Interaktives Lungensymposium der Klinik und Poliklinik fr Pneumologie Inselspital Bern, 2.11.

2006

Ist der Mantoux-Test obsolet ?

Otto Schoch Facharzt Pneumologie FMH Kantonsspital St.Gallen

Mantoux-Test obsolet ?

3 Fragen: Richtig oder Falsch ?

Die aktuellen Interferon- Release Assays (IGRA) sind in vitro Tests, die mit denselben M.tb Zellwand- Eiweissen wie der Mantoux durchgefhrt werden. Das Risiko fr eine sptere TB Erkrankung kann mit dem Resultat des Mantoux genauer abgeschtzt werden als mit dem Resultat des IGRA. Die wichtigste Untersuchung bei der Frage nach aktiver TB ist heute der IGRA, weil der Mantoux bei aktiver TB hufig falsch negativ ist.

11/06

Otto Schoch Kantonsspital St.Gallen

Mantoux-Test obsolet ?

Mantoux Test Intrakutane Injektion 2E PPD am volaren et Vorderarm ol Quaddel muss bs O entstehen Querdurchmesser Ablesen nach 48-72 h
11/06

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Mantoux-Test obsolet ?

Mantoux Test
ltester diagnostischer Test

? Schlechte Spezifitt et l PPD o Antigen:Kreuzreaktivitt mit BCG als s Impfstamm und atyp.Mykobakterien b O Schlechte Sensitivitt
20-50% bei aktiver TB negativ, vor allem bei Immunsuppression und Mangelernhrung, schwerer Krankheit

Mantoux C. Lintradermo-raction la tuberculin et son interprtation clinique. Presse Med 1910;18:10-13

Untersucher-abhngig Nicht reproduzierbar

11/06 Otto Schoch Kantonsspital St.Gallen

Mantoux-Test obsolet ?

Exposition
Tuberkulose Stadien

Anamnese Immunologie Klinik / Erreger (ev. Immunologie?) Autopsie

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Infektion Erkrankung Tod

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Mantoux-Test obsolet ?

berleben der Mykobakterien: Dynamische Immunantwort

Replikation in: ruhenden Makrophagen Ksigen Nekrosen

Abwehr mittels:
Phagocytose CD4:IF- vermittelt Zytotoxizitt Schoch Otto Kantonsspital St.Gallen CD8: infizierte M-

11/06

J Immunol 2005; 175:1107-17

Mantoux-Test obsolet ?

Immunologische TB Tests
Antigenprsentierende Zelle T-GedchtnisZelle

Wirkprinzip
Memory-T-Zellen von TBinfizierten Personen werden aktiviert, wenn sie mit dem Antigen in Kontakt kommen

PPD

MykobakterienAntigene

ESAT 6 CFP-10
IFN

Tuberkulin-Hauttest (Mantoux) IFN

In vitro Bluttest

TNF IL-8

IL-8

TNF

Messung der Induration

11/06

Messung der Interferon- Aktivitt

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T-Zell Antigene: Wandbestandteile von M.tuberculosis

Verlust der RD1- Genregion als Folge der Attenuierung des BCG-Stammes
11/06

Young DB. Nature Medicine 2001;9:503-4

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Mantoux-Test obsolet ?

T-Zell Antigene (Mykobakterien)

RD1 Gen-Region: ESAT-6: Early Secreted Antigenic Target (6kDa)
CFP-10: Culture Filtrate Protein (10kDa)
Tuberculosis complex
M tuberculosis M africanum M bovis BCG ESAT-6 CFP 10

Environmental strains
M kansasii

ESAT-6 + + + -

CFP 10 + + + -

+ + + -

+ + + -

M marinum M szulgai M abcessus, M avium, M branderi, M celatum, M chelonae, M fortuitum, M gordonii, M intracellulare, M malmoense, M oenavense, M scrofulaceum, M smegmatis M terrae, M vaccae, M xenopi

M leprae

11/06 Andersen

P et al. Lancet 2000;356:1099-104

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Mantoux-Test obsolet ?

Interferon- Tests
Vollblut / periphere mononuklere Zellen Inkubation (24 Std. bzw. 5-6 Tage) Sensibilisierte T-Zellen produzieren IFN- M. tuberkulosisAntigen (PPD, ESAT-6, CFP-10)

Wirkprinzip

spezifische Antigene fr M. tuberculosis ESAT-6 CFP-10

(Early secretory target 6) (Culture filtrate protein 10)

IFN- Produktion gemessen

ELISA (z.B. QuantiFERON-TB) Resultate ausgedrckt als IFN- (pg/ml oder IU/ml)

ELISPOT (z.B. T-SPOTTB) Resultate ausgedrckt als Anzahl produzierender IFN- Zellen

11/06

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T SPOT-TB
12. Aug. 2004: Oxford Immunotec launches T SPOT-TB tuberculosis blood test
Lymph/Mono +Antigen

IFN-
Anti-IFN-

Plasma Lymph/Mono Gel Ec+Granulo

markierte Anti-IFN-

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T SPOT-TB

Negativ-Kontrolle Positiv-Kontrolle Patient Negativ-Kontrolle Positiv-Kontrolle Patient

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Quantiferon TB Gold In Tube

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Quantiferon TB Gold In Tube

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Vergleich Immunologischer TB Tests

Name

Mantoux Test

QuantiFERON-TB Gold T SPOT-TB (Oxford Immunotec) InTube (Cellestis) ESAT-6, CFP-10, TB7.7(p4) Ja ELISA in vitro IF- im berstand ESAT-6, CFP-10 Ja ELISPOT in vitro IF- aus Lymphos In vitro: Mononuklere 16-20 h Obj: ELISPOT Ja

Antigene Positivkontrolle Mess-Prinzip Setting Inkubation Messung Reproduzierbar Operationell

PPD-S / PPD-RT23 Heaf-Test Nein Sptreaktion ? Lokalreaktion

In vivo: Haut- IndurationIn vitro: Vollblut 48-72 h, 2.Visite Subjektiv: Masstab 16-24 h Obj: ELISA Reader

Nein: Booster, Injektion, Ja Proteine Fehler-anfllig: Intrakutan, ablesen

Pranalytik: mit In-tube Pranalytik, deutlich besser Lymphozyten

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Lancet. 2003 Apr 5;361(9364):1168-73

Mantoux-Test obsolet ?

963 betroffene Kinder im Alter von 11-15 Jahren - Informed consent n=594 - Gescreent: n=535

Umgebungsuntersuchung
,stone in the pond - principle A gleiche Klasse B gem. Lektionen C gem. Anlsse D gleiche Schule Ewer K et al. Lancet 2003;361:1168-73
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Mantoux-Test obsolet ?

Wertigkeit Immunologischer TB Tests

Name

Mantoux Test

QuantiFERON-TB Gold T SPOT-TB (Oxford Immunotec) InTube (Cellestis) Gute Korrelation, weniger + bei BCG + Kontrolle, zum Teil Unstimulierbare Gut, BCG-unabhngig 70-89 % (n=330, 5p) Bessere Korrelation, 5 Vergl.-Studien + Kontrolle, weniger Unstimulierbare Gut, BCG-unabhngig 83-97% (n=266, 5p) ? Einzelflle

UU: Korrelation mit Gute Korrelation Exposition Immunkompromittierte Spezifitt Sensitivitt bei aktiver TB Risiko fr TB Progression Schlecht brauchbar, <50% +, keine Kontr Schlecht, BCG, MOTT Schlecht, ca.60-80%

Sehr viele Longitudinal- ? Einzelflle Studien

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Index Patient mit Larynx TB: Mantoux und IGRA nach 2 Mt

6 MTT Konversionen 4 davon bleiben Q negativ

N=34 MTT >10 MTT<10

Q+ 3 4

Q10 17

MTT+ / Q- : Wahrsch. alle BCG geimpft MTT- / Q+ : Bedeutung unklar, TB Risiko ?

11/06

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Tuberkulose-Kontrolle: Interventionen

11/06

Otto Schoch Kantonsspital St.Gallen Hans Rieder in Tuberculosis (ed L.Reichman)

Mantoux-Test obsolet ?

Latente Infektion Erkrankung?

Zustzliche Risikofaktoren:
HIV+ Narben Urmie Infliximab 10x 5x 2.5x 2x

(Remicade)

Diabetes 1.7x Silikose 1.5x Konversion 1.5x

Horsburgh CR. NEJM 2004;350:2060-7 11/06

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Mantoux-Test obsolet ?

Richtlinien Umgebungsuntersuchung fr die Schweiz Immunkompetente Erwachsene

Mantoux 8 Wo nach Exposition, falls >10mm Besttigung mit Interferon Test Direkt Interferon Test, da sensitiver

HIV positive, Immunsupprimierte

Decision to test is decision to treat ! bei + Test und nach Ausschluss aktiver TB: INH fr 9 Monate
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Mantoux-Test obsolet ?

11/06

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Mantoux-Test obsolet ?

3 Fragen: Richtig oder Falsch ?

Die aktuellen Interferon- Release Assays (IGRA) sind in vitro Tests, die mit denselben M.tb Zellwand- Eiweissen wie der Mantoux durchgefhrt werden. Das Risiko fr eine sptere TB Erkrankung kann mit dem Resultat des Mantoux genauer abgeschtzt werden als mit dem Resultat des IGRA. Die wichtigste Untersuchung bei der Frage nach aktiver TB ist heute der IGRA, weil der Mantoux bei aktiver TB hufig falsch negativ ist.

11/06

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Mantoux-Test obsolet ?

Frage 1: Falsch

Die aktuellen Interferon- Release Assays (IGRA) sind in vitro Tests, die mit denselben M.tb ZellwandEiweissen wie der Mantoux durchgefhrt werden.

Die IGRA verwenden ESAT-6/CFP-10, der Mantoux PPD. PPD kommt auch bei BCG vor, die andern Zellwandeiweisse nicht.

11/06

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Mantoux-Test obsolet ?

Frage 2: Richtig
Das Risiko fr eine sptere TB Erkrankung kann mit dem Resultat des Mantoux genauer abgeschtzt werden als mit dem Resultat des IGRA. Die Langzeitbeobachtung von Personen mit positivem IGRA fehlt bisher. Aufgrund von Fallberichten und von theoretischen berlegungen geht man von einem hohen Risiko aus, genau weiss man das aber bisher keineswegs. Im Gegensatz dazu ist die Bedeutung einer bestimmten Mantoux- Induration durch Langzeitstudien und Metaanalysen relativ genau studiert.

11/06

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Frage 3: Falsch
Die wichtigste Untersuchung bei der Frage nach aktiver TB ist heute der IGRA, weil der Mantoux bei aktiver TB hufig falsch negativ ist. Heute ist die Diagnose der aktiven Tuberkulose weiterhin eine Suche nach M.tuberculosis mittels Frbung, Kultur oder PCR in Sputum, Bronchialsekret Biopsaten etc. Immunologische Teste sind mit dieser Fragestellung nicht gengend validiert resp. experimentell.

11/06

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