Asociacin de Farmacocintica Clnica del Per Afa-CP

FARMACOLOGA MDICA
C-3: FARMACOCINTICA

ANGEL ALVARADO YARASCA; M.C. RICHARD YAYA ARAUJO

USMP FAC. DE MEDICINA HUMANA

FARMACOCINTICA
En 1953 F.H. Dost, utiliza por primera vez el trmino de Farmacocintica definindola como la ciencia del anlisis cuantitativo entre el organismo y el medicamento. La farmacocintica es una ciencia que estudia la evolucin del frmaco en el organismo en funcin del tiempo y la dosis. La ciencia farmacutica que estudia la velocidad de los procesos de absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de los frmacos en el ser vivo; y de las relaciones matemticas necesarias para desarrollar los modelos adecuados para interpretar los parmetros (Arancibia, Cid). La Farmacocintica debe interpretarse como un proceso dinmico, donde todos los procesos ocurren simultneamente.
LO QUE EL CUERPO HACE AL FARMACO

OBJETIVOS DE LA FARMACOCINTICA
Desarrollar nuevos medicamentos Seleccionar la va de administracin Disear la formulacin farmacutica Conocer la capacidad de acceso a rganos y tejidos Establecer las vas metablicas Caracterizar los procesos de eliminacin Disear los regmenes de dosificacin Establecer relaciones con la respuesta Mejorar el resultado de los tratamientos farmacolgicos

F A R M A C O C I N E T I C A

Absorcin

Distribucin

Biotransformacin

Excrecin

La farmacocintica debe interpretarse como un proceso dinmico, donde todos los procesos ocurren simultneamente.

1. PROCESO DE ABSORCIN
Es el movimiento que describe el paso de los frmacos desde el sitio de administracin (mucosa gastrointestinal, mucosa bucal, pulmones, msculos y piel) hasta el fluido del compartimiento vascular.

Para que el frmaco, ejerza un efecto teraputico, debe ser transportado desde el lugar de su aplicacin hasta el sitio de accin o biofase. Por regla general el 75% del frmaco se absorbe despus de transcurrida 1 a 3 horas de su administracin por va oral. Luego de la administracin del medicamento por va oral, se produce el proceso de liberacin, que cede al frmaco, el cual se absorbe slo el 75 a 85%, ya que influyen los factores fisiolgicos, fisicoqumicos y tecnolgicos.

Mecanismo de absorcin de los frmacos

La transferencia de los frmacos a travs de las membranas dependen: Caractersticas de las membranas plasmticas, ya que sus macromolculas se comportan como receptores, canales inicos, transportadores y como blancos selectivos para la accin del frmaco.

Factores fisicoqumicos de los frmacos, como la masa molar (peso molecular), grado de ionizacin, solubilidad y unin a protenas.

75 a 80 A

Factores fisicoqumicos
Los factores fisicoqumicos determinan la velocidad y magnitud del proceso de absorcin. En 1902 Overton, introduce el concepto de liposolubilidad de los frmacos, de acuerdo al Coeficiente de particin o de distribucin lpido/agua (KD):
KD = Lpido = 50% = 1 Agua 50%

Si el KD es mayor de 1, el frmaco se concentra en la fase lipdica, por lo que es ms lipoflico, capaz de atravesar membranas y barreras biolgicas. Si el KD es menor de 1, el frmaco se concentra en la fase acuosa, por lo que es ms hidroflico, y cruza con dificultad las membranas biolgicas.

Adrenrgicos y antiadrenrgicos. Anorexgenos Anestsicos locales. Colinrgicos y anticolinrgicos.

Analgsicos opiceos. Antidepresivos, ansiolticos y neurolpticos. Antihistamnicos H1 y H2 Isoniazida, lincosamidas y macrlidos.

AINES. -lactmicos: Penicilinas, cefalosporinas, monobactmicos. Anticoagulantes orales. Hipoglucemiantes orales.

Diurticos. Difenilhidantona: fenitona. Sulfonamidas. Barbitricos.

La teora de particin por pH, fue estudiado por Brodie, Hogben y Schanker, introduciendo el concepto de grado de ionizacin de los frmacos. La mayora de los frmacos son de baja masa molar y de carcter cido o base dbil. Los frmacos cidos se ionizan, generando protones en forma aninica; mientras que los frmacos bsicos se ionizan en forma de cationes.

Las membranas y barreras biolgicas, por ser hidrfobas (lipoflicas), son 100 000 000 veces ms permeables a las molculas no ionizadas. El pH a cada lado de la membrana determina el equilibrio a cada lado.

Ecuacin de Henderson-Hasselbalch: Cuantitativamente, se puede calcular la relacin [ION/NO ION] por medio de la Ecuacin de Henderson-Hasselbalch:

Para un frmaco cido, se usa: pKa = pH log [ION/NO ION]; pKa = pH + log [NO ION/ ION] Para un frmaco bsico, se usa: pKa = pH log [NO ION/ ION]; pKa = pH + log [ION/NO ION]

Luego de la administracin de un medicamento por va oral, se produce la fase biofarmacutica o liberacin (desintegracin y disolucin). Durante el proceso de disolucin, se ionizan, y fundamentalmente, si se disuelven en un pH diferente al pKa del frmaco. La fraccin ionizada depende del pKa del frmaco y del pH del medio de disolucin. Si el pKa del frmaco es igual al pH, el frmaco se encuentra en un 99% en su forma no ionizada, es menos polar y muy lipoflica, por lo difunde con facilidad entre las capas lipdicas de las membranas biolgicas. Por lo tanto: Los frmaco cidos se absorben en un medio cido, como del estmago Los frmacos bsicos se absorben en un medio bsico, como del duodeno Si el pKa es diferente al pH, el frmaco se encuentra en un 99% en su forma ionizada, es ms polar y muy hidroflica, por lo que no difunde y no se absorbe.

Por ejemplo, los frmacos bsicos dbiles de pKa 8-9, se ionizan en un 99% a nivel del estmago de pH 1.5-3, y cuando llegan al intestino delgado de pH-6-7, se reagrupan en su forma no ionizada en una proporcin del 99%.

Mecanismo de absorcin de los frmacos

El mecanismo de absorcin se produce: Transporte pasivo: Difusin simple Difusin facilitada Transporte facilitado, filtracin a travs de poros Transporte activo: Transporte activo propiamente dicho Vesiculacin Conveccin Endocitosis Pinocitosis Fagocitosis

Transporte activo

El grado de transferencia es directamente proporcional a: Gradiente de concentracin, de potencial elctrico, de presin hidrosttica, de presin gaseosa, o de presin osmtica. Coeficiente de particin lpido/agua (Liposolubilidad) Grado de ionizacin. El gasto de energa se debe a la molcula, pero no hay gasto de energa, por parte de la membrana.

Difusin pasiva simple

Segn la Ley de difusin de Fick, el frmaco factores difunde de acuerdo ciertos determinantes: A la gradiente o diferencia de concentraciones, es decir, que va de una mayor concentracin a una de menor concentracin; y como depende de la concentracin, corresponde a una cintica de primer orden. Tamao del frmaco (masa molar) Constante de difusin del frmaco en lpido (D) Lipofilicidad: Coeficiente de particin lpido/agua (KD) Grado de ionizacin, si esta no ionizado, es ms lipoflico, siendo la forma de frmaco inalterado la que se absorbe.

Ecuacin de la Ley de Fick: dC/dt = - D.A dC/dX Donde: dC/dt, es la cantidad de frmaco (dC) que difunde en un tiempo (dt) (-), el signo negativo indica que el proceso se desarrolla en la direccin de la menor concentracin. D, es el coeficiente de difusin. A, rea de la membrana biolgica. dC, es el cambio de la concentracin. dX, distancia recorrida.
Frmacos que se absorben por difusin pasiva Mayora de Caroteno, vitamina A, D, E y K, favorecida por la frmacos presencia de sales biliares (Velasco). (Arancibia)

Difusin facilitada Es un transporte, sin gasto de energa y sigue el gradiente de concentracin. Se caracteriza por: Usar un transportador Saturacin del transportador La difusin es ms rpida y especfica. Se produce una inhibicin competitiva.

Frmacos que se absorben por difusin facilitada Vitamina B11 OATP: fexofenadina, fluorquinolonas, estatinas, AINE OCTP: dopamina, antiarrtmicos y antihistamnicos

Transporte activo Es un transporte, con alto gasto de energa y va en contra la gradiente de concentracin. Se caracteriza por: Viajar la molcula contra el potencial electroqumico. Poseer transportadores Llevar a la molcula en un solo sentido, cotransportador Saturacin del transporte y especificidad
Frmacos que se absorben por transporte activo 1. Frmacos insolubles Sulfato de bario, Ftalilsulfatiazol 2. Frmacos ionizados 5-fluoruracilo Levodopa Aminocidos, sodio

Glucsidos cardiacos cidos y bases orgnicas, Bases pricas y pirimidnicas

Metildopa Monosacridos hexosas

Por el proceso de filtracin a travs de poros intercelulares se absorbe la: furosemida, atenolol

Endocitosis Es un transporte por inclusin en vesculas.

Frmacos y otras molculas que se transportan por endocitosis Vitamina A, DE, E y K. Insulina Ferritina Grasas y glicerina

MECANISMO DE TRANSPORTE
Mecanismo Requiere Energa No Difusin pasiva Transportador Direccin Saturable Otros Depende del rea de superficie, solubilidad

No

Gradiente ruta abajo

No

Difusin Facilitada

No

Si

Gradiente ruta abajo Contra gradiente (elctrica o concentracin)

Si

Transporte Activo

Si

Si

Si

Factores que determinan la absorcin de un frmaco

y Velocidad de disolucin del medicamento:

La cintica de disolucin es un factor determinante de la absorcin y determina la cantidad de frmaco disponible, para su absorcin. La absorcin es ms rpida mientras ms rpida sea la disolucin de un frmaco. y pH del medio de disolucin: La absorcin del frmaco cido dbil, se inicia en el estmago, ya que el medio tiene un pH de 1.5-3, y favorece la presencia de la forma no ionizada que difunde con mayor facilidad. La absorcin del frmaco bsico dbil, ser a nivel del duodeno, de pH 6-7. y Solubilidad del frmaco Los frmacos bsicos son ms lipoflicos y atraviesan con facilidad las membranas.

y Concentracin del frmaco:

A mayor gradiente de concentracin ms rpido, es la absorcin y Superficie de absorcin: A mayor superficie con la que se pone en contacto el frmaco mayor ser la absorcin. y Vas de Administracin: La seleccin correcta de la VA influir en la velocidad de absorcin y en el xito del tratamiento. y Motilidad Gastrointestinal: Algunas enfermedades disminuyen la motilidad. Algunos frmacos disminuyen la motilidad gastrointestinal y afectar la absorcin. Otros frmacos aumentan el trnsito intestinal.

y Flujo sanguneo esplcnico:

Los estados hipovolmicos que reducen el flujo sanguneo esplcnico enlentecen la absorcin. y Tamao de la partcula y Formulacin Farmacutica: Las formas farmacuticas slidas orales, deben desintegrarse y disolverse en los lquidos del tracto gastrointestinal como paso previo a la absorcin. y Factores fisicoqumicos: Algunos factores fisicoqumicos al actuar de manera diferente afectan la absorcin. y Presencia simultnea de alimentos y medicamentos: La absorcin de los frmacos administrados por va oral puede aumentar, disminuir o no modificarse en presencia de alimentos. Algunos medicamentos pueden modificar tambin la absorcin de otros.

Efecto de los alimentos en la absorcin de los frmacos

Circulacin enteroheptica Los frmacos que se absorben a nivel del intestino delgado, llegan a la vena porta a travs de las venas mesentricas; en el hgado se conjuga con el cido glucurnico, sale del hepatocito, se mezcla con la bilis y retorna a travs del conducto coldoco hacia el duodeno. Las bacteria del colon presentan -glucuronidasas que pueden escindir a los O-glucurnidos, y el compuesto libre puede ser reabsorbido nuevamente. Este circuito se afecta con antibiticos que eliminan flora intestinal; tal es el caso de la digitoxina, estrgenos e indometacina. El oxazepam aumenta la circulacin enteroheptica en la uremia comparado con individuos sin insuficiencia renal.

VIAS DE ABSORCION MEDIATAS O INDIRECTAS

Las vas de absorcin mediatas o indirectas El frmaco debe atravesar epitelios:

y Va oral. y Va bucal o sublingual. y Va rectal. y Va respiratoria. y Va cutnea. y Va conjuntival. y Va genitourinario

Las vas de absorcin inmediatas o directas El frmaco no atraviesa epitelios:

y Va subcutnea.

Va intramuscular. Va intraperitoneal. Va intrapleural. Va intraarticular. Va intraosea. Va intratecal. Va intraneural. * Va intravascular.

y y y y y y y

Ventajas y desventajas de las principales vas de administracin

VA ENTERAL Absorcin limitada o errtica de algunas drogas; posibilidad de inactivacin heptica El frmaco debe absorberse en la mucosa oral Absorcin pobre o incompleta. Riesgo de irritacin rectal VENTAJAS DESVENTAJAS EJEMPLOS

Oral

Fcil, segura, conveniente

Analgsicos, sedantes e hipnticos

Sublingual

Inicio rpido del efecto. No se inactiva en el hgado Opcin de la va oral. Efectos locales en la mucosa rectal

Isosorbida Nitroglicerina Laxantes, supositorios y otros

Rectal

VA PARENTAL

VENTAJAS Inicio rpido. Aplicacin directa en alteraciones respiratorias. Gran superficie de absorcin Administracin a rganos blanco. Inicio rpido

DESVENTAJAS

EJEMPLOS

Inhalacin

Riesgo de irritacin tisular. Problemas de dosificacin Riesgo de infeccin. Dolor. Imposibilidad de recuperar el frmaco. Slo frmacos solubles Slo eficaz en capas superficiales de la piel

Anestsicos generales, agentes antiasmticos Insulina, antibiticos, drogas anticancergenos y narcticos Ungentos, cremas, gotas nasales y oculares, preparaciones vaginales

Inyeccin (SC, IV, IP, intratecal*)

Tpica

Efectos locales sobre la superficie de la piel

2. PROCESO DE DISTRIBUCIN
Es el proceso de difusin o de transporte, que se produce desde el espacio intravascular hasta los tejidos y clulas corporales, por procesos reversibles; pasando a travs de varias membranas biolgicas y unindose a diversas macromolculas.
Fases de la distribucin El proceso de distribucin consta de dos fases: Una fase inicial, que comprende la distribucin del frmaco en el lquido extracelular (LEC) y en el agua corporal total, demorando la fase de 15 a 20 segundos. Luego en unos minutos, se difunden a los rganos mejor perfndidos, como el corazn, tejidos de biotransformacin (hgado) y tejido de excrecin o emuntorios (riones), lo cual esta en relacin con el gasto cardiaco y el flujo sanguneo regional. Una segunda fase, que es dependiente del flujo sanguneo regional ya que despus de la fase inicial queda una relativa cantidad para los tejidos de depsito, tejidos susceptibles o activos en donde se encuentran los receptores, con los cuales interaccionan los frmacos.

Factores que influyen en la distribucin Los frmacos para que se distribuya a los diferentes tejidos de la economa corporal dependen de dos factores: Del flujo sanguneo De la afinidad por las protenas tisulares Del flujo sanguneo Los frmacos alcanzaran rpidamente concentraciones altas en los rganos bien perfndidos, tales como el corazn, hgado, pulmones, riones, bazo y cerebro. Por el contrario, los mismos frmacos se acumulara lentamente en los rganos y tejidos poco perfndidos, tales como el msculo, piel, tejido adiposo y hueso. El flujo sanguneo, es un factor limitante de la velocidad de distribucin de los frmacos liposolubles, los que habitualmente cruzan muy rpidamente las barreras membranosas.

De la afinidad por las protenas tisulares

La fraccin libre del frmaco difunde del compartimiento vascular, hacia el intersticio, en donde entra en contacto con las protenas de ese espacio y con las protenas tisulares del organismo. Si la afinidad del frmaco por las protenas y lpidos tisulares es mayor que por las protenas plasmticas, el frmaco se desplazara hacia los tejidos y se fijara a ellos. El resultado de ello es que las concentraciones plasmticas de stos frmacos sern bajas, pero su Vd ser grande. Ejemplos: La atebrina, se une en los hepatocitos en mayor proporcin que en el plasma. Las tetraciclinas, se unen en los huesos y dientes. El DDT y tiopental, se unen a los tejidos adiposos.

Parmetros farmacocinticos de la distribucin

Los parmetros farmacocinticos de la distribucin son el: Margen teraputico Enlace proteico plasmtico Volumen aparente de distribucin.

Margen teraputico
Es el rango de las concentraciones del frmaco en la que la probabilidad de alcanzar la respuesta teraputica es relativamente alta, mientras que la probabilidad de que se produzca toxicidad inadmisible, es relativamente baja. En la mayora de los frmacos el efecto depende directamente de su concentracin alcanzada en la biofase, la cual est en equilibrio con la concentracin plasmtica mxima que se encuentra dentro de un margen teraputico.

Cuanto mayor sea el margen teraputico, ms fcil ser conseguir efectos teraputicos sin producir efectos txicos.
Por lo tanto, dicho margen esta definido por: Una concentracin mnima efectiva (CmE), que es la concentracin necesaria para que se produzca el efecto teraputico, por encima de la cual suele observarse el efecto teraputico. Una concentracin mxima efectiva (CME), tolerada, o concentracin mnima txica (CMT), concentracin que, si sobrepasa, da lugar a la aparicin de efectos txicos, cuya intensidad

TOXI CIDAD

CME

MT Cm E
SUBT ERAPUTIC O

tambin depender de la concentracin mxima alcanzada.

Unin a protenas plasmticas Cuando un frmaco entra al compartimiento plasmtico circula por medio de dos mecanismos: y Una fraccin enlazada o fraccin no difusible. y Una fraccin libre o fraccin difusible. Complejo frmaco-protena (F-P) o unin frmaco protena (UP) La fraccin unida es la interaccin del frmaco con las protenas plasmticas, formando el complejo frmaco-protena, con enlace simple reversible. La unin a protenas ocasiona: La no difusin hacia los receptores de los tejidos, lo hace la forma inactiva. Un retardo en la eliminacin del frmaco. La prolongacin del efecto.

En caso de difundir se biotransforma y se excreta con mucha dificultad mal; debido a que las protenas difcilmente atraviesan el glomrulo renal. Es la forma de reservorio del frmaco en la sangre, cuando el enlace se efecta en gran proporcin, del cual se libera lentamente para ejercer su accin. Es una forma de depsito, ya que la fraccin fijada se encuentra en equilibrio dinmico con la fraccin libre pues, a medida que la fraccin libre cumple su accin y se va eliminando la proporcin de fraccin libre, con lo cual se mantiene el equilibrio.

Factores que influyen en la UP La cantidad de un frmaco enlazado a una protena depende de cuatro factores: De la concentracin de un frmaco libre. La afinidad del frmaco por los lugares de unin de la protena plasmtica. Del nmero de sitios de enlace de las protenas, la cual es limitada. La concentracin proteica en el plasma y su afinidad por el frmaco

Tipos de protenas plasmticas responsables del enlace Las protenas plasmticas implicadas en el enlace con los frmacos son la albmina, -1 glicoprotena cida y las globulinas. Albmina plasmtica La albmina es una protena con un PM de 69,000 daltons, cuya concentracin normal en plasma es de 0.6 mmol/L con dos lugares de enlace por molcula, la capacidad de la albmina para enlazar frmacos ser de 1.2 mmol/L. Pero la concentracin requerida para que la mayora de los frmacos ejerzan su efecto clnico es mucho menor de 1.2 mmol/L. A esta protena se unen los frmacos cidos dbiles o neutros y en menor cantidad los frmacos de naturaleza bsica.

-1 glicoprotena cida La -1 glicoprotena cida, es una protena con un PM de 40,000 daltons, a la cual los frmacos bsicos dbiles se unen, con una alta afinidad. Por esa afinidad, los frmacos bsicos pueden saturarlas a concentraciones muy bajas; y a concentraciones mas elevadas, stos frmacos se unen a la albmina (debido a su mayor capacidad). Por este motivo, no es raro encontrar frmacos bsicos con elevada fraccin unida a las albminas como las benzodiazepinas.

CH 3

CH2

N
CH CH3

Frmacos Bsicos

Globulinas
Las vitaminas A, D y K, tienen una buena afinidad de enlace por las globulinas. El hierro (Fe+2) es transportado a nivel plasmtico por una -globulina denominada transferrina. La vitamina B12 circula unida a la -globulinas llamada transcobalamina I y fundamentalmente a una -globulina llamada transcobalamina II o transcortina II, que la transporta hacia los tejidos. Los glucocorticoides circulan en forma libre en un 10% por el plasma, y en forma unida a las protenas plasmticas en un 90%: con una menor afinidad pero con mayor capacidad de unin a la albmina y con mayor afinidad a la -globulina de unin de los corticoides (CBG) o transcortina. Los corticoides sintticos se unen en menor proporcin a la CBG, y alguno no lo hacen (Velasco). La levotiroxina (tiroxina o T4), se une a la globulina (67%), a la prealbmina (20%) y a la albmina en un 13%. Mientras que la liotironina (T3), se une a la globulina (46%), a la prealbmina (1%) y a la albmina en un 53%

Fraccin libre o difusible La fraccin libre es la activa ya que difunde con facilidad hasta los receptores para producir su efecto farmacolgico. Factores que influyen en la fraccin libre La fraccin libre del frmaco dicha depende de las concentraciones del frmaco, de la concentracin proteica plasmtica, de la afinidad del frmaco por las protenas tisulares, de la perfusin sangunea tisular y de la capacidad lipoflica del frmaco para cruzar las barreras fisiolgicas del organismo.

Enlace del frmaco a las protenas tisulares La fraccin libre del frmaco difunde del compartimiento vascular, hacia el intersticio, en donde entra en contacto con las protenas de ese espacio y con las protenas tisulares del organismo. Si la afinidad del frmaco por las protenas y lpidos tisulares es mayor que por las protenas plasmticas, el frmaco se desplazara hacia los tejidos y se fijara a ellos. El resultado de ello es que las concentraciones plasmticas de este frmaco sern bajas, pero su Vd ser grande. Ejemplos: La atebrina, se une en los hepatocitos en mayor proporcin que en el plasma. Las tetraciclinas, se unen en los huesos y dientes. El DDT y tiopental, se unen a los tejidos adiposos.

Barreras fisiolgicas Ciertos frmacos cruzan la barrera hematoenceflica (BHE), la cual es permeable a sustancias liposolubles. El tiopental se distribuye rpidamente en el cerebro por ser este un rgano bien perfndido y al ser el tipoental altamente liposoluble, cruza con facilidad la BHE. La glucosa cruza por transporte especializado y algunos iones inorgnicos por la bomba de sodio. Los frmacos cruzan la barrera hematoplacentaria (BHP) por diferentes mecanismos de transporte como, difusin pasiva, difusin facilitada y pinocitosis (anticuerpos tipo gammaglobulinas). Esta estructura de intercambio materno-fetal consta de 3 estratos fetales: el epitelio trofoblstico la cual recubre las vellosidades coriales, el tejido conectivo corinico y el endotelio capilar.

Volumen de distribucin aparente (Vd)

Este trmino fue introducido por R. Domnguez para establecer un parmetro matemtico que relacione la cantidad de frmaco distribuido en el organismo, con la concentracin plasmtica. Se define como la constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad de frmaco en el organismo (X) con la concentracin plasmtica (Cp) a un tiempo dado, medido en L/Kg: Vd = X/Co Se considera al organismo como un compartimiento homogneo en el que el frmaco aparentemente se distribuye, se disuelve, diluye o fija. El volumen de distribucin (Vd) es aparente porque no representa un volumen real, no tiene significado fisiolgico en s mismo, ya que en cada compartimento vara, es decir, que la concentracin del frmaco en los diferentes lquidos, plasmas y tejidos no es uniforme. Pueden exceder ampliamente cualquier volumen fsico de la economa corporal.

Por ejemplo, la heparina y los expansores de plasma, se distribuyen en el plasma con un Vd de 3.5 litros. La d-tubocurarina y los compuestos polares cargados, se distribuyen en el lquido extracelular con un Vd de 14 litros. El etanol, se concentra en el agua corporal, con un Vd de 40 litros. Factores que determinan el Vd Los factores que regulan el Vd son mltiples, las cuales pueden ser por caractersticas dependientes del frmaco, del organismo y por la relacin entre estos dos: Propiedades fisicoqumicas del frmaco: pKa, coeficiente de particin del frmaco en lpido, PM. Grado de enlace del frmaco a las protenas plasmticas. Factores fisiolgicos. Perfusin sangunea en los diferentes tejidos. Gasto cardiaco. Volumen tisular. Enfermedades coexistentes, y composicin corporal.

FIJACION A PROTEINAS
Drogas cidas (Albmina) Aspirina Furosemida Penicilina Fenitona Tolbutamida Warfarina Drogas Bsicas (Albmina - glicoprotena cida)

Clordiazepxido Diazepam Lidocana Quinina Amitriptilina

GRACIAS