinuaram a terapia por toxicidade relacionada droga

Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571

Caspofungina em Aspergilose
Resultado favorvel em 26% dos pacientes neutropnicos x 50% dos no-neutropnicos Casos de doena refratria: 39,4% sucesso Pacientes intolerantes a outros antifngicos: 75% de boa resposta Considerando os casos que sobreviveram ao menos 7 dias de tratamento com a caspofungina, sucesso em 56%
Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571

Caspofungina em Aspergilose
SEGURANA 10% apresentaram algum evento adverso no necessariamente relacionada droga Caspofungina retirada em apenas 2 casos por eventos relacionados droga

Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571

Caspofungina em Aspergilose
Tendo em vista a gravidade dos pacientes estudados, os resultados teraputicos foram bastante satisfatrios, com bom perfil de tolerabilidade Caspofungina pode ser considerada como alternativa no tratamento de Aspergilose Refratria ou intolerante terapia convencional

Maertens et al. Efficacy and Safety of Caspofungin for Treatment of Invasive Aspergillosis in Patients Refractory to or Intolerant of Conventional Antifungal Therapy CID 2004;39:1563-1571

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos


Abordagem Teraputica Itraconazol

Itraconazole is approved as a second-line agent for the treatment of invasive Aspergillus infections; few data exist on its use for firstline treatment in neutropenic patients.

Stevens DA, Lee JY. Analysis of compassionate use itraconazole therapy for invasive aspergillosis by the NIAID Mycoses Study Group criteria. Arch Intern Med 1997;157:1857-62

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos


Abordagem teraputica - 14 dias de tratamento para paciente de 70 kg
A aspo ungina . Ano disperso oloidal Ano ipossomal Ano omple o ip dico Ano oricona ol Ano de evereiro de . . P I P IA , Ata ue: mg , anunteno : mg , mg g dia , mg g dia , inj de mg mg g dia mg g dia mg g dia , mg ml rs c ml mg g dia , rs amp mg , mg g dia , amp de mg e cps mg Ata ue: mg g s , anuteno: mg g uia Farmac utico A I ) AP A rs de mg e mg inj de mg e mg F IA U A .* . , . . . . . . . s . , , , , , , , , , inj cp.

de de

Noes de Farmacoeconomia
Abordagem Teraputica em Aspergilose Invasiva

Considerar o custo da falha teraputica (dias adicionais de hospitalizao) Considerar o custo dos efeitos colaterais (dilise, por exemplo) Lembrando que o custo da vida no tem preo (Impacto na sobrevida)

Aspergilose Invasiva em Pacientes Imunocomprometidos


Abordagem Teraputica

Terapia combinada no est recomendada como terapia primria pela falta de estudos clnicos. Pode ser considerada como terapia de resgate (salvage) A durao da terapia antifngica ainda no est estabelecida. Melhora da imunossupresso fundamental.